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Accueil - Information professionnelle sur Orfiril - Changements - 23.02.2024
11 Changements de l'information professionelle Orfiril
  • +·Patients présentant une déficience systémique primaire en carnitine sans correction de ce déficit (voir «Mises en garde et précautions»).
  • -Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires»). Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de trois ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, notamment en cas de polythérapie antiépileptique, dont le cannabidiol, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de trois ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»). Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine.
  • +Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires»). Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de trois ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, y compris des maladies mitochondriales tels qu’un déficit en carnitine, des troubles du cycle de l’urée, des mutations du gène de la polymérase gamma de l’ADN mitochondrial (POLG) ainsi qu’ en cas de polythérapie antiépileptique, dont le cannabidiol, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de trois ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»). Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine.
  • +Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée
  • +Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ou nucléaire, comme celui codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). On a ainsi signalé un taux accru de cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique et attribués au traitement par le valproate chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; p. ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Une maladie mitochondriale, comme une maladie liée à des mutations du gène POLG, doit être suspectée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes; en particulier, les symptômes d’une maladie mitochondriale peuvent inclure, sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Il convient d’effectuer un examen à la recherche de mutations liées aux maladies mitochondriales, notamment les mutations du gène POLG, conformément à la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de telles maladies (voir «Contre-indications»).
  • +Trouble du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie
  • +En cas de suspicion d’un déficit enzymatique touchant le cycle de l’urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant le traitement en raison du risque de survenue d’une hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions /Patients à risque de déficience en carnitine» et «Troubles sévères de la fonction hépatique»).
  • +Patients à risque de déficience en carnitine
  • +Le valproate peut diminuer les concentrations de carnitine tissulaire et plasmatique et par conséquent altérer le métabolisme mitochondrial avec perturbation de la bêta-oxydation des acides gras et du cycle de l’urée.
  • +L’administration de valproate peut entraîner l’apparition d’un déficit en carnitine ou l’aggraver. Ce déficit peut provoquer une hyperammoniémie (pouvant conduire à une encéphalopathie hyperammoniémique) (voir «Effets indésirables» et «Surdosage»). D’autres symptômes tels qu’une toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une myopathie, une cardiomyopathie, une rhabdomyolyse et/ou un syndrome de Fanconi ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de déficit en carnitine et/ou avec un déficit en carnitine préexistant.
  • +Parmi les patients présentant un risque accru de déficit symptomatique en carnitine lors d’un traitement par le valproate figurent les patients atteints de troubles métaboliques, parmi lesquels les troubles mitochondriaux liés à la carnitine (voir «Mises en garde et précautions/Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée» et «Trouble du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie»), les patients présentant un déficit en carnitine dû à un apport alimentaire insuffisant, les patients âgés de moins de 10 ans ainsi que les patients utilisant simultanément des médicaments conjugués au pivalate ou un traitement combiné avec d’autres antiépileptiques (voir «Interactions» et «Surdosage»).
  • +Il est recommandé d’informer les patients qu’ils doivent rapporter tout signe d’hyperammoniémie (tels qu’ataxie, altération de l’état de conscience, vomissements, céphalées, tremblements/astérixis) afin de procéder à des examens complémentaires immédiats.
  • +Une supplémentation en carnitine devrait être envisagée lorsque des symptômes cliniques d’un déficit en carnitine sont observés. Dans ces situations, les taux sanguins de carnitine ne sont pas forcément réduits. Dans ces cas, des examens complémentaires peuvent être nécessaires afin de détecter le déficit en carnitine.
  • +Le valproate ne devrait être utilisé chez les patients atteints d’un déficit systémique primaire en carnitine dont le déficit a été corrigé que si les avantages d’un traitement par le valproate l’emportent sur les risques encourus par ces patients et qu’aucune option thérapeutique alternative n’existe. L’administration chez des patients atteints d’un déficit systémique secondaire doit se faire après la correction de ce déficit et avec la plus grande prudence. Une surveillance étroite de ces patients et de la récurrence d’un déficit en carnitine doit être assurée.
  • +En particulier, les patients souffrant d’un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés en outre du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate. Une supplémentation en carnitine peut être envisagée chez ces patients.
  • +
  • -Trouble du cycle de l’urée
  • -Si l’on suspecte un déficit enzymatique touchant le cycle de l’urée, il y a lieu de procéder avant le traitement à une exploration métabolique, car il existe sous valproate un risque d’hyperammoniémie (voir «Contre-indications»).
  • -Déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II
  • -Les patients souffrant d’un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés du risque majoré de rhabdomyolyse lors de la prise d’Orfiril.
  • -Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée
  • -Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires (p. ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher) causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). On suspecte des maladies liées au gène POLG chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG y compris, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophtalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir «Contre-indications»).
  • +• Méthotrexate: des rapports de cas décrivent une diminution significative des taux sériques de valproate et l’apparition de symptômes cliniques comme des crises épileptiques en l’espace de quelques heures après l’administration de méthotrexate. Durant le traitement combiné par le valproate et le méthotrexate, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions ou des épisodes maniaques) et initier un contrôle étroit, régulier et approprié des taux sériques de valproate.
  • +Médicaments conjugués au pivalate: L’administration concomitante de valproate et de médicaments conjugués au pivalate qui diminuent les taux de carnitine (p. ex. cefditoren pivoxil, adéfovir dipivoxil, pivmécillinam) n’est pas recommandée car elle peut entraîner une hypocarnitinémie (voir «Mises en garde et précautions/Patients à risque de déficience en carnitine»). Les patients chez lesquels l’administration concomitante ne peut être évitée doivent être attentivement surveillés pour détecter tout signe et symptôme d’hypocarnitinémie.
  • -Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
  • +Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi «Mises en garde et précautions /Trouble du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie» et «Patients à risque de déficience en carnitine»).
  • +Fréquence inconnue: déficit en carnitine (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).
  • -Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés pour lesquels une relation avec le valproate n’a pas clairement pu être établie (voir «Grossesse, allaitement» et «Fertilité», «Effets indésirables: Affections endocriniennes», et «Données précliniques»).
  • +Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés, pour lesquels une relation avec le valproate n’a pas clairement pu être établie (voir «Grossesse, allaitement/ Fertilité», «Effets indésirables/ Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).
  • +En cas de surdosage de valproate causant une hyperammoniémie, de la carnitine peut être administrée par voie intraveineuse pour tenter de normaliser les taux d’ammoniac.
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  • -Août 2023
  • +Octobre 2023
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