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Accueil - Information professionnelle sur Orfiril - Changements - 16.10.2023
78 Changements de l'information professionelle Orfiril
  • -Le traitement par le valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’épilepsie. Le traitement par le valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité de toutes les alternatives médicamenteuses ou d’intolérance à toutes ces alternatives. Le traitement par le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention des grossesses relatif au valproate (voir les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par le valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement.
  • -Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d’éviter des pics plasmatiques. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir «Grossesse, Allaitement»).
  • +Le traitement par le valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’épilepsie. Le traitement par le valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité de toutes les alternatives médicamenteuses ou d’intolérance à toutes ces alternatives. Le traitement par le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention des grossesses relatif au valproate (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par le valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement.
  • +Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d’éviter des pics plasmatiques. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir «Grossesse, allaitement»).
  • -Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir la rubrique «Interactions»).
  • +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
  • -Il convient bien entendu de tenir compte des interactions avec les autres antiépileptiques utilisés (voir la rubrique «Interactions»).
  • +Il convient bien entendu de tenir compte des interactions avec les autres antiépileptiques utilisés simultanément (voir «Interactions»).
  • -·Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
  • -·Orfiril est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
  • +·Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
  • +·Orfiril est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
  • -·Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
  • -·Orfiril est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
  • +·Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
  • +·Orfiril est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
  • -Programme de prévention des grossesses Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir «Grossesse, Allaitement»). Orfiril est contre-indiqué dans les cas suivants: Traitement de l’épilepsie •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). •Orfiril est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âges de procréer, sauf si toutes les conditions de ce programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Traitement et prévention des troubles bipolaires •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions de ce programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Conditions du programme de prévention des grossesses: Le prescripteur doit s’assurer que: •la situation individuelle est évaluée, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement dans le programme, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer qu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques, •le risque de survenue d’une grossesse est évalué chez toutes les patientes, •la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate, •la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en cas de besoin, •la patiente a été conseillée en vue d’une contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» figurant dans cet encadré), •la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement, •la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ce avant d’arrêter la contraception, •la patiente comprend la nécessité de consulter immédiatement son médecin en cas de grossesse, •la patiente a reçu la brochure d’informations destinée aux patientes, •la patiente a reconnu avoir compris les risques et les précautions nécessaires associées à l’utilisation du valproate (formulaire annuel d’accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe de sérieuses raisons de penser qu’il n’y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s’il dispense le médicament) doit s’assurer que: •la carte patiente est remise lors de chaque dispensation de valproate et que la patiente comprendson contenu, •la patiente est informée de ne pas arrêter d’elle-même le traitement par le valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elle envisage ou suspecte une grossesse. Jeunes filles •Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. •Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate. •Chez les patientes chez qui les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace ainsi que toutes les autres conditions du programme de prévention des grossesses doivent être discutées. Tous les efforts doivent être déployés par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les jeunes filles, et ce, avant l’âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par le valproate. Le traitement par le valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention des grossesses, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d’action de la part de l’utilisateur, telle qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, la situation individuelle doit être examinée au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance vis-à-vis des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par le valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d’accord de soins au moment de l’instauration du traitement ainsi que lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que la patiente a compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l’indication chez les femmes présentant une épilepsie et envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. Dans le cas de l’indication chez les femmes présentant des troubles bipolaires et envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par le valproate et d’envisager les options alternatives. Les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et de conseil (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»). Matériel éducationnel Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et fœtotoxicité du valproate et à délivrer aux femmes en âge de procréer des recommandations concernant l’utilisation du valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention des grossesses. Une carte patiente et une brochure d’informations destinée aux patientes doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l’instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par le valproate par le médecin spécialiste et lorsqu’une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
