| 66 Changements de l'information professionelle Dormicum 5 mg/1 mL |
-Tableau 1. Posologie standard- +Tableau 1 : Posologie standard
-- Enfants âgés de moins de 6 mois: Chez les enfants de moins de 6 mois, le risque d’obstruction des voies respiratoires et d’hypoventilation est particulièrement élevé. C’est pourquoi l’utilisation de Dormicum n’est pas recommandée pour la sédation vigile chez les enfants de moins de 6 mois, sauf si le bénéfice est supérieur aux risques. Dans de tels cas, une titration de la dose par petits paliers et une surveillance étroite sont indispensables jusqu'à l’obtention de l’action clinique.-- Enfants âgés de 6 mois à 5 ans: Dose initiale: 0,05 à 0,1 mg/kg. Une dose totale allant jusqu’à 0,6 mg/kg peut s’avérer nécessaire pour obtenir l’action souhaitée; la dose totale ne doit cependant pas excéder 6 mg. En cas d’administration de doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions»).-- Enfants âgés de 6 à 12 ans: Dose initiale: 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dose totale allant jusqu’à 0,4 mg/kg (au maximum: 10 mg) peut s’avérer nécessaire. En cas d’administration de doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions»).-- Adolescents âgés de 13 à 16 ans: Posologie identique à celle des adultes.- +·Enfants âgés de moins de 6 mois: Chez les enfants de moins de 6 mois, le risque d’obstruction des voies respiratoires et d’hypoventilation est particulièrement élevé. C’est pourquoi l’utilisation de Dormicum n’est pas recommandée pour la sédation vigile chez les enfants de moins de 6 mois, sauf si le bénéfice est supérieur aux risques. Dans de tels cas, une titration de la dose par petits paliers et une surveillance étroite sont indispensables jusqu'à l’obtention de l’action clinique.
- +·Enfants âgés de 6 mois à 5 ans: Dose initiale: 0,05 à 0,1 mg/kg. Une dose totale allant jusqu’à 0,6 mg/kg peut s’avérer nécessaire pour obtenir l’action souhaitée; la dose totale ne doit cependant pas excéder 6 mg. En cas d’administration de doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions»).
- +·Enfants âgés de 6 à 12 ans: Dose initiale: 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dose totale allant jusqu’à 0,4 mg/kg (au maximum: 10 mg) peut s’avérer nécessaire. En cas d’administration de doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions»).
- +·Adolescents âgés de 13 à 16 ans: Posologie identique à celle des adultes.
-- Une dose de 0,2 mg/kg, administrée par voie i.v. en 20 à 30 secondes et suivie d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action est en général suffisante.-- Chez les patients ne recevant pas de prémédication, de plus fortes doses peuvent s’avérer nécessaires (0,3–0,35 mg/kg); celles-ci sont administrées par voie i.v. en 20 à 30 secondes et sont suivies d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action. Si cela s’avère nécessaire pour achever l’induction de l’anesthésie, des augmentations de la dose d’environ 25% de la dose initiale peuvent être administrées chez les patients concernés. Pour achever l’induction de l’anesthésie, l’inhalation d’anesthésiques volatils fluides peut aussi être utilisée comme alternative. En cas de mauvaise réponse du patient, une dose totale allant jusqu’à 0,6 mg/kg peut être utilisée pour induire l’anesthésie; des doses aussi élevées peuvent toutefois retarder le réveil.- +·Une dose de 0,2 mg/kg, administrée par voie i.v. en 20 à 30 secondes et suivie d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action est en général suffisante.
- +·Chez les patients ne recevant pas de prémédication, de plus fortes doses peuvent s’avérer nécessaires (0,3–0,35 mg/kg); celles-ci sont administrées par voie i.v. en 20 à 30 secondes et sont suivies d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action. Si cela s’avère nécessaire pour achever l’induction de l’anesthésie, des augmentations de la dose d’environ 25% de la dose initiale peuvent être administrées chez les patients concernés. Pour achever l’induction de l’anesthésie, l’inhalation d’anesthésiques volatils fluides peut aussi être utilisée comme alternative. En cas de mauvaise réponse du patient, une dose totale allant jusqu’à 0,6 mg/kg peut être utilisée pour induire l’anesthésie ; des doses aussi élevées peuvent toutefois retarder le réveil.
