• -Principe actif: Ciclosporinum.
• -Excipients: PEG-35 Castor oil (huile de ricin polyoxyéthylénée) 650 mg, Ethanolum 261 mg, Aqua q.s. ad sol.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Concentré pour perfusion i.v. à 50 mg/ml.
• +Principes actifs
• +Ciclosporinum.
• +Excipients
• +PEG-35 Castor oil (huile de ricin polyoxyéthylénée) 650 mg, Ethanolum 261 mg, Aqua q.s. ad sol.
• -En raison du risque d'anaphylaxie (cf. «Mises en garde et précautions»), le concentré pour perfusion i.v. ne devrait être utilisé que chez les patients qui ne sont pas en mesure de prendre le médicament sous ses formes orales (par ex. juste après l'opération), ou chez les patients dont la résorption entérale est diminuée à la suite de désordres gastro-intestinaux. Dans de tels cas il est recommandé de passer à Sandimmun Néoral dès que possible.
• +En raison du risque d'anaphylaxie (cf. «Mises en garde et précautions»), Sandimmun concentré pour perfusion i.v. ne devrait être utilisé que chez les patients qui ne sont pas en mesure de prendre le médicament sous ses formes orales (par ex. juste après l'opération), ou chez les patients dont la résorption entérale est diminuée à la suite de désordres gastro-intestinaux. Dans de tels cas il est recommandé de passer à Sandimmun Néoral dès que possible.
• -Les recommandations posologiques ci-après sont données uniquement à titre indicatif. La dose recommandée est de 3-5 mg/kg, ce qui représente environ un tiers de la dose orale appropriée. Un contrôle régulier des taux sanguins de ciclosporine est recommandé (ils peuvent être déterminés au moyen d'un dosage radio-immunologique (RIA) à l'aide d'anticorps monoclonaux). Les résultats obtenus servent d'indicateur pour la détermination de la posologie nécessaire pour atteindre les concentrations recherchées chez le patient concerné.
• +Les recommandations posologiques ci-après sont données uniquement à titre indicatif. La dose recommandée est de 3–5 mg/kg, ce qui représente environ un tiers de la dose orale appropriée. Un contrôle régulier des taux sanguins de ciclosporine est recommandé (ils peuvent être déterminés au moyen d'un dosage radio-immunologique (RIA) à l'aide d'anticorps monoclonaux). Les résultats obtenus servent d'indicateur pour la détermination de la posologie nécessaire pour atteindre les concentrations recherchées chez le patient concerné.
• -Lorsque Sandimmun est administré en association avec d'autres immunosuppresseurs (avec des corticostéroïdes ou dans une association de trois ou quatre médicaments par ex.), on peut administrer des doses plus faibles (par ex. 1-2 mg/kg/d i. v., suivi de 3-6 mg/kg/d per os en traitement d'attaque). Il est recommandé de faire passer les patients le plus rapidement possible au traitement par voie orale avec Sandimmun Neoral.
• +Lorsque Sandimmun est administré en association avec d'autres immunosuppresseurs (avec des corticostéroïdes ou dans une association de trois ou quatre médicaments par ex.), on peut administrer des doses plus faibles (par ex. 1–2 mg/kg/j i. v., suivi de 3–6 mg/kg/j per os en traitement d'attaque). Il est recommandé de faire passer les patients le plus rapidement possible au traitement par voie orale avec Sandimmun Neoral.
• -La dose initiale doit être administrée un jour avant la transplantation. A cet effet, la perfusion i. v. est généralement recommandée dans ce cas à la dose de 3-5 mg/kg/d. Dans la phase postopératoire immédiate, cette dose sera maintenue pendant 2 semaines au maximum avant de passer au traitement oral d'entretien avec une dose d'environ 12.5 mg/kg/d.
• +La dose initiale doit être administrée un jour avant la transplantation. A cet effet, la perfusion i. v. est généralement recommandée dans ce cas à la dose de 3–5 mg/kg/j. Dans la phase postopératoire immédiate, cette dose sera maintenue pendant 2 semaines au maximum avant de passer au traitement oral d'entretien avec une dose d'environ 12,5 mg/kg/j.
• -Chez certains patients, une GvHD se développe après l'arrêt du traitement par Sandimmun. On obtient généralement une réponse favorable en réinstaurant le traitement.
