108 Changements de l'information professionelle Orfiril |
-Minipacks avec mini-comprimés retard: Excipiens pro compresso obducto.
-Gélules retard à 150 mg: colorant: E 132, excipiens pro capsula.
-Gélules retard à 300 mg: colorants: E 104, E 132, excipiens pro capsula.
-Orfiril est principalement et de préférence indiqué en monothérapie dans les formes généralisées d’épilepsie primaire: petit mal/absences, myoclonies massives bilatérales, grand mal avec ou sans myoclonies, épilepsie photosensible.
-Orfiril est également efficace, seul ou en association avec d’autres antiépileptiques, dans les indications suivantes:
- +Orfiril sirop est principalement et de préférence indiqué en monothérapie dans les formes généralisées d’épilepsie primaire: petit mal/absences, myoclonies massives bilatérales, grand mal avec ou sans myoclonies, épilepsie photosensible.
- +Orfiril sirop est également efficace, seul ou en association avec d’autres antiépileptiques, dans les indications suivantes:
-Orfiril long
-Traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires chez les patients adultes, en cas de contre-indication ou d’intolérance au lithium. La poursuite du traitement après un épisode maniaque peut être envisagée chez des patients adultes ayant répondu à l’acide valproïque lors du traitement de la manie aiguë.
-1)En cas d’épilepsie
-La dose journalière se détermine en fonction de l’âge et du poids du patient; il convient cependant de tenir compte des sensibilités individuelles très diverses à l’égard du valproate.
- +La dose journalière est déterminée en fonction de l’âge et du poids du patient; il faut cependant tenir compte de la sensibilité individuelle très variable au valproate.
-Orfiril est introduit si possible progressivement, en commençant avec des doses journalières de 10 à 15 mg/kg augmentées par paliers tous les deux à trois jours pour atteindre la dose optimale en une semaine environ. Une phase d’observation peut intervenir lorsque les posologies suivantes sont atteintes en monothérapie: 15 mg/kg/jour chez le patient âgé, 20 mg/kg/jour chez l’adulte et l’adolescent et 25 mg/kg/jour chez le nourrisson ou l’enfant. Si l’efficacité clinique s’avère satisfaisante, la posologie atteinte est alors maintenue. La pleine efficacité n’est parfois observée qu’après 4 à 6 semaines.
- +Orfiril sirop est introduit si possible progressivement, en commençant avec des doses journalières de 10 à 15 mg/kg augmentées par paliers tous les deux à trois jours pour atteindre la dose optimale en une semaine environ. Une phase d’observation peut intervenir lorsque les posologies suivantes sont atteintes en monothérapie: 15 mg/kg/jour chez le patient âgé, 20 mg/kg/jour chez l’adulte et l’adolescent et 25 mg/kg/jour chez le nourrisson ou l’enfant. Si l’efficacité clinique s’avère satisfaisante, la posologie atteinte est alors maintenue. La pleine efficacité n’est parfois observée qu’après 4 à 6 semaines.
-Association d’Orfiril avec d’autres antiépileptiques
- +Association d’Orfiril sirop avec d’autres antiépileptiques
-Remplacement d’un traitement antiépileptique antérieur par Orfiril
-Lors du passage progressif d’un traitement par d’autres antiépileptiques à une monothérapie par Orfiril, le processus est le même qu’au début d’une monothérapie primaire par Orfiril. La posologie de certains autres antiépileptiques, notamment des barbituriques, est diminuée d’emblée, puis progressivement par paliers pendant 2 à 8 semaines.
-2)En cas d’épisodes maniaques associés à des troubles bipolaires
-La dose initiale recommandée est de 20 mg/kg/jour. Il convient de l’augmenter le plus rapidement possible pour atteindre la dose thérapeutique minimale permettant d’obtenir l’effet clinique désiré.
-Un taux de valproate entre 45 µg et 125 µg/ml permet généralement d’obtenir l’effet clinique désiré.
-La dose d’entretien recommandée pour le traitement de troubles bipolaires se situe entre 1000 et 2000 mg par jour. Exceptionnellement, la dose peut être augmentée jusqu’à 3000 mg par jour. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique individuelle.
-Enfants et adolescents
-L’efficacité et la sécurité d’Orfiril pour le traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires n’ont pas été étudiées chez les patients âgés de moins de 18 ans. Pour toute information concernant la sécurité chez l’enfant, voir la rubrique «Effets indésirables».
-3) Prévention de récidives d’épisodes maniaques dans le cadre de troubles bipolaires
-La posologie de prévention de récidives correspond à la dose la plus faible qui permet de tenir sous contrôle de manière adéquate les symptômes aigus de manie chez un patient donné.
-La dose journalière ne devrait pas dépasser 3000 mg.
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- +Substitution d’un traitement antiépileptique antérieur par Orfiril sirop
- +Lors du passage progressif d’un traitement par d’autres antiépileptiques à une monothérapie par Orfiril sirop, le processus est le même qu’au début d’une monothérapie primaire par Orfiril sirop. La posologie de certains autres antiépileptiques, notamment des barbituriques, est diminuée d’emblée, puis progressivement par paliers pendant 2 à 8 semaines.