  • +Programme de prévention des grossesses Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir «Grossesse, allaitement»). Orfiril est contre-indiqué dans les cas suivants: Traitement de l’épilepsie •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). •Orfiril est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions de ce programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). Traitement et prévention des troubles bipolaires •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). •Orfiril est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions de ce programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). Conditions du programme de prévention des grossesses: Le prescripteur doit s’assurer que: •la situation individuelle est évaluée, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement dans le programme, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer qu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques, •le risque de survenue d’une grossesse est évalué chez toutes les patientes, •la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate, •la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en cas de besoin, •la patiente a été conseillée en vue d’une contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» figurant dans cet encadré), •la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement, •la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ce avant d’arrêter la contraception, •la patiente comprend la nécessité de consulter immédiatement son médecin en cas de grossesse, •la patiente a reçu la brochure d’informations destinée aux patientes, •la patiente a reconnu avoir compris les risques et les précautions nécessaires associées à l’utilisation du valproate (formulaire annuel d’accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe de sérieuses raisons de penser qu’il n’y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s’il dispense le médicament) doit s’assurer que: •la carte patiente est remise lors de chaque dispensation de valproate et que la patiente comprendson contenu, •la patiente est informée de ne pas arrêter d’elle-même le traitement par le valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elle envisage ou suspecte une grossesse. Jeunes filles •Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. •Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés in utero au valproate. •Chez les patientes chez qui les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace ainsi que toutes les autres conditions du programme de prévention des grossesses doivent être discutées. Tous les efforts doivent être déployés par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les jeunes filles, et ce, avant l’âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par le valproate. Le traitement par le valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée du traitement par le valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention des grossesses, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d’action de la part de l’utilisateur, telle qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, la situation individuelle doit être examinée au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance vis-à-vis des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par le valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d’accord de soins au moment de l’instauration du traitement ainsi que lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que la patiente a compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l’indication chez les femmes présentant une épilepsie et envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Grossesse, allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. Dans le cas de l’indication chez les femmes présentant des troubles bipolaires et envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par le valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapie alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par le valproate et d’envisager les options alternatives. Les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et de conseil (voir «Grossesse, allaitement»). Matériel éducationnel Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et fœtotoxicité du valproate et à délivrer aux femmes en âge de procréer des recommandations concernant l’utilisation du valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention des grossesses. Une carte patiente et une brochure d’informations destinée aux patientes doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l’instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par le valproate par le médecin spécialiste et lorsqu’une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
  • -Malformations congénitales majeures et troubles neurodéveloppementaux après une exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»)
  • +Malformations congénitales majeures et troubles neurodéveloppementaux après une exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Grossesse, allaitement» et «Effets indésirables»)
  • -En cas d’administration de valproate en monothérapie, les enfants qui ont été exposés in utero au valproate présentent par ailleurs un risque plus élevé (incidence pouvant aller jusqu’à 30 à 40%) de troubles neurodéveloppementaux (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»).
  • +En cas d’administration de valproate en monothérapie, les enfants qui ont été exposés in utero au valproate présentent par ailleurs un risque plus élevé de troubles neurodéveloppementaux (incidence pouvant aller jusqu’à 30 à 40%) (voir «Grossesse, allaitement» et «Effets indésirables»).
  • +Utilisation chez les hommes susceptibles de procréer
  • +Les données provenant de deux pays et issues d’une étude observationnelle rétrospective indiquent une tendance à un risque accru de troubles neurologiques du développement (TND) chez les enfants nés d’hommes traités par le valproate au cours des trois mois avant et/ou au moment de la conception par rapport à ceux traités par la lamotrigine ou le lévétiracétam (voir «Grossesse, allaitement»). Les données du troisième pays sont actuellement en cours d’évaluation. Des études supplémentaires sur ce risque potentiel sont nécessaires. À titre de précaution, le prescripteur devrait informer les patients de sexe masculin de ce risque potentiellement accru de TND chez les enfants nés de pères traités par le valproate au cours des trois mois avant et/ou au moment de la conception, et discuter de la possibilité d’options thérapeutiques alternatives avec le patient. La nécessité d’une contraception efficace durant le traitement et jusqu’à trois mois après l’arrêt du traitement doit également être discutée avec les hommes. Le risque pour les enfants conçus par des pères ayant arrêté le valproate au moins trois mois avant la conception (pour permettre une nouvelle spermatogenèse complète sans exposition au valproate) n’est pas connu.
  • -Avant de commencer le traitement par valproate, les antécédents médicaux détaillés, en particulier les maladies métaboliques, les hépatopathies, les affections pancréatiques et les troubles de la coagulation chez le patient et dans sa famille doivent être vérifiés (voir «Contre-indications»). Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement chez tous les patients, suivi d’une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir «Signes évocateurs et détection» et «Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»).
  • +Avant de commencer le traitement par le valproate, les antécédents médicaux détaillés, en particulier les maladies métaboliques, les hépatopathies, les affections pancréatiques et les troubles de la coagulation chez le patient et dans sa famille doivent être vérifiés (voir «Contre-indications»). Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement chez tous les patients, suivi d’une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir «Signes évocateurs et détection» et «Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»).
  • -Des pancréatites sévères, parfois d’évolution fatale, ont été occasionnellement rapportées, tant chez les enfants que les adultes traités par valproate. Les enfants en bas âge sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l’âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque (voir «Mises en garde et précautions/Enfants et /Troubles sévères de la fonction hépatique»). Des cas de pancréatite ont été signalés peu après le début du traitement, mais aussi après plusieurs années de traitement par valproate. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d’évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»).
  • +Des pancréatites sévères, parfois d’évolution fatale, ont été occasionnellement rapportées, tant chez les enfants que les adultes traités par valproate. Les enfants en bas âge sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l’âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anticonvulsivante peuvent être des facteurs de risque (voir «Mises en garde et précautions/Enfants et /Troubles sévères de la fonction hépatique»). Des cas de pancréatite ont été signalés peu après le début du traitement, mais aussi après plusieurs années de traitement par valproate. Une insuffisance hépatique associée à une pancréatite aiguë augmente le risque d’une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»).
  • -Chez les enfants de moins de trois ans, il est conseillé de n’utiliser le valproate qu’en monothérapie, et de n’initier une thérapie qu’après avoir évalué l’intérêt thérapeutique par rapport au risque d’hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d’âge (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique et /Pancréatite»).
  • +Chez les enfants de moins de trois ans, il est recommandé de n’utiliser le valproate qu’en monothérapie, et le traitement ne doit être commencé, chez les patients de cette tranche d’âge, qu’après avoir évalué le bénéfice thérapeutique par rapport au risque d’être atteint d’une hépatopathie ou d’une pancréatite (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique et /Pancréatite»).
  • -Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Une surveillance des taux sanguins de valproate doit être envisagée (voir la rubrique «Interactions»).
  • +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Une surveillance des taux sanguins de valproate doit être envisagée (voir «Interactions»).
  • -Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires (p. ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher) causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). On suspecte des maladies liées au gène POLG chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG y compris, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophtalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir la rubrique «Contre-indications»).
  • +Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires (p. ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher) causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). On suspecte des maladies liées au gène POLG chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG y compris, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophtalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir «Contre-indications»).
  • -Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris l’état de mal épileptique), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir la rubrique «Effets indésirables»).
  • +Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris l’état de mal épileptique), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir «Effets indésirables»).
  • -• Produits contenant des œstrogènes: le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur enzymatique. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à hauteur de 40% à la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications issues de la littérature ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
  • +• Produits contenant des œstrogènes: le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur enzymatique. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à hauteur de 40% à la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications issues de la littérature ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
  • -Durant le traitement combiné par valproate et le cannabidiol, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique (en particulier lors de coadministration de clobazam) et la numération plaquettaire (voir «Mises en garde et précautions») par examens cliniques et/ou biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou le cannabidiol en cas d’anomalies significatives (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique et /Enfants»).
  • +Durant le traitement combiné par le valproate et le cannabidiol, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique (en particulier lors de coadministration de clobazam) et la numération plaquettaire (voir «Mises en garde et précautions») par des examens cliniques et/ou biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement par le valproate et/ou le cannabidiol en cas d’anomalies significatives (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique et /Enfants»).
  • -N’exerçant d’ordinaire pas d’effet inducteur enzymatique, l’acide valproïque ne diminue pas le taux sanguin total des estrogènes et progestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n’abaisse pas non plus la concentration sanguine totale des antagonistes de la vitamine K.
  • +N’exerçant d’ordinaire pas d’effet inducteur enzymatique, l’acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des estrogènes et progestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n’abaisse pas non plus la concentration sanguine totale des antagonistes de la vitamine K.
  • -Grossesse, Allaitement
  • +Grossesse, allaitement
  • -Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
  • +Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
  • -Tératogénicité et effets sur le développement
  • -Il existe un risque d’exposition au valproate pendant la grossesse, car il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire chez différentes les espèces animales ainsi que chez les humains (voir «Pharmacocinétique»).
  • -Le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques, est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles montrent qu’une administration de valproate tant en monothérapie qu’en polythérapie induit un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles neurodéveloppementaux par rapport à la population non exposée au valproate.
  • -L’expérimentation animale a démontré un effet tératogène chez la souris, le rat, le lapin et le singe (voir «Données précliniques»).
  • -Malformations congénitales
  • +Tératogénicité et effets sur le développement après exposition chez la femme et chez l’homme
  • +Risque d’exposition au valproate pendant la grossesse
  • +Il existe un risque d’exposition au valproate pendant la grossesse, car il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire tant chez différentes espèces animales que chez les humains (voir «Pharmacocinétique»).
  • +Chez la femme, le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques, est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles montrent qu’une administration de valproate tant en monothérapie qu’en polythérapie induit un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles neurodéveloppementaux par rapport à la population non exposée au valproate.
  • +Chez les animaux, des effets tératogènes ont été démontrés (voir «Données précliniques»).
  • +Risque pour les enfants nés de pères traités par le valproate
  • +Les données provenant de deux pays et issues d’une étude observationnelle rétrospective portant sur les dossiers médicaux électroniques menée dans trois pays d’Europe du Nord indiquent une tendance à un risque accru de troubles neurologiques du développement (TND) chez les enfants (âgés de 0 à 11 ans) nés d’hommes traités par le valproate au cours des trois mois avant et/ou au moment de la conception par rapport à ceux traités par la lamotrigine ou le lévétiracétam. Les données du troisième pays sont actuellement en cours d’évaluation. Des études supplémentaires sur ce risque potentiel sont nécessaires. Les prescripteurs devraient informer les patients de sexe masculin aptes à procréer de ce risque potentiellement accru, et discuter avec eux de la possibilité d’options thérapeutiques alternatives et de la nécessité d’une méthode de contraception efficace (voir «Mises en garde et précautions»).
  • +Malformations congénitales après exposition in utero
  • -Les données disponibles montrent une augmentation de l’incidence des malformations mineures et majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des malformations faciales, une fente labiale et/ou palatine, une sténose crânienne, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des malformations des membres (incluant une aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme. L’exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l’oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n’ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n’avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les patients à la recherche de signes et de symptômes d’ototoxicité. L’exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d’autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle (voir aussi les rubriques «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
  • -Troubles neurodéveloppementaux après exposition intra-utérine à Orfiril (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
  • +Les données disponibles montrent une augmentation de l’incidence des malformations mineures et majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des malformations faciales, une fente labiale et/ou palatine, une sténose crânienne, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des malformations des membres (incluant une aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme. L’exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l’oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n’ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n’avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les patients à la recherche de signes et de symptômes d’ototoxicité. L’exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d’autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
  • +Troubles neurodéveloppementaux après exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
  • -Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir la rubrique «Interactions»).
  • +Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
  • -Le valproate utilisé dans le traitement de l’épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
  • +Le valproate utilisé dans le traitement de l’épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
  • -Toutes les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et pour recevoir des conseils concernant la grossesse exposée à cette prise de médicament. Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d’autres malformations (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement», «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables»). Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d’apparition d’anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d’action préventive de l’acide folique sur les malformations liées au valproate.
  • +Toutes les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et pour recevoir des conseils concernant la grossesse exposée à cette prise de médicament. Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d’autres malformations (voir «Grossesse, allaitement», «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables»). Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d’apparition d’anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d’action préventive de l’acide folique sur les malformations liées au valproate.
  • -Fertilité
  • -Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fertilité des hommes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Lorsque le valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas, les anomalies du spermogramme n’étaient toujours pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l’évolution des anomalies n’était pas connue (voir également les rubriques «Effets indésirables» et «Données précliniques: Fertilité»).
  • -Le passage de l’acide valproïque dans le lait maternel représente 1 à 10% du taux sérique maternel.
  • -Le médicament peut entraîner des effets pharmacologiques sur le nourrisson. Un sevrage est par conséquent conseillé.
  • -
  • +Le passage de l’acide valproïque dans le lait maternel s’élève à une concentration de 1 % à 10 % du taux sérique chez la mère.
  • +Le médicament peut entraîner des effets pharmacologiques chez le nourrisson. Il est recommandé de cesser d’allaiter.