-- Chez les patients ne recevant pas de prémédication, la dose initiale la plus faible de 0,15–0,2 mg/kg est recommandée.-- Chez les patients recevant une prémédication, une dose de 0,05–0,15 mg/kg, administrée par voie i.v. en 20–30 secondes et suivie d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action est en général suffisante.- +·Chez les patients ne recevant pas de prémédication, la dose initiale la plus faible de 0,15–0,2 mg/kg est recommandée.
- +·Chez les patients recevant une prémédication, une dose de 0,05–0,15 mg/kg, administrée par voie i.v. en 20–30 secondes et suivie d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action est en général suffisante.
-Chez les patients intubés et ventilés, une dose initiale de 0,05–0,2 mg/kg doit être administrée par voie i.v. lente en au moins 2 à 3 minutes pour obtenir l’effet souhaité. Dormicum ne doit pas être administré par voie i.v. rapide. La dose initiale est suivie d’une perfusion i.v. continue de 0,06–0,12 mg/kg/h (1–2 g/kg/min) de Dormicum. La vitesse de la perfusion peut être augmentée ou diminuée selon les besoins (en général de 25% de la vitesse de perfusion initiale ou de la vitesse choisie immédiatement après); pour renforcer ou maintenir l’effet, des doses supplémentaires de Dormicum peuvent être administrées par voie i.v.- +Chez les patients intubés et ventilés, une dose initiale de 0,05–0,2 mg/kg doit être administrée par voie i.v. lente en au moins 2 à 3 minutes pour obtenir l’effet souhaité. Dormicum ne doit pas être administré par voie i.v. rapide. La dose initiale est suivie d’une perfusion i.v. continue de 0,06–0,12 mg/kg/h (1–2 µg/kg/min) de Dormicum. La vitesse de la perfusion peut être augmentée ou diminuée selon les besoins (en général de 25% de la vitesse de perfusion initiale ou de la vitesse choisie immédiatement après); pour renforcer ou maintenir l’effet, des doses supplémentaires de Dormicum peuvent être administrées par voie i.v.
-Tableau 2. Durée jusqu’au réveil (min) après la fin de la perfusion de midazolam *- +Tableau 2 : Durée jusqu’au réveil (min) après la fin de la perfusion de midazolam *
-Comme le risque de symptômes de sevrage est augmenté lors de l’arrêt brusque du traitement, en particulier après une sédation de longue durée de ³ 2–3 jours, une réduction progressive de la dose est recommandée. Les symptômes de sevrage suivants peuvent survenir: céphalées, diarrhée, myalgies, anxiété extrême, tension, troubles du sommeil, agitation, confusion, irritabilité, fluctuations de l’humeur, hallucinations et convulsions. Dans les cas sévères, les symptômes suivants peuvent survenir: dépersonnalisation, sensation d’engourdissement et de fourmillements dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique.- +Comme le risque de symptômes de sevrage est augmenté lors de l’arrêt brusque du traitement, en particulier après une sédation de longue durée de ≥ 2–3 jours, une réduction progressive de la dose est recommandée. Les symptômes de sevrage suivants peuvent survenir: céphalées, diarrhée, myalgies, anxiété extrême, tension, troubles du sommeil, agitation, confusion, irritabilité, fluctuations de l’humeur, hallucinations et convulsions. Dans les cas sévères, les symptômes suivants peuvent survenir: dépersonnalisation, sensation d’engourdissement et de fourmillements dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique.
-La voie d’administration du midazolam a également une influence sur l’intensité de la modification de sa pharmacocinétique liée à la modulation du CYP3A:-a. La modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible lors d’une administration intraveineuse de midazolam que lors d’une prise orale, car la modulation du CYP3A ne se limite pas au foie, mais se produit aussi dans la paroi intestinale et a donc une incidence non seulement sur la clairance systémique, mais aussi sur la biodisponibilité du midazolam administré par voie orale.-b. Il n’existe pas d’études portant sur les effets de la modulation du CYP3A sur la pharmacocinétique du midazolam administré par voie rectale ou intramusculaire. Comme le médicament court-circuite en partie le foie en cas d’utilisation rectale et comme l’expression du CYP3A est plus faible dans le colon que dans le tractus gastro-intestinal supérieur, on peut s’attendre à ce que la concentration plasmatique du midazolam soit plus faiblement modifiée par la modulation du CYP3A en cas d’administration rectale qu’en cas de prise orale. Comme le médicament parvient directement dans la circulation corporelle après injection intramusculaire, on peut s’attendre à ce que la modulation du CYP3A résulte en un effet correspondant à l’administration intraveineuse de midazolam.-c. En accord avec les principes pharmacocinétiques, les études cliniques ont montré qu’après administration d’une dose i.v. unique de midazolam, la modification de l’action clinique maximale secondaire à la modulation du CYP3A est plus faible tandis que la durée d’action peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam, aussi bien l’intensité que la durée de l’action sont augmentées en présence d’une inhibition du CYP3A.- +La voie d’administration du midazolam a également une influence sur l’intensité de la modification de sa pharmacocinétique liée à la modulation du CYP3A :
- +a.La modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible lors d’une administration intraveineuse de midazolam que lors d’une prise orale, car la modulation du CYP3A ne se limite pas au foie, mais se produit aussi dans la paroi intestinale et a donc une incidence non seulement sur la clairance systémique, mais aussi sur la biodisponibilité du midazolam administré par voie orale.