-Remarques concernant l’administration d’Orfiril long gélules retard et mini-comprimés retard
-La dose journalière peut être répartie en 1 à 2 prises.
-Les gélules retard doivent être avalées sans être croquées, avec suffisamment de liquide (par ex. un verre d’eau). On peut également ouvrir les gélules en tirant sur leurs deux extrémités et mélanger les mini-comprimés qu’elles contiennent dans une boisson (si possible gazeuse) ou un aliment mou (p. ex. du pudding, de la bouillie, un yoghourt ou de la compote). Cette façon de procéder est recommandée en cas de difficultés pour déglutir. Les mini-comprimés ne doivent pas être croqués, car cela annulerait leur effet retard.
-Les mini-comprimés retard contenus dans les minipacks d’Orfiril long à 500 mg et 1000 mg doivent être pris de la même manière que les gélules retard une fois ouvertes (le mode d’ouverture et d’utilisation est décrit en détail dans l’information destinée aux patients).
-Les mini-comprimés retard à libération prolongée d’Orfiril long constituent une forme d’administration adaptée à tous les patients, notamment aux enfants (à partir de l’âge où ils peuvent avaler des aliments mous), aux adultes ayant des difficultés de déglutition et aux personnes âgées.
-Orfiril long est une forme galénique à libération prolongée qui diminue les pics de concentration et assure un taux plasmatique plus régulier durant toute la journée.
-Des restes non digérés de mini-comprimés peuvent apparaître dans les selles. L’efficacité d’Orfiril n’en est nullement affectée, étant donné qu’au cours du transit intestinal, le principe actif est complètement extrait de la structure (matrice) du comprimé.
-Orfiril est contre-indiqué dans les cas suivants:
-Traitement de l’épilepsie
-·Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
-·Orfiril est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
-Traitement et prévention des troubles bipolaires
-·Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
-·Orfiril est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
-Toutes les indications:
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- +Orfiril sirop est contre-indiqué dans les cas suivants:
- +·Orfiril sirop est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
- +Orfiril sirop est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
-·Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple lors du syndrome d’Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d’avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
- +·Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, p. ex. lors du syndrome d’Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d’avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
-Programme de prévention des grossesses Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir «Grossesse, allaitement»). Orfiril est contre-indiqué dans les cas suivants: Traitement de l’épilepsie •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). •Orfiril est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions de ce programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). Traitement et prévention des troubles bipolaires •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions de ce programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). Conditions du programme de prévention des grossesses: Le prescripteur doit s’assurer que: •la situation individuelle est évaluée, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement dans le programme, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer qu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques, •le risque de survenue d’une grossesse est évalué chez toutes les patientes, •la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate, •la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en cas de besoin, •la patiente a été conseillée en vue d’une contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» figurant dans cet encadré), •la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement, •la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ce avant d’arrêter la contraception, •la patiente comprend la nécessité de consulter immédiatement son médecin en cas de grossesse, •la patiente a reçu la brochure d’informations destinée aux patientes, •la patiente a reconnu avoir compris les risques et les précautions nécessaires associées à l’utilisation du valproate (formulaire annuel d’accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe de sérieuses raisons de penser qu’il n’y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s’il dispense le médicament) doit s’assurer que: •la carte patiente est remise lors de chaque dispensation de valproate et que la patiente comprendson contenu, •la patiente est informée de ne pas arrêter d’elle-même le traitement par le valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elle envisage ou suspecte une grossesse. Jeunes filles •Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. •Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate. •Chez les patientes chez qui les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace ainsi que toutes les autres conditions du programme de prévention des grossesses doivent être discutées. Tous les efforts doivent être déployés par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les jeunes filles, et ce, avant l’âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par le valproate. Le traitement par le valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention des grossesses, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d’action de la part de l’utilisateur, telle qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, la situation individuelle doit être examinée au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance vis-à-vis des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par le valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d’accord de soins au moment de l’instauration du traitement ainsi que lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que la patiente a compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l’indication chez les femmes présentant une épilepsie et envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Grossesse, allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. Dans le cas de l’indication chez les femmes présentant des troubles bipolaires et envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par le valproate et d’envisager les options alternatives. Les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et de conseil (voir «Grossesse, allaitement»). Matériel éducationnel Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et fœtotoxicité du valproate et à délivrer aux femmes en âge de procréer des recommandations concernant l’utilisation du valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention des grossesses. Une carte patiente et une brochure d’informations destinée aux patientes doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l’instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par le valproate par le médecin spécialiste et lorsqu’une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