• +Chez certains patients, une GvHD peut se développer après l'arrêt du traitement par Sandimmun. On obtient généralement une réponse favorable en réinstaurant le traitement.
• -Dans des études cliniques sur l'emploi de la ciclosporine dans la polyarthrite rhumatoïde, 17.5% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Après 3 à 4 mois de traitement, ces patients avaient une plus forte probabilité de développer une hypertension systolique et de présenter une hausse de la créatinine sérique de ≥50% par rapport à la valeur d'origine.
• +Dans des études cliniques sur l'emploi de la ciclosporine dans la polyarthrite rhumatoïde, 17,5% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Après 3 à 4 mois de traitement, ces patients avaient une plus forte probabilité de développer une hypertension systolique et de présenter une hausse de la créatinine sérique de ≥50% par rapport à la valeur d'origine.
• -Sandimmun ne doit être utilisé que par des médecins ayant l'expérience du traitement immunosuppresseur et pouvant assurer le suivi nécessaire, qui comporte, à intervalles réguliers, un examen physique général, la mesure de la pression artérielle et le contrôle des données de laboratoire destinées à vérifier la sécurité. Le suivi des patients transplantés traités avec Sandimmun doit s'effectuer dans des locaux dotés d'un équipement de laboratoire adéquat et d'un personnel médical compétent. Le médecin responsable du traitement d'entretien doit recevoir toutes les informations requises pour le suivi de son patient.
• +Sandimmun ne doit être utilisé que par des médecins ayant l'expérience du traitement immunosuppresseur et pouvant assurer le suivi nécessaire, qui comporte, à intervalles réguliers, un examen physique général, la mesure de la pression artérielle et le contrôle des données de laboratoire destinées à vérifier la sécurité. Le suivi des patients transplantés traités avec Sandimmun doit s'effectuer dans des locaux dotés d'un équipement de laboratoire et médical adéquat. Le médecin responsable du traitement d'entretien doit recevoir toutes les informations requises pour le suivi de son patient.
• -L'administration prophylactique d'un antihistaminique (H1- et H2-bloquant) avant la perfusion a été employée avec succès pour prévenir de telles réactions anaphylactoïdes.
• +L'administration prophylactique d'un antihistaminique (H1- et H2bloquant) avant la perfusion de Sandimmun a été employée avec succès pour prévenir de telles réactions anaphylactoïdes.
• -En raison du risque potentiel de modifications cutanées malignes, les patients recevant Sandimmun, et notamment ceux qui sont traités pour un psoriasis ou une dermatite atopique, doivent être avertis des dangers d'une exposition au soleil excessive et sans protection et ne doivent pas être traités en même temps par des rayons UV-B ou PUVA (cf. «Interactions»).
• +En raison du risque potentiel de modifications cutanées malignes, les patients recevant Sandimmun, et notamment ceux qui sont traités pour un psoriasis ou une dermatite atopique, doivent être avertis des dangers d'une exposition au soleil excessive et sans protection et ne doivent pas être traités en même temps par des rayons UV-B ou par PUVAthérapie (cf. «Interactions»).
• -Les taux sanguins de ciclosporine seront contrôlés de préférence en mesurant la substance mère, à l'aide d'une méthode basée sur l'emploi d'un anticorps monoclonal spécifique ou d'une méthode de détermination par chromatographie liquide à haute pression (HPLC). Si l'on utilise le plasma ou le sérum, un protocole standard de séparation doit être suivi, comportant des valeurs définies pour la durée et la température. Pour le contrôle initial après une transplantation du foie, on aura recours soit à l'anticorps monoclonal spécifique soit à des mesures en parallèle de l'anticorps monoclonal spécifique et de l'anticorps monoclonal non spécifique afin d'assurer une immunosuppression adéquate.
• -Il faut aussi savoir que la concentration de ciclosporine dans le sang, le plasma ou le sérum n'est qu'un des nombreux facteurs intervenant dans l'état clinique du patient. Les résultats sont donc à considérer comme guide de posologie et doivent être mis en parallèle avec d'autres données cliniques et biologiques (cf. «Transplantation d'organe» dans la rubrique «Posologie/mode d'emploi»).