- +b.Il n’existe pas d’études portant sur les effets de la modulation du CYP3A sur la pharmacocinétique du midazolam administré par voie rectale ou intramusculaire. Comme le médicament court-circuite en partie le foie en cas d’utilisation rectale et comme l’expression du CYP3A est plus faible dans le colon que dans le tractus gastro-intestinal supérieur, on peut s’attendre à ce que la concentration plasmatique du midazolam soit plus faiblement modifiée par la modulation du CYP3A en cas d’administration rectale qu’en cas de prise orale. Comme le médicament parvient directement dans la circulation corporelle après injection intramusculaire, on peut s’attendre à ce que la modulation du CYP3A résulte en un effet correspondant à l’administration intraveineuse de midazolam.
- +c.En accord avec les principes pharmacocinétiques, les études cliniques ont montré qu’après administration d’une dose i.v. unique de midazolam, la modification de l’action clinique maximale secondaire à la modulation du CYP3A est plus faible tandis que la durée d’action peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam, aussi bien l’intensité que la durée de l’action sont augmentées en présence d’une inhibition du CYP3A.
-Tableau 3: Interactions entre le midazolam administré par voie intraveineuse et des inhibiteurs du CYP3A- +Tableau 1: Interactions entre le midazolam administré par voie intraveineuse et des inhibiteurs du CYP3A
-Kétoconazole (voie orale, 3 doses toutes les 12 heures) -Sujets sains (n = 9) ↑ midazolam - 5,1(±1,9)a t1/2 4,1a- +Kétoconazole (voie orale, 3 doses toutes les 12 heures) -Sujets sains (n = 9) ↑ midazolam - ↑5,1(±1,9)a t1/2↑ 4,1a
-Lopinavir/ritonavir (LPV/R) (voie orale, 400 mg de LPV + 100 mg de R deux fois par jour pendant 14 jours) -Sujets sains (n = 14) ↑ midazolam - - CL¯ 0,23b(0,18-0,31)d- +Lopinavir/ritonavir (LPV/R) (voie orale, 400 mg de LPV + 100 mg de R deux fois par jour pendant 14 jours) -Sujets sains (n = 14) ↑ midazolam - - CL↓ 0,23b (0,18-0,31)d
-Fluconazole voie orale, 400 mg une fois par jour, le premier jour, 200 mg une fois par jour pendant 5 jours) -Sujets sains (n = 12) ↑ midazolam - - CL¯0,49a t1/2 1,5a-Fluconazole (voie i.v., perfusion de 30 min par jour pendant 48 heures, 400 mg le premier jour, puis 200 mg) -Patients en unité de soins intensifs (n = 10) ↑ midazolam 1’-OH-midazolam - 2-3a (n = 3) 1,2-1,3a (n = 4) « (n = 3) Rapport AUC1’OH/AUCmid¯ 0,58a-Itraconazole (voie orale, 200 mg une fois par jour pendant 6 jours) -Sujets sains (n = 12) ↑ midazolam - - CL¯0,31a t1/2 2,4a-Voriconazole (voie orale, 400 mg deux fois par jour le premier jour, 200 mg deux fois par jour le deuxième jour) -Sujets sains (n = 10) ↑ midazolam - 3,61b (3,20-4,08)c Cl¯0.28 (0.25 – 0.31) t1/2 2,93b (2,64-3,26)c-1’-OH-midazolam 0,80b (0,69-0,93)c 1,53b (1,20-1,95)c Rapport AUC1’OH/AUCmid¯ 0,42b (0,35-0,52)c- +Fluconazole voie orale, 400 mg une fois par jour, le premier jour, 200 mg une fois par jour pendant 5 jours) -Sujets sains (n = 12) ↑ midazolam - - CL↓ 0,49a t1/2 ↑ 1,5a
- +Fluconazole (voie i.v., perfusion de 30 min par jour pendant 48 heures, 400 mg le premier jour, puis 200 mg) -Patients en unité de soins intensifs (n = 10) ↑ midazolam 1’-OH-midazolam - ↑ 2-3a (n = 3) 1,2-1,3a (n = 4)  (n = 3) Rapport AUC1’OH/AUCmid↓ 0,58a