- +Programme de prévention des grossesses Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neurologiques du développement chez les enfants exposés in utero au valproate (voir «Grossesse, allaitement»). Orfiril sirop est contre-indiqué dans les cas suivants: •Orfiril sirop est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). •Orfiril sirop est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions de ce programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). Conditions du programme de prévention des grossesses: Le prescripteur doit s’assurer que: •la situation individuelle est évaluée, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement dans le programme, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer qu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques, •le risque de survenue d’une grossesse est évalué chez toutes les patientes, •la patiente a pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neurologiques du développement, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate, et les a compris, •la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en cas de besoin, •la patiente a été conseillée en vue d’une contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» figurant dans cet encadré), •la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement, •la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ce avant d’arrêter la contraception, •la patiente comprend la nécessité de consulter immédiatement son médecin en cas de grossesse, •la patiente a reçu la brochure d’informations destinée aux patientes, •la patiente a reconnu avoir compris les risques et les précautions nécessaires associées à l’utilisation du valproate (formulaire de confirmation d’information sur les risques, à remplir chaque année). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe de sérieuses raisons de penser qu’il n’y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s’il dispense le médicament) doit s’assurer que: •la carte patiente est remise lors de chaque dispensation de valproate et que la patiente comprendson contenu, •la patiente est informée de ne pas arrêter d’elle-même le traitement par le valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elle envisage ou suspecte une grossesse. Jeunes filles •Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants de jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. •Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neurologiques du développement, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate. •Chez les patientes chez qui les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace ainsi que toutes les autres conditions du programme de prévention des grossesses doivent être discutées. Tous les efforts doivent être déployés par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les jeunes filles, et ce, avant l’âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par le valproate. Le traitement par le valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention des grossesses, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d’action de la part de l’utilisateur, telle qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, la situation individuelle doit être examinée au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance vis-à-vis des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par le valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire de confirmation d’information sur les risques à remplir chaque année au moment de l’instauration du traitement ainsi que lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que la patiente a compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l’indication chez les femmes présentant une épilepsie et envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Grossesse, allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par le valproate et d’envisager les options alternatives. Les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et de conseil (voir «Grossesse, allaitement»). Matériel éducationnel Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et fœtotoxicité du valproate et à délivrer aux femmes en âge de procréer des recommandations concernant l’utilisation du valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention des grossesses. Une carte patiente et une brochure d’informations destinée aux patientes doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire de confirmation d’information sur les risques à remplir chaque année doit être utilisé, dûment complété et signé au moment de l’instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par le valproate par le médecin spécialiste et lorsqu’une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
-Malformations congénitales majeures et troubles neurodéveloppementaux après une exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Grossesse, allaitement» et «Effets indésirables»)
-Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales majeures incidence d’environ 11% chez les enfants exposés in utero au valproate).
-En cas d’administration de valproate en monothérapie, les enfants qui ont été exposés in utero au valproate présentent par ailleurs un risque plus élevé de troubles neurodéveloppementaux (incidence pouvant aller jusqu’à 30 à 40%) (voir «Grossesse, allaitement» et «Effets indésirables»).
-Utilisation chez les hommes susceptibles de procréer
-Les données provenant de deux pays et issues d’une étude observationnelle rétrospective indiquent une tendance à un risque accru de troubles neurologiques du développement (TND) chez les enfants nés d’hommes traités par le valproate au cours des trois mois avant et/ou au moment de la conception par rapport à ceux traités par la lamotrigine ou le lévétiracétam (voir «Grossesse, allaitement»). Les données du troisième pays sont actuellement en cours d’évaluation. Des études supplémentaires sur ce risque potentiel sont nécessaires. À titre de précaution, le prescripteur devrait informer les patients de sexe masculin de ce risque potentiellement accru de TND chez les enfants nés de pères traités par le valproate au cours des trois mois avant et/ou au moment de la conception, et discuter de la possibilité d’options thérapeutiques alternatives avec le patient. La nécessité d’une contraception efficace durant le traitement et jusqu’à trois mois après l’arrêt du traitement doit également être discutée avec les hommes. Le risque pour les enfants conçus par des pères ayant arrêté le valproate au moins trois mois avant la conception (pour permettre une nouvelle spermatogenèse complète sans exposition au valproate) n’est pas connu.
- +Malformations congénitales majeures et troubles neurologiques du développement après une exposition intra-utérine à Orfiril sirop (voir «Grossesse, allaitement» et «Effets indésirables»)
- +Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales majeures (l’incidence est d’environ 11% chez les enfants exposés in utero au valproate).
- +En cas d’administration de valproate en monothérapie, les enfants qui ont été exposés in utero au valproate présentent par ailleurs un risque plus élevé de troubles neurologiques du développement (incidence pouvant aller jusqu’à 30 à 40%) (voir «Grossesse, allaitement» et «Effets indésirables»).
- +Utilisation chez les patients de sexe masculin aptes à procréer
- +Une étude observationnelle rétrospective indique un risque accru de troubles neurologiques du développement (TND) chez les enfants dont les pères ont été traités par le valproate dans les trois mois avant et/ou au moment de la conception comparativement aux enfants dont les pères ont étés traités par la lamotrigine ou le lévétiracétam (voir «Grossesse, allaitement»).
- +Le risque pour les enfants conçus par des pères ayant arrêté le valproate plus de trois mois avant la conception (notamment pour permettre une nouvelle spermatogenèse complète sans exposition au valproate) n’est pas connu.
- +Malgré les limites de l’étude, le prescripteur doit, à titre de précaution, informer les patients de sexe masculin de ce risque potentiel et des mesures de prévention à mettre en place. Le prescripteur doit discuter avec le patient de la nécessité d’une contraception efficace, y compris pour sa partenaire, pendant le traitement par le valproate et les trois mois qui suivent l’arrêt du traitement. Il doit également informer le patient de sexe masculin de la nécessité:
- +de ne pas faire de don de sperme pendant le traitement par le valproate et les trois mois qui suivent l’arrêt du traitement,
- +de consulter un médecin spécialiste dès qu’il envisage de concevoir un enfant, afin de discuter des options thérapeutiques alternatives avant d’arrêter la contraception,
- +de consulter immédiatement leurs médecins respectifs, lui ainsi que sa partenaire, en cas de grossesse conçue sous traitement paternel par le valproate ou pendant les trois mois qui ont suivi son arrêt, à des fins d’évaluation et de conseil.
- +Les patients de sexe masculin doivent également être informés de la nécessité d’une réévaluation régulière (au moins chaque année) du traitement par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’épilepsie ou de troubles bipolaires. Le médecin spécialiste doit vérifier au moins une fois par an si le valproate constitue toujours le traitement le plus approprié pour le patient. Durant cette réévaluation du traitement, le médecin spécialiste doit s’assurer que le patient a bien compris les risques, les informations communiquées et les mesures de prévention requises lors de l’utilisation du valproate. Une version actualisée de la brochure d’information destinée aux patients doit être remise à tous les patients de sexe masculin aptes à procréer et traités par le valproate. Un formulaire d’information sur les risques visant à confirmer la réception de la brochure d’information doit être rempli chaque année et signé par chaque patient lors de l’initiation du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par le médecin spécialiste. Du matériel éducationnel est disponible pour les professionnels de santé et les patients de sexe masculin. La carte patient est remise lors de chaque dispensation de valproate.
-Bien que le valproate sodique ne provoque que dans de rares cas des manifestations immunologiques, il convient de soigneusement peser le rapport bénéfices/risques en traitant des patients atteints de lupus érythémateux.
- +Bien que le valproate de sodium ne provoque que dans de rares cas des manifestations immunologiques, il convient de soigneusement peser le rapport bénéfices/risques en traitant des patients atteints de lupus érythémateux.
-Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires»). Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de trois ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, y compris des maladies mitochondriales tels qu’un déficit en carnitine, des troubles du cycle de l’urée, des mutations du gène de la polymérase gamma de l’ADN mitochondrial (POLG) ainsi qu’ en cas de polythérapie antiépileptique, dont le cannabidiol, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de trois ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»). Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine.
- +Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires»). Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de trois ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, y compris des maladies mitochondriales tels qu’un déficit en carnitine, des troubles du cycle de l’urée, des mutations du gène de la polymérase gamma de l’ADN mitochondrial (POLG) ainsi qu’en cas de polythérapie antiépileptique, dont le cannabidiol, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de trois ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»). Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine.
-Avant de commencer le traitement par le valproate, les antécédents médicaux détaillés, en particulier les maladies métaboliques, les hépatopathies, les affections pancréatiques et les troubles de la coagulation chez le patient et dans sa famille doivent être vérifiés (voir «Contre-indications»). Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement chez tous les patients, suivi d’une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir «Signes évocateurs et détection» et «Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»).
-Il est à souligner que l’on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases, en l’absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (voir ci-dessous), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l’évolution des paramètres. Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment la valeur de l’INR (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un IRN anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases), doit conduire à arrêter le traitement par Orfiril.
- +Avant de commencer le traitement par le valproate, les antécédents médicaux détaillés, en particulier les maladies métaboliques, les hépatopathies, les affections pancréatiques et les troubles de la coagulation chez le patient et dans sa famille doivent être vérifiés (voir «Contre-indications»). Il est recommandé de pratiquer un contrôle de chimie clinique des fonctions hépatiques avant l’instauration du traitement chez tous les patients, suivi d’une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir «Signes évocateurs et détection» et «Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»).
- +Il est à souligner que l’on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases, en l’absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (voir ci-dessous), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l’évolution des paramètres. Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment la valeur de l’INR (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un IRN anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases), doit conduire à arrêter le traitement par Orfiril sirop.
-En cas de suspicion d’un déficit enzymatique touchant le cycle de l’urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant le traitement en raison du risque de survenue d’une hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions /Patients à risque de déficience en carnitine» et «Troubles sévères de la fonction hépatique»).
- +En cas de suspicion d’un déficit enzymatique touchant le cycle de l’urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant le traitement en raison du risque de survenue d’une hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions /Patients à risque de déficience en carnitine et /Troubles sévères de la fonction hépatique»).
-Le valproate peut diminuer les concentrations de carnitine tissulaire et plasmatique et par conséquent altérer le métabolisme mitochondrial avec perturbation de la bêta-oxydation des acides gras et du cycle de l’urée.
- +Le valproate peut diminuer les concentrations de carnitine tissulaire et plasmatique et par conséquent altérer le métabolisme mitochondrial avec perturbation de la β-oxydation des acides gras et du cycle de l’urée.
-Examen hématologique et bilan de coagulationUn examen hématologique (hémogramme tincluant les plaquettes, le temps de saignement et le bilan d’hémostase avec fibrinogène, temps de céphaline activée [TCA], dosage du facteur VIII et ses facteurs associés) est recommandé préalablement au traitement et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu’avant une intervention chirurgicale, notamment si la dose est supérieure 30 mg/kg/jour et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/Troubles de la circulation sanguine et lymphatique et /Investigations»).
- +Examen hématologique et bilan de coagulation
- +Un examen hématologique (hémogramme incluant les plaquettes, le temps de saignement et le bilan de coagulation avec fibrinogène, temps de céphaline activée [TCA], dosage du facteur VIII et ses facteurs associés) est recommandé préalablement au traitement et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu’avant une intervention chirurgicale, notamment si la dose est supérieure 30 mg/kg/jour et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/Affections hématologiques et du système lymphatique et /Investigations»).
-L’utilisation concomitante de carbapénèmes et d’Orfiril n’est pas recommandée (voir «Interactions»).
- +L’utilisation concomitante de carbapénèmes et de valproate n’est pas recommandée (voir «Interactions»).
-La consommation d’alcool est à éviter pendant le traitement par Orfiril.
- +La consommation d’alcool est à éviter pendant le traitement par le valproate.
-Effets du valproate sur d’autres médicaments
- +Effet du valproate sur d’autres médicaments
-Orfiril peut potentialiser les effets d’autres neuropsychotropes tels que les neuroleptiques, les IMAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines, ce qui impose une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie.
- +Orfiril sirop peut potentialiser l’effet d’autres neuropsychotropes tels que les neuroleptiques, les IMAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines, ce qui impose une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie.
-Une étude d’interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains de sexe masculin a montré qu’Orfiril n’a aucun effet sur les taux sériques de lithium.
- +Orfiril sirop n’a aucun effet sur le taux sérique de lithium.
-Orfiril augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital du fait de l’inhibition du catabolisme hépatique, ce qui entraîne une sédation, principalement chez l’enfant. Il est recommandé d’assurer une surveillance clinique dans les 15 premiers jours du traitement associé. En cas de survenue d’une sédation, il convient de diminuer immédiatement la posologie du phénobarbital et, si nécessaire, de doser les taux plasmatiques de phénobarbital.
- +Orfiril sirop augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital du fait de l’inhibition du catabolisme hépatique, ce qui entraîne une sédation, principalement chez l’enfant. Il est recommandé d’assurer une surveillance clinique dans les 15 premiers jours du traitement associé. En cas de survenue d’une sédation, il convient de diminuer immédiatement la posologie du phénobarbital et, si nécessaire, de doser les taux plasmatiques de phénobarbital.
-Orfiril augmente le taux plasmatique de primidone, intensifiant ainsi les effets secondaires (sédation). Cette interaction cesse après un usage prolongé. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la primidone sont préconisées, notamment au début de cette association thérapeutique.
- +Orfiril sirop augmente les taux plasmatiques de primidone, intensifiant ainsi ses effets indésirables (sédation). Cette interaction cesse après un usage prolongé. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la primidone sont préconisées, notamment au début de cette association thérapeutique.
-Orfiril diminue le taux plasmatique total de phénytoïne. Il provoque avant tout une augmentation de la fraction libre de la phénytoïne, ce qui peut entraîner des signes de surdosage (l’acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique).
- +Orfiril sirop diminue le taux plasmatique total de phénytoïne. Il provoque avant tout une augmentation de la fraction libre de la phénytoïne, ce qui peut entraîner des signes de surdosage (l’acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique).
-Une toxicité clinique a été rapportée en cas d’association de valproate sodique/d’acide valproïque et de carbamazépine, car le valproate sodique/l’acide valproïque peut potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est par conséquent recommandée, notamment au début du traitement associé, et la posologie devra éventuellement être adaptée.
- +Une toxicité clinique a été rapportée en cas d’association de valproate de sodium/d’acide valproïque et de carbamazépine, car le valproate de sodium/l’acide valproïque peut potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est par conséquent recommandée, notamment au début du traitement associé, et la posologie devra éventuellement être adaptée.
-Orfiril ralentit le métabolisme de la lamotrigine et double presque sa demi-vie moyenne d’élimination. Cette interaction peut entraîner une augmentation des effets toxiques de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées sévères. Certaines réactions cutanées graves qui sont apparues dans les six premières semaines des polythérapies ont été rapportées, mais ces dernières ont régressé lors de l’arrêt du traitement ou, dans certains cas, uniquement après un traitement approprié. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses de lamotrigine doivent être diminuées le cas échéant.
- +Orfiril sirop ralentit le métabolisme de la lamotrigine et double presque sa demi-vie moyenne. Cette interaction peut entraîner une augmentation des effets toxiques de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées sévères. Certaines réactions cutanées graves qui sont apparues dans les six premières semaines des polythérapies ont été rapportées, mais ces dernières ont régressé lors de l’arrêt du traitement ou, dans certains cas, uniquement après un traitement approprié. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses de lamotrigine doivent être diminuées le cas échéant.