• +Les taux sanguins de ciclosporine seront contrôlés de préférence en mesurant la substance mère, à l'aide d'une méthode basée sur l'emploi d'un anticorps monoclonal spécifique ou d'une méthode de détermination par chromatographie liquide à haute pression (HPLC). Si l'on utilise le plasma ou le sérum, un protocole standard de séparation doit être suivi, comportant des valeurs définies pour la durée et la température. Pour le contrôle initial après une transplantation du foie, on aura recours soit à l'anticorps monoclonal spécifique soit à des mesures en parallèle utilisant l'anticorps monoclonal spécifique et l'anticorps monoclonal non spécifique afin d'assurer une immunosuppression adéquate.
• +Il faut aussi savoir que la concentration de ciclosporine dans le sang, le plasma ou le sérum n'est qu'un des nombreux facteurs intervenant dans l'état clinique du patient. Les résultats sont donc à considérer comme guide de posologie et doivent être mis en parallèle avec d'autres données cliniques et biochimiques (cf. «Transplantation d'organe» dans la rubrique «Posologie/mode d'emploi»).
• -La ciclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques et ainsi les risques d'effets secondaires dose-dépendants de médicaments pris simultanément qui sont des substrats de la Pgp/multidrug efflux transporter (glycoprotéine P de transport de Multidrug Efflux) ou des protéines de transport d'anions organiques (OAPT) , tels que l'aliskirène, le dabigatran ou le bosentan. Il convient d'éviter une prise simultanée de ciclosporine et d'aliskirène, de dabigatran ou de bosentan «Interactions»).
• +La ciclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques et ainsi les risques d'effets secondaires dose-dépendants de médicaments pris simultanément, qui sont des substrats de la Pgp/multidrug efflux transporter (glycoprotéine P de transport de Multidrug Efflux) ou des protéines de transport d'anions organiques (OAPT), tels que l'aliskirène, le dabigatran ou le bosentan. Il convient d'éviter une prise simultanée de ciclosporine et d'aliskirène, de dabigatran ou de bosentan (cf. «Interactions»).
• -Les agents intervenant dans le métabolisme et l'excrétion de la ciclosporine par inhibition ou induction des enzymes hépatiques, en particulier le CYP3A4, modifient conformément la concentration de ciclosporine dans le plasma ou le sang complet. La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur très puissant de la glycoprotéine P (P-gp/multidrug efflux transporter). Elle peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments administrés simultanément et qui sont des substrats du CYP3A4 ou de la P-gp.
• +Les agents intervenant dans le métabolisme et l'excrétion de la ciclosporine par inhibition ou induction des enzymes hépatiques, en particulier le CYP3A4, modifient conformément la concentration de ciclosporine dans le plasma ou le sang complet. La ciclosporine est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp/multidrug efflux transporteur); en conséquence, les inhibiteurs et les inducteurs de la Pgp peuvent influencer la concentration de ciclosporine. La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur très puissant de la glycoprotéine P. Elle peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments administrés simultanément et qui sont des substrats du CYP3A4 ou de la Pgp.
• -La ciclosporine peut aussi réduire la clairance de la digoxine, de la colchicine, de la prednisolone, des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) de l'étoposide, de l'aliskirène, du bosentan ou du dabigatran.
• +La ciclosporine peut aussi réduire la clairance de la digoxine, de la colchicine, de la prednisolone, des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), de l'étoposide, de l'aliskirène, du bosentan ou du dabigatran.
• -L'administration concomitante de ciclosporine et d'aliskirène provoque une augmentation 2,5 fois supérieure de la concentration Cmax de l'aliskirène et 5 fois supérieure de l'AUC. Toutefois, le profil pharmacocinétique de la ciclosporine ne s'en trouve pas modifié de façon significative.
• -L'administration concomitante de dabigatran et de ciclosporine provoque une hausse de la concentration plasmatique de dabigatran en raison de l'effet inhibiteur de la P-gp de la ciclosporine (voir «Mises en garde et précautions»). Le dabigatran a une marge thérapeutique étroite et une augmentation de la concentration plasmatique est associée à un risque accru d'hémorragie.
• -L'administration concomitante d'ambrisentan et de ciclosporine a doublé les valeurs de l'ambrisentan, et une exposition à la ciclosporine de 10% plus élevée.