- +Itraconazole (voie orale, 200 mg une fois par jour pendant 6 jours) -Sujets sains (n = 12) ↑ midazolam - - CL↓ 0,31a t1/2 ↑ 2,4a
- +Voriconazole (voie orale, 400 mg deux fois par jour le premier jour, 200 mg deux fois par jour le deuxième jour) -Sujets sains (n = 10) ↑ midazolam - ↑ 3,61b (3,20-4,08)c Cl ↓ 0.28 (0.25 – 0.31) t1/2↑ 2,93b (2,64-3,26)c
- +1’-OH-midazolam 0,80b (0,69-0,93)c ↑1,53b (1,20-1,95)c Rapport AUC1’OH/AUCmid ↓0,42b (0,35-0,52)c
-Saquinavir (voie orale, 1200 mg trois fois par jour pendant 5 jours) -Sujets sains (n = 12) ↑ midazolam - 2,49a t1/2 2,32a CL¯ 0,44a-1’-OH-midazolam ¯0,57a - Rapport AUC1’-OH/AUCmid¯ 0,42a- +Saquinavir (voie orale, 1200 mg trois fois par jour pendant 5 jours) -Sujets sains (n = 12) ↑ midazolam - ↑ 2,49a t1/2↑ 2,32a CL ↓ 0,44a
- +1’-OH-midazolam ↓0,57a - Rapport AUC1’-OH/AUCmid ↓0,42a
-Clarithromycine (voie orale, 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours) -Sujets sains (n = 16) ↑ midazolam - 2,75a t1/2 2,66a CL¯ 0,36a- +Clarithromycine (voie orale, 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours) -Sujets sains (n = 16) ↑ midazolam - ↑2,75a t1/2 ↑ 2,66a CL↓ 0,36a
-Propofol (bolus i.v., 2 mg/kg, puis 9 mg/kg/h) (n = 12 propofol, n = 12 placebo) ↑ midazolam - 1,58a t1/2 1,61a CL¯0,63a-1’-OH-midazolam - « 0,94a -- +Propofol (bolus i.v., 2 mg/kg, puis 9 mg/kg/h) (n = 12 propofol, n = 12 placebo) ↑ midazolam - ↑ 1,58a t1/2 ↑ 1,61a CL↓0,63a
- +1’-OH-midazolam -  0,94a -
-Posaconazole (voie orale, 200 mg une fois par jour pendant 10 jours) -Sujets sains (n = 13) ↑ midazolam (0,05 mg/kg) - 1,8a (1,5-2,14)c - +Posaconazole (voie orale, 200 mg une fois par jour pendant 10 jours) -Sujets sains (n = 13) ↑ midazolam (0,05 mg/kg) - ↑ 1,8a (1,5-2,14)c
-Diltiazem (voie i.v., 0,1 mg/kg/h depuis avant l’anesthésie jusqu’au lendemain matin) -Patients subissant un pontage coronarien (n = 15 diltiazem, n = 15 placebo) ↑ midazolam (en présence d’alfentanil) - 1,24a (AUC de la fin de l’anesthésie jusqu’au premier matin postopératoire) t1/2 1,43a- +Diltiazem (voie i.v., 0,1 mg/kg/h depuis avant l’anesthésie jusqu’au lendemain matin) -Patients subissant un pontage coronarien (n = 15 diltiazem, n = 15 placebo) ↑ midazolam (en présence d’alfentanil) - ↑ 1,24a (AUC de la fin de l’anesthésie jusqu’au premier matin postopératoire) t1/2↑ 1,43a
-Cimétidine (voie orale, dose unique, 800 mg) -Sujets sains (n = 8) ↑ midazolam - 1,26a - +Cimétidine (voie orale, dose unique, 800 mg) -Sujets sains (n = 8) ↑ midazolam - ↑ 1,26a
-Atorvastatine (voie orale, 10-40 mg une fois par jour pendant ³ 4 mois précédents) -Patients, 7 sur 14 traités par l’atorvastatine ↑ midazolam - 1,41a t1/2 1,32a CL¯ 0,67a- +Atorvastatine (voie orale, 10-40 mg une fois par jour pendant ³ 4 mois précédents) -Patients, 7 sur 14 traités par l’atorvastatine ↑ midazolam - ↑ 1,41a t1/2↑ 1,32a CL↓ 0,67a
-Érythromycine Voie orale, 500 mg trois fois par jour pendant plusieurs jours Sujets sains (n = 14) ↑ midazolam t1/2 1,43-1,77a CL¯ 0,46-0,66a- +Érythromycine Voie orale, 500 mg trois fois par jour pendant plusieurs jours Sujets sains (n = 14) ↑ midazolam t1/2 ↑ 1,43-1,77a CL↓ 0,46-0,66a
-Fentanyl (voie i.v., 200 mg, dose unique) -Patients (n = 15 principe actif, n = 15 placebo) ↑ midazolam - 1,54a t1/2 1,49a CL¯ 0,70a- +Fentanyl (voie i.v., 200 µg, dose unique) -Patients (n = 15 principe actif, n = 15 placebo) ↑ midazolam - ↑1,54a t1/2 ↑ 1,49a CL↓ 0,70a
-1’-OH: 1’-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; Cmax: concentration maximale; i.v.: intraveineux; mid: midazolam; ; t1/2: demi-vie- +1’-OH: 1’-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; Cmax: concentration maximale; i.v.: intraveineux; mid: midazolam; t1/2: demi-vie
-- Antibiotiques du groupe des macrolides: la télithromycine a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 6 [234].-- La néfazodone a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 4,4 et sa demi-vie terminale par 1,6.-- Il est apparu que les inhibiteurs de la tyrosine kinase inhibent fortement le CYP3A4, aucune preuve n’ayant toutefois été apportée, que ce soit in vitro (imatinib, lapatinib) ou après administration orale in vivo (idélalisib ) Après l’administration concomitante d’idélalisib, l’exposition au midazolam administré par voie orale était multipliée en moyenne par 5,4.- +·Antibiotiques du groupe des macrolides: la télithromycine a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 6.
- +·La néfazodone a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 4,4 et sa demi-vie terminale par 1,6.
- +·Il est apparu que les inhibiteurs de la tyrosine kinase inhibent fortement le CYP3A4, aucune preuve n’ayant toutefois été apportée, que ce soit in vitro (imatinib, lapatinib) ou après administration orale in vivo (idélalisib) Après l’administration concomitante d’idélalisib, l’exposition au midazolam administré par voie orale était multipliée en moyenne par 5,4.
-- Les effets de la roxithromycine sur la pharmacocinétique du midazolam sont plus faibles que ceux de l’érythromycine et de la clarithromycine. Après administration orale, la concentration plasmatique du midazolam a augmenté d’environ 50% tandis que l’érythromycine et la clarithromycine l’ont multiplié respectivement par 4,4 et 2,6. Le faible allongement de la demi-vie terminale du midazolam, d’environ 30%, indique que la roxithromycine devrait avoir un effet plutôt faible sur le midazolam administré par voie intraveineuse].-- Les antagonistes des récepteurs de la NK1 (aprépitant, nétupitant, casoprépitant) ont multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par environ 2,5 à 3,5, de manière dose-dépendante, et la demi-vie terminale par environ 1,5 à 2.-- Le vérapamil a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 3. La demi-vie terminale du midazolam a augmenté de 41%.- +·Les effets de la roxithromycine sur la pharmacocinétique du midazolam sont plus faibles que ceux de l’érythromycine et de la clarithromycine. Après administration orale, la concentration plasmatique du midazolam a augmenté d’environ 50% tandis que l’érythromycine et la clarithromycine l’ont multiplié respectivement par 4,4 et 2,6. Le faible allongement de la demi-vie terminale du midazolam, d’environ 30%, indique que la roxithromycine devrait avoir un effet plutôt faible sur le midazolam administré par voie intraveineuse.