-Orfiril peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu’à 16%.
- +Orfiril sirop peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu’à 16%.
-Effets d’autres médicaments sur l’acide valproïque
- +Effet d’autres médicaments sur l’acide valproïque
-Orfiril peut en revanche entraîner l’accroissement de la fraction plasmatique libre de la warfarine, car il déplace compétitivement celle-ci de ses sites de fixation albuminique. Lors d’un traitement par des antagonistes de la vitamine K, une surveillance particulièrement rigoureuse du taux de prothrombine s’impose.
- +Orfiril sirop peut en revanche entraîner l’accroissement de la fraction plasmatique libre de la warfarine, car il déplace compétitivement celle-ci de ses sites de fixation albuminique. Lors d’un traitement par des antagonistes de la vitamine K, une surveillance particulièrement rigoureuse du taux de prothrombine s’impose.
-Le valproate est contre-indiqué dans le traitement des troubles bipolaires pendant la grossesse.
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-Le valproate est contre-indiqué dans le traitement de l’épilepsie pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus.
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-Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
- +Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus. Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
-Chez la femme, le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques, est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles montrent qu’une administration de valproate tant en monothérapie qu’en polythérapie induit un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles neurodéveloppementaux par rapport à la population non exposée au valproate.
-Chez les animaux, des effets tératogènes ont été démontrés (voir «Données précliniques»).
- +Chez la femme, le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques, est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles montrent qu’une administration de valproate tant en monothérapie qu’en polythérapie induit un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles neurologiques du développement par rapport à la population non exposée au valproate. Chez les animaux, des effets tératogènes ont été démontrés (voir «Données précliniques»).
-Les données provenant de deux pays et issues d’une étude observationnelle rétrospective portant sur les dossiers médicaux électroniques menée dans trois pays d’Europe du Nord indiquent une tendance à un risque accru de troubles neurologiques du développement (TND) chez les enfants (âgés de 0 à 11 ans) nés d’hommes traités par le valproate au cours des trois mois avant et/ou au moment de la conception par rapport à ceux traités par la lamotrigine ou le lévétiracétam. Les données du troisième pays sont actuellement en cours d’évaluation. Des études supplémentaires sur ce risque potentiel sont nécessaires. Les prescripteurs devraient informer les patients de sexe masculin aptes à procréer de ce risque potentiellement accru, et discuter avec eux de la possibilité d’options thérapeutiques alternatives et de la nécessité d’une méthode de contraception efficace (voir «Mises en garde et précautions»).
- +Une étude observationnelle rétrospective portant sur des dossiers médicaux électroniques de patients et menée dans trois pays d’Europe du Nord indique un risque accru de troubles neurologiques du développement (TND) chez les enfants (âgés de 0 à 11 ans) nés de pères traités par le valproate dans les trois mois avant et/ou au moment de la conception par rapport aux enfants nés de pères traités par la lamotrigine ou le lévétiracétam. Le risque cumulé de TND, ajusté sur les principaux facteurs de confusion et de risque paternels et maternels, était, selon les pays, de 4,0% à 5,6% dans le groupe des pères exposés au valproate, et de 2,3% à 3,2% dans le groupe des pères ayant reçu de la lamotrigine ou du lévétiracetam en monothérapie. Le rapport de risque ajusté, poolé pour les TND dans les trois pays, tous sous-types confondus, obtenu dans la méta-analyse était de 1,50 (IC à 95%:1,09–2,07). En raison des limites de l’étude, il n’est pas possible de déterminer quels sous-types de TND étudiés (trouble du spectre autistique, déficit intellectuel, troubles de la communication, trouble du déficit de l’attention/hyperactivité, troubles moteurs) contribuent au risque global accru de TND.
- +Le prescripteur doit informer les patients de sexe masculin aptes à procréer de ce risque potentiel et des mesures de prévention à mettre en place, notamment de la nécessité d’une contraception efficace pendant l’utilisation du valproate et pendant les trois mois qui suivent l’arrêt du traitement. Le médecin spécialiste doit également s’assurer de discuter des options thérapeutiques alternatives lors de l’initiation du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle (voir «Mises en garde et précautions»).
-Les données disponibles montrent une augmentation de l’incidence des malformations mineures et majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des malformations faciales, une fente labiale et/ou palatine, une sténose crânienne, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des malformations des membres (incluant une aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme. L’exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l’oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n’ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n’avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les patients à la recherche de signes et de symptômes d’ototoxicité. L’exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d’autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
-Troubles neurodéveloppementaux après exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
-Les données montrent que l’exposition in utero au valproate peut entraîner des effets indésirables considérables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque de troubles neurodéveloppementaux (y compris l’autisme) semble être dose-dépendant du valproate en cas d’utilisation en monothérapie, mais aucune dose-seuil en dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie d’après les données disponibles. Lorsque le valproate est administré pendant la grossesse en polythérapie avec d’autres antiépileptiques, le risque de troubles neurodéveloppementaux chez les descendants était aussi significativement plus élevé que chez les enfants issus de la population générale ou nés de mères épileptiques non traitées. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
- +Les données disponibles montrent une augmentation de l’incidence des malformations mineures et majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des malformations faciales, une fente labiale et/ou palatine, une sténose crânienne, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des malformations des membres (incluant une aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme. L’exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l’oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. De plus, des cas de surdité unilatérale et bilatérale ou de troubles auditifs ont été décrits. Les résultats n’ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n’avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les patients à la recherche de signes et de symptômes d’ototoxicité. L’exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d’autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
- +Troubles neurologiques du développement après exposition intra-utérine à Orfiril sirop (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
- +Les données montrent que l’exposition in utero au valproate peut entraîner des effets indésirables considérables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque de troubles neurologiques du développement (incluant l’autisme) semble être dose-dépendant du valproate en cas d’utilisation en monothérapie, mais aucune dose-seuil en dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie d’après les données disponibles. Lorsque le valproate est administré pendant la grossesse en polythérapie avec d’autres antiépileptiques, le risque de troubles neurologiques du développement chez les descendants était aussi significativement plus élevé que chez les enfants issus de la population générale ou nés de mères épileptiques non traitées. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
-Dans le cas de l’indication dans les troubles bipolaires chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée.
-Le valproate utilisé dans le traitement des troubles bipolaires est contre-indiqué pendant la grossesse.
-Le valproate utilisé dans le traitement de l’épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
- +Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse. Chez la femme enceinte, Orfiril sirop ne peut être utilisé que dans des situations exceptionnelles pour traiter l’épilepsie, uniquement en cas de nécessité absolue, si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
-Dans quelques cas exceptionnels, un syndrome hémorragique a été rapporté chez des nouveau-nés dont la mère avait été traitée par le valproate de sodium/l’acide valproïque pendant sa grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution d’autres facteurs de coagulation. Des cas d’afibrinogénémie, parfois fatals, ont également été signalés. Ce syndrome diffère cependant du syndrome lié à la baisse des facteurs dépendants de la vitamine K, provoquée par le phénobarbital et des inducteurs enzymatiques.
- +Dans quelques cas exceptionnels, un syndrome hémorragique a été rapporté chez des nouveau-nés dont la mère avait été traitée par le valproate de sodium/l’acide valproïque pendant sa grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Des cas d’afibrinogénémie, parfois fatals, ont également été signalés. Ce syndrome diffère cependant du syndrome lié à la baisse des facteurs dépendants de la vitamine K, provoquée par le phénobarbital et des inducteurs enzymatiques.
-Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fertilité des hommes (voir «Effets indésirables»). Lorsque le valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas, les anomalies du spermogramme n’étaient toujours pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l’évolution des anomalies n’était pas connue (voir «Effets indésirables» et «Données précliniques: Fertilité»).
- +Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fertilité des hommes (voir «Effets indésirables»). Lorsque le valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas, les anomalies du spermogramme n’étaient toujours pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l’évolution des anomalies n’était pas connue (voir «Effets indésirables» et «Données précliniques/Fertilité»).
-Orfiril a une influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
- +Orfiril sirop a une influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines, en raison de possibles effets indésirables.
-Malformations congénitales, troubles neurodéveloppementaux (voir «Grossesse, allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
- +Malformations congénitales, troubles neurologiques du développement (voir «Grossesse, allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
-Occasionnels: syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d’androgènes).
- +Occasionnels: syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH); chez les femmes, hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique et/ou augmentation du taux d’androgènes).
-Fréquence inconnue: anomalies des taux d’hormones sexuelles (p. ex. de la testostérone, de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), de l’hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine (voir «Effets indésirables: Affections des organes de reproduction et du sein», et «Données précliniques»).
- +Fréquence inconnue: anomalies du taux d’hormones sexuelles (p. ex. de la testostérone, de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), de l’hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine) (voir «Effets indésirables/Affections des organes de reproduction et du sein» et «Données précliniques»).
-La prise de poids peut aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires polykystiques et doit donc être surveillée attentivement.
- +La prise de poids peut aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires polykystiques et doit être surveillée attentivement.
-Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi «Mises en garde et précautions /Trouble du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie» et «Patients à risque de déficience en carnitine»).
- +Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir «Mises en garde et précautions/Trouble du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie et /Patients à risque de déficience en carnitine»).
-Occasionnels: aménorrhée (voir «Grossesse, allaitement» et «Fertilité», «Effets indésirables: Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).
-Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés, pour lesquels une relation avec le valproate n’a pas clairement pu être établie (voir «Grossesse, allaitement/ Fertilité», «Effets indésirables/ Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).
- +Occasionnels: aménorrhée (voir «Grossesse, allaitement/Fertilité», «Effets indésirables/Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).
- +Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés, pour lesquels une relation avec le valproate n’a pas clairement pu être établie (voir «Grossesse, allaitement/Fertilité», «Effets indésirables/Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).
-Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d’atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les jeunes enfants, en particulier avant l’âge de 3 ans. Les enfants en bas âge ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Les troubles psychiatriques tels que l’agressivité, l’agitation, les troubles de l’attention, les comportements anormaux, l’hyperactivité psychomotrice et les troubles d’apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
- +Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d’atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les enfants en bas âge, en particulier avant l’âge de 3 ans. Les enfants en bas âge ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Des troubles psychiatriques tels que l’agressivité, l’agitation, les troubles de l’attention, les comportements anormaux, l’hyperactivité psychomotrice et les troubles d’apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
-La présence de sodium dans la composition d’Orfiril peut entraîner une hypernatrémie lors d’un surdosage.
-Traitement
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- +La présence de sodium dans la composition d’Orfiril sirop peut entraîner une hypernatrémie lors d’un surdosage.
-Il en va de même en médecine humaine, où l’effet antiépileptique a été démontré dans les formes d’épilepsie les plus diverses. Sans doute Orfiril agit-il en renforçant l’activité GABAergique qui empêche la diffusion de la décharge ou la maintient dans certaines limites.
- +Il en va de même en médecine humaine, où l’effet antiépileptique a été démontré dans les formes d’épilepsie les plus diverses. Sans doute Orfiril sirop agit-il en renforçant l’activité GABAergique qui empêche ou limite la diffusion de la décharge.
-La biodisponibilité plasmatique des formes orales d’Orfiril atteint presque 100%.
- +La biodisponibilité plasmatique des formes orales d’Orfiril sirop atteint presque 100%.
-Les mini-comprimés contenus dans les gélules retard d’Orfiril long sont rapidement libérés dans l’estomac et parviennent dans le duodénum de manière continue, indépendamment de la motilité gastrique. Les pics de concentration plasmatiques sont ainsi évités et les taux thérapeutiques de valproate persistent plus longtemps.
-Transfert placentaire (voir «Grossesse, allaitement»)
- +Transfert placentaire (voir «Grossesse, allaitement»):
-Si des femmes qui allaitent prennent Orfiril, le principe actif passe dans le lait maternel (1 à 10% de la concentration sérique totale).
-La concentration plasmatique maximale d’acide valproïque est atteinte dans les 2 heures après l’administration d’Orfiril sirop. Elle est atteinte environ dans les 9 heures après la prise d’Orfiril long et se situe légèrement en dessous de la concentration obtenue lors de l’utilisation d’une forme galénique non retard.
-Au début d’un traitement à long terme (administration orale), il faut environ trois à quatre jours, plus dans certains cas, pour atteindre un plateau «stable» de la concentration sérique d’acide valproïque.
- +Si des femmes qui allaitent prennent Orfiril sirop, l’acide valproïque passe dans le lait maternel (1 à 10% de la concentration sérique totale).
- +La concentration plasmatique maximale d’acide valproïque est atteinte dans les 2 heures après l’administration d’Orfiril sirop.
- +Au début d’un traitement à long terme (administration orale) par Orfiril sirop, il faut environ trois à quatre jours, ou plus dans certains cas, pour atteindre une concentration sérique dite «stable» d’acide valproïque.
-Orfiril est principalement dégradé dans le foie: les voies de métabolisation sont surtout la glucuronoconjugaison et la βoxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate sodique n’accélère ni sa propre biotransformation ni celle d’autres substances comme les estrogènes/progestatifs. Cette propriété suggère l’absence d’effet inducteur sur les enzymes du système du cytochrome P450.
- +Orfiril sirop est essentiellement dégradé dans le foie: les voies de métabolisation sont surtout la glucuronoconjugaison et la βoxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate de sodium n’accélère ni sa propre dégradation ni celle d’autres substances telles que les œstrogènes/progestatifs. Cette propriété suggère l’absence d’effet inducteur sur les enzymes du système du cytochrome P450.
-Orfiril est éliminé dans l’urine en partie sous forme de corps cétoniques. Cela peut exceptionnellement entraîner des réactions faussement positives du test des cétones.
- +Orfiril sirop est éliminé dans l’urine en partie sous forme de corps cétoniques. Cela peut exceptionnellement entraîner des réactions faussement positives du test des cétones.
-Stockage d’Orfiril long: conserver à l’abri de l’humidité, à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.
-En outre, pour Orfiril long gélules retard: bien refermer le couvercle après emploi. Les gélules retard d’Orfiril long doivent être utilisées dans un délai de 12 semaines après ouverture.
-Orfiril sirop: conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.
- +Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.
-54268, 55431, 43225 (Swissmedic)
- +43225 (Swissmedic)
-Sirop: 250 ml (avec adaptateur et seringue doseuse) [B]
-Gélules retard (long) à 150 mg: 100 [B]
-Gélules retard (long) à 300 mg: 100 [B]
-Minipacks avec mini-comprimés retard (long) à 500 mg: 100 [B]
-Minipacks avec mini-comprimés retard (long) à 1000 mg: 100 [B]
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- +250 ml (avec adaptateur et seringue doseuse) [B]
-Octobre 2023
- +Novembre 2023
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