• +L'administration concomitante de ciclosporine et d'aliskirène provoque une augmentation de 2,5 fois de la concentration Cmax de l'aliskirène et de 5 fois de l'ASC. Toutefois, le profil pharmacocinétique de la ciclosporine ne s'en trouve pas modifié de façon significative.
• +L'administration concomitante de dabigatran et de ciclosporine provoque une hausse de la concentration plasmatique de dabigatran en raison de l'effet inhibiteur de la Pgp de la ciclosporine (voir «Mises en garde et précautions»). Le dabigatran a une marge thérapeutique étroite et une augmentation de la concentration plasmatique est associée à un risque accru d'hémorragie.
• +L'administration concomitante d'ambrisentan et de ciclosporine a doublé l'exposition à l'ambrisentan, et a entrainé une augmentation de 10% de l'exposition à la ciclosporine.
• +Des cas d'augmentation du taux sanguin d'un autre inhibiteur de la calcineurine lors de l'administration concomitante de cannabidiol (inhibiteur de la Pgp) ont été rapportés. Cette interaction peut intervenir en raison de l'inhibition de l'efflux intestinal produit par la glycoprotéine P, entraînant une augmentation de la biodisponibilité de l'inhibiteur de la calcineurine. C'est pourquoi, en cas d'administration concomitante de ciclosporine et de cannabidiol, la prudence est recommandée et une surveillance étroite des effets secondaires doit être mise en place. Chez les patients transplantés, le creux de concentration de ciclosporine dans le sang complet doit être surveillé et la dose de ciclosporine doit être adaptée le cas échéant. Chez les patients non transplantés, une surveillance de la concentration sanguine de ciclosporine, le cas échéant accompagnée d'une adaptation de la dose, doit être envisagée.
• -Durant l'utilisation concomitante d'un médicament susceptible d'une synergie néphrotoxique, la fonction rénale (en particulier la créatinine sérique) doit être contrôlée attentivement. En cas d'apparition d'un trouble significatif de la fonction rénale, les doses du médicament administré simultanément doivent être réduites ou un autre traitement doit être envisagé.
• +Durant l'utilisation concomitante d'un médicament susceptible d'augmenter la concentration de ciclosporine ou d'avoir un effet synergique néphrotoxique, la fonction rénale (en particulier la créatinine sérique) doit être contrôlée attentivement. En cas d'apparition d'un trouble significatif de la fonction rénale, les doses du médicament administré simultanément doivent être réduites ou un autre traitement doit être envisagé.
• +L'état clinique du patient doit être étroitement surveillé. Une surveillance de la concentration sanguine de ciclosporine et une adaptation de la dose de ciclosporine peuvent être nécessaires.
• +
• -Médicaments connus pour diminuer ou augmenter la biodisponibilité de la ciclosporine:
• +Médicaments connus pour diminuer ou augmenter la biodisponibilité de la ciclosporine
• -En cas d'administration concomitante de digoxine, de colchicine, de lovastatine ou d'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase avec la ciclosporine, une surveillance clinique stricte est nécessaire afin de déceler rapidement les manifestations toxiques du médicament associé et d'en réduire les doses ou d'arrêter son administration.
• +En cas d'administration concomitante de digoxine, de colchicine, de lovastatine ou d'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase (statine) avec la ciclosporine, une surveillance clinique stricte est nécessaire afin de déceler rapidement les manifestations toxiques du médicament associé et d'en réduire les doses ou d'arrêter son administration.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Les données concernant l'utilisation de Sandimmun chez les femmes enceintes sont limitées. Les femmes enceintes qui sont traitées par des immunosuppresseurs, y compris la ciclosporine et les schémas thérapeutiques comprenant la ciclosporine, après une transplantation présentent un risque élevé d'accouchement prématuré (<37 semaines).
• -On dispose d'un nombre limité d'observations chez les enfants jusqu'à l'âge de 7 ans qui ont été exposés in utero à la ciclosporine (données récoltées sur 12 enfants). La pression artérielle et la fonction rénale étaient normales chez ces enfants.
• +Les données concernant l'utilisation de Sandimmun chez les femmes enceintes sont limitées. Les femmes enceintes qui sont traitées par des immunosuppresseurs, y compris la ciclosporine et les schémas thérapeutiques comprenant la ciclosporine, après une transplantation présentent un risque élevé d'accouchement prématuré (< 37 semaines).