- +·Les antagonistes des récepteurs de la NK1 (aprépitant, nétupitant, casoprépitant) ont multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par environ 2,5 à 3,5, de manière dose-dépendante, et la demi-vie terminale par environ 1,5 à 2.
- +·Le vérapamil a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 3. La demi-vie terminale du midazolam a augmenté de 41%.
-- La fluvoxamine a entraîné une légère augmentation de la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale (28%) et a multiplié par deux sa demi-vie terminale [178].-- Pour plusieurs médicaments et phytomédicaments, une faible interaction avec l’élimination du midazolam, s’accompagnant d’une modification concomitante de l’exposition, a été observée (multiplication par <2 de l’AUC) (bicalutamide[, évérolimus, cyclosporine, siméprévir, propivérine, berbérine présente aussi dans le curcuma). Après administration i.v., une atténuation supplémentaire des faibles interactions est probable.-- La chlorzoxazone a diminué le rapport entre le métabolite généré par le CYP3A, le 1’-hydroxymidazolam (appelé aussi α-hydroxymidazolam), et le midazolam, ce qui indique que la chlorzoxazone a un effet inhibiteur sur le CYP3A.- +·La fluvoxamine a entraîné une légère augmentation de la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale (28%) et a multiplié par deux sa demi-vie terminale.
- +·Pour plusieurs médicaments et phytomédicaments, une faible interaction avec l’élimination du midazolam, s’accompagnant d’une modification concomitante de l’exposition, a été observée (multiplication par <2 de l’AUC) (bicalutamide[, évérolimus, cyclosporine, siméprévir, propivérine, berbérine présente aussi dans le curcuma). Après administration i.v., une atténuation supplémentaire des faibles interactions est probable.
- +·La chlorzoxazone a diminué le rapport entre le métabolite généré par le CYP3A, le 1’-hydroxymidazolam (appelé aussi α-hydroxymidazolam), et le midazolam, ce qui indique que la chlorzoxazone a un effet inhibiteur sur le CYP3A.
-Tableau 4: Interactions entre le midazolam administré par voie intraveineuse et des inducteurs du CYP3A- +Tableau 2: Interactions entre le midazolam administré par voie intraveineuse et des inducteurs du CYP3A
-Rifampicine (voie orale, 600 mg une fois par jour pendant 7 jours) -Sujets sains, 14 jeunes hommes, 14 jeunes femmes, 10 hommes âgés, 14 femmes âgées ¯ midazolam - ¯0,45a t1/2¯ 0,50a CL2,18a-Inducteurs faibles du CYP3A: diminution de l’AUC du midazolam de ³ 20% à < 50% Recommandation: l’efficacité du midazolam peut être réduite. Envisagez d’augmenter la dose de midazolam, pour obtenir l’action souhaitée.- +Rifampicine (voie orale, 600 mg une fois par jour pendant 7 jours) -Sujets sains, 14 jeunes hommes, 14 jeunes femmes, 10 hommes âgés, 14 femmes âgées ↓ midazolam - ↓0,45a t1/2 ↓ 0,50a CL↑ 2,18a
- +Inducteurs faibles du CYP3A: diminution de l’AUC du midazolam de ≥ 20% à < 50% Recommandation: l’efficacité du midazolam peut être réduite. Envisagez d’augmenter la dose de midazolam, pour obtenir l’action souhaitée.
-Ticagrélor (voie orale, 270 mg, 180 mg 12 heures plus tard, puis 180 mg deux fois par jour pendant 6 jours) -Sujets sains (n = 26) « midazolam - « 0,88 (0,79-0,97)c t1/2« 1,09b CL« 1,09b-1’-OH-midazolam 1,08b « 1,00 (0,92-1,09)c Rapport AUC1’OH/AUCmid « 1,09c-4-OH-midazolam 0,98b 0,710b Rapport AUC4’OH/AUCmid ¯ 0,77 (0,69-0,86)c- +Ticagrélor (voie orale, 270 mg, 180 mg 12 heures plus tard, puis 180 mg deux fois par jour pendant 6 jours) -Sujets sains (n = 26) midazolam - 0,88 (0,79-0,97)c t1/2 1,09b CL  1,09b
- +1’-OH-midazolam 1,08b 1,00 (0,92-1,09)c Rapport AUC1’OH/AUCmid 1,09c
- +4-OH-midazolam 0,98b 0,710b Rapport AUC4’OH/AUCmid ↓ 0,77 (0,69-0,86)c
-Extrait de racine d’Echinacea purpurea (voie orale, 400 mg quatre fois par jour pendant 8 jours) -Sujets sains (n = 12) ¯ midazolam - ¯0,75c(0,63-0,88)d t1/2¯ 0,57c (0,41-0,73)d CL 1,33c (1,16-150)-1’-OH-midazolam Fraction de la dose dans les urines sous forme de 1’-OH-mid «0,88c (0,79-0,97)d-Millepertuis voie orale, 300 mg trois fois par jour pendant plusieurs jours -Sujets sains (n = 32) ¯ midazolam 1’-OH-midazolam ¯0.49a ¯0,79c t1/2 « 0,84-0,85a CL 1,27-1,44a Fraction de la dose dans les urines sous forme de 1’OH-mid «93.4a- +Extrait de racine d’Echinacea purpurea (voie orale, 400 mg quatre fois par jour pendant 8 jours) -Sujets sains (n = 12) ↓ midazolam - ↓0,75c(0,63-0,88)d t1/2 ↓ 0,57c (0,41-0,73)d CL↑ 1,33c (1,16-150)
- +1’-OH-midazolam Fraction de la dose dans les urines sous forme de 1’-OH-mid 0,88c (0,79-0,97)d
- +Millepertuis voie orale, 300 mg trois fois par jour pendant plusieurs jours -Sujets sains (n = 32) ↓midazolam 1’-OH-midazolam ↓0.49a ↓0,79c t1/2  0,84-0,85a CL↑ 1,27-1,44a Fraction de la dose dans les urines sous forme de 1’OH-mid 93.4a
-Éfavirenz (voie orale, 400 mg, dose unique) -Sujets sains (n = 12) ¯ midazolam 1’-OH-midazolam - ¯0,79c CL 1,27c Rapport AUC1’OH/AUCmid « 1,09c- +Éfavirenz (voie orale, 400 mg, dose unique) -Sujets sains (n = 12) ↓midazolam 1’-OH-midazolam - ↓0,79c CL↑ 1,27c Rapport AUC1’OH/AUCmid 1,09c
-1’-OH: 1’-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; Cmax: concentration maximale; i.v.: intraveineux; mid: midazolam; ; t1/2: demi-vie- +1’-OH: 1’-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; Cmax: concentration maximale; i.v.: intraveineux; mid: midazolam; t1/2: demi-vie
-- Le clobazam et l’éfavirenz sont des inducteurs faibles du métabolisme du midazolam et ils diminuent l’AUC du midazolam d’environ 30%. Il en résulte une multiplication par 4-5 du rapport entre le métabolite actif (ahydroxymidazolam) et la substance mère, dont la pertinence clinique est encore inconnue.- +- Le clobazam et l’éfavirenz sont des inducteurs faibles du métabolisme du midazolam et ils diminuent l’AUC du midazolam d’environ 30%. Il en résulte une multiplication par 4-5 du rapport entre le métabolite actif (α-hydroxymidazolam) et la substance mère, dont la pertinence clinique est encore inconnue.
-Le midazolam est pratiquement entièrement éliminé par biotransformation. Moins de 1% de la dose apparaît dans l’urine sous forme de substance inchangée. Le midazolam est hydroxylé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450. Le principal métabolite dans l’urine et dans le plasma est le 1’-hydroxymidazolam (appelé aussi a-hydroxymidazolam). La concentration plasmatique du 1’-hydroxymidazolam correspond à 12% de celle de la substance mère. Le taux d’extraction hépatique a été estimé à 30-60%. La demi-vie d’élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. L’a-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais sa contribution à l’effet du midazolam administré par voie intraveineuse est minime (10% environ).- +Le midazolam est pratiquement entièrement éliminé par biotransformation. Moins de 1% de la dose apparaît dans l’urine sous forme de substance inchangée. Le midazolam est hydroxylé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450. Le principal métabolite dans l’urine et dans le plasma est le 1’-hydroxymidazolam (appelé aussi α-hydroxymidazolam). La concentration plasmatique du 1’-hydroxymidazolam correspond à 12% de celle de la substance mère. Le taux d’extraction hépatique a été estimé à 30-60%. La demi-vie d’élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. L’ α-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais sa contribution à l’effet du midazolam administré par voie intraveineuse est minime (10% environ).
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