  • +Fertilité
  • +Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fertilité des hommes (voir «Effets indésirables»). Lorsque le valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas, les anomalies du spermogramme n’étaient toujours pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l’évolution des anomalies n’était pas connue (voir «Effets indésirables» et «Données précliniques: Fertilité»).
  • -Le patient doit être informé quant au risque de somnolence, notamment lors de l’administration d’anticonvulsivants en polythérapie ou en association avec des benzodiazépines (voir rubrique «Interactions»).
  • +Le patient doit être informé quant au risque de somnolence, notamment lors de l’administration d’anticonvulsivants en polythérapie ou en association avec des benzodiazépines (voir «Interactions»).
  • -Malformations congénitales, troubles neurodéveloppementaux (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
  • +Malformations congénitales, troubles neurodéveloppementaux (voir «Grossesse, allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
  • -Fréquence inconnue: anomalies des taux d’hormones sexuelles (comme p. ex. de la testostérone, de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), de l’hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine (voir aussi les rubriques «Effets indésirables: Affections des organes de reproduction et du sein», et «Données précliniques»).
  • +Fréquence inconnue: anomalies des taux d’hormones sexuelles (p. ex. de la testostérone, de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), de l’hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine (voir «Effets indésirables: Affections des organes de reproduction et du sein», et «Données précliniques»).
  • -Rares: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu’un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l’INR). Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I a été rapporté dans la littérature (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).
  • +Rares: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu’un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l’INR). Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I, a été rapporté dans la littérature (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).
  • -Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).
  • +Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
  • -Occasionnels: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
  • +Occasionnels: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir «Mises en garde et précautions»).
  • -Occasionnels: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
  • +Occasionnels: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir «Mises en garde et précautions»).
  • -Affections du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
  • +Affections du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir «Grossesse, allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
  • -Fréquents: état confusionnel, agressivité*, agitation*, troubles de l’attention*.
  • -Occasionnels: hallucinations.
  • -
  • +Fréquents: état confusionnel, hallucinations, agressivité*, agitation*, troubles de l’attention*.
  • -Fréquents: dysménorrhées.
  • -Occasionnels: aménorrhées (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Fertilité» «Effets indésirables: Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).
  • -Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés pour lesquels une relation avec le valproate n’a pas clairement pu être établie (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Fertilité», «Effets indésirables: Affections endocriniennes», et «Données précliniques»).
  • +Fréquents: dysménorrhée.
  • +Occasionnels: aménorrhée (voir «Grossesse, allaitement» et «Fertilité», «Effets indésirables: Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).
  • +Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés pour lesquels une relation avec le valproate n’a pas clairement pu être établie (voir «Grossesse, allaitement» et «Fertilité», «Effets indésirables: Affections endocriniennes», et «Données précliniques»).
  • -Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d’atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les jeunes enfants, en particulier avant l’âge de 3 ans. Les enfants en bas âge ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l’âge (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Les troubles psychiatriques tels que l’agressivité, l’agitation, les troubles de l’attention, les comportements anormaux, l’hyperactivité psychomotrice et les troubles d’apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
  • +Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d’atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les jeunes enfants, en particulier avant l’âge de 3 ans. Les enfants en bas âge ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Les troubles psychiatriques tels que l’agressivité, l’agitation, les troubles de l’attention, les comportements anormaux, l’hyperactivité psychomotrice et les troubles d’apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
  • -Transfert placentaire (voir «Grossesse, Allaitement»)
  • +Transfert placentaire (voir «Grossesse, allaitement»)
  • -Des études de toxicité subchronique et chronique ont révélé une dégénérescence/atrophie testiculaire ou des anomalies de la spermatogenèse et une diminution du poids des testicules chez les rats et les chiens adultes après administration orale à partir de doses de 1250 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour respectivement.
  • +Des études de toxicité subchronique et chronique ont révélé une dégénérescence / atrophie testiculaire ou des anomalies de la spermatogenèse et une diminution du poids des testicules chez les rats et les chiens adultes après administration orale à partir de doses de 400 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour respectivement, avec des doses sans effets nocifs observables (DSENO) de 270 mg/kg/jour pour des observations testiculaires chez les rats adultes et de 90 mg/kg/jour chez les chiens adultes.
  • -Février 2023
  • +Août 2023
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