• +On dispose d'un nombre limité d'observations chez les enfants jusqu'à l'âge de 7 ans, qui ont été exposés in utero à la ciclosporine (données récoltées sur 12 enfants). La pression artérielle et la fonction rénale étaient normales chez ces enfants.
• -Aucune donnée concernant l'effet sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'est disponible.
• +Aucune donnée concernant l'effet de Sandimmun sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'est disponible.
• -Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiques(y compris kystes et polypes)
• +Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
• -Les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de leur fréquence, définie comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (1/100, ≥1/1’000), «rare» (<1/1'000, >1/10'000), «très rare» (<1/10'000).
• +Les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de leur fréquence, définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (1/100, ≥1/1000), «rares» (< 1/1000, > 1/10 000), «très rares» (< 1/10 000).
• -Fréquent: leucopénie.
• +Fréquents: leucopénie.
• -Rare: microangiopathie thrombotique (y compris purpura thrombocytopénique thrombotique et syndrome hémolytique et urémique).
• +Rares: microangiopathie thrombotique (y compris purpura thrombocytopénique thrombotique et syndrome hémolytique et urémique).
• -Très fréquent: hyperlipidémie.
• +Très fréquents: hyperlipidémie.
• -Rare: hyperglycémie.
• +Rares: hyperglycémie.
• -Très fréquents: tremblements (10-20%), céphalées (jusqu’à env. 15%), y compris migraine.
• +Très fréquents: tremblements (10–20%), céphalées (jusqu'à env. 15%), y compris migraine.
• -Occasionnels: signes d’encéphalopathie dont le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR): convulsions, confusion mentale, désorientation, diminution des réflexes, agitation, insomnie, troubles de la vision, cécité corticale, coma, parésie, ataxie cérébelleuse.
• -Rare: polyneuropathie motrice.
• -Très rares: œdème papillaire du nerf optique, y compris œdème papillaire avec péjoration potentielle de la vue à la suite d’une hypertension intracrânienne bénigne.
• +Occasionnels: signes d'encéphalopathie dont le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR): convulsions, confusion mentale, désorientation, diminution des réflexes, agitation, insomnie, troubles de la vision, cécité corticale, coma, parésie, ataxie cérébelleuse.
• +Rares: polyneuropathie motrice.
• +Très rares: œdème papillaire du nerf optique, y compris œdème papillaire avec péjoration potentielle de la vue à la suite d'une hypertension intracrânienne bénigne.
• -Très fréquent: hypertension (15-40%).
• +Très fréquents: hypertension (15–40%).
• -Fréquent: ulcère gastrique.
• -Rare: pancréatite.
• -Affections hépatobiliaires
• -Fréquent: atteinte hépatique (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles cutanés
• -Très fréquent: hypertrichose.
• +Fréquents: ulcère gastrique.
• +Rares: pancréatite.
• +Affections hépatobiliares
• +Fréquents: atteinte hépatique (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: hypertrichose.
• -Occasionnel: réactions cutanées allergiques.
• +Occasionnels: réactions cutanées allergiques.
• -Très fréquent: trouble de la fonction rénale (incidence selon l’indication: 10-50%).
• +Très fréquents: trouble de la fonction rénale (incidence selon l'indication: 10–50%).
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Occasionnel: prise pondérale.
• -Autres effets indésirables rapportés au cours de l’expérience après commercialisation
• -Des rapports post-marketing, sur requête et spontanés, font état d’une hépatotoxicité et d’une atteinte hépatique incluant cholestase, ictère, hépatite et défaillance hépatique, chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des cas se rapportaient à des patients présentant des comorbidités significatives, des maladies de fond et d’autres facteurs perturbateurs incluant complications infectieuses et médicaments associés potentiellement hépatotoxiques. Une issue fatale a été rapportée dans quelques cas, essentiellement chez des patients transplantés (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: prise pondérale.
• +Autres effets indésirables rapportés au cours de l'expérience après commercialisation
• +Des rapports post-marketing, sur requête et spontanés, font état d'une hépatotoxicité et d'une atteinte hépatique incluant cholestase, ictère, hépatite et défaillance hépatique, chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des cas se rapportaient à des patients présentant des comorbidités significatives, des maladies de fond et d'autres facteurs perturbateurs incluant complications infectieuses et médicaments associés potentiellement hépatotoxiques. Une issue fatale a été rapportée dans quelques cas, essentiellement chez des patients transplantés (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +
• -Code ATC: L04AD01
• -Mécanisme d'action/données pharmacodynamiques
• -La ciclosporine est un polypeptide cyclique formé de 11 acides aminés. Chez l'animal la ciclosporine est un immunosuppresseur puissant qui prolonge la survie des allogreffes (peau, cœur, rein, pancréas, moelle osseuse, intestin grêle et poumon). Les études montrent que la ciclosporine empêche la survenue de réponses immunitaires à médiation cellulaire telles que l'immunisation contre l'allogreffe, l'hypersensibilité cutanée retardée, l'encéphalomyélite allergique expérimentale, l'arthrite provoquée par l'adjuvant de Freund, la réaction du greffon contre l'hôte (graft-versus-host disease, GvHD) et la production d'anticorps favorisée par les cellules T. La ciclosporine inhibe également la production et la libération de lymphokines, y compris l'interleukine-2 (facteur de croissance des cellules T (TCGF).
• -
• +Code ATC
• +L04AD01
• +Mécanisme d'action
• +La ciclosporine est un polypeptide cyclique formé de 11 acides aminés. Chez l'animal, la ciclosporine est un immunosuppresseur puissant qui prolonge la survie des allogreffes (peau, cœur, rein, pancréas, moelle osseuse, intestin grêle et poumon). Les études montrent que la ciclosporine empêche la survenue de réponses immunitaires à médiation cellulaire telles que l'immunisation contre l'allogreffe, l'hypersensibilité cutanée retardée, l'encéphalomyélite allergique expérimentale, l'arthrite provoquée par l'adjuvant de Freund, la réaction du greffon contre l'hôte (graft-versus-host disease, GvHD) et la production d'anticorps favorisée par les cellules T. La ciclosporine inhibe également la production et la libération de lymphokines, y compris l'interleukine-2 (facteur de croissance des cellules T [TCGF]).
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• +Absorption
• +
• -La ciclosporine est largement distribuée en dehors de la masse sanguine avec un volume apparent de distribution de 3.5 l/kg en moyenne. Dans le sang, la distribution est fonction de la concentration en substance active: 33-47% dans le plasma, 4-9% dans les lymphocytes, 5-12% dans les granulocytes et 41-58% dans les érythrocytes. Aux concentrations élevées, l'absorption par les leucocytes et les érythrocytes est saturée. Dans le plasma, la ciclosporine se fixe à environ 90% aux protéines, surtout aux lipoprotéines.
• +La ciclosporine est largement distribuée en dehors de la masse sanguine avec un volume apparent de distribution de 3,5 l/kg en moyenne. Dans le sang, la distribution est fonction de la concentration en substance active: 33–47% dans le plasma, 4–9% dans les lymphocytes, 5–12% dans les granulocytes et 41–58% dans les érythrocytes. Aux concentrations élevées, l'absorption par les leucocytes et les érythrocytes est saturée. Dans le plasma, la ciclosporine se fixe à environ 90% aux protéines, surtout aux lipoprotéines.
• -La ciclosporine est, en grande partie, métabolisée, principalement par le système cytochrome P450 (CYP4503A4) dépendant de la monoxygénase. À ce jour, plus d'une quinzaine de métabolites sont connus. La plupart des métabolites proviennent de la mono ou di-hydroxylation ainsi que de la N-déméthylation sur différents sites de la molécule. Il est établi que les médicaments qui influencent le système enzymatique dépendant du cytochrome P450 (CYP4503A4), augmentent ou diminuent les concentrations de ciclosporine (cf. «Interactions»). Tous les métabolites identifiés aujourd'hui contiennent la structure peptidique intacte de la substance inchangée. Quelques métabolites ont une faible activité immunosuppressive (jusqu'à 10%, comparé à la ciclosporine).
• +La ciclosporine est, en grande partie, métabolisée, principalement par le système cytochrome P450 (CYP4503A4) dépendant de la monoxygénase. À ce jour, plus d'une quinzaine de métabolites sont connus. La plupart des métabolites proviennent de la mono- ou di-hydroxylation ainsi que de la Ndéméthylation sur différents sites de la molécule. Il est établi que les médicaments qui influencent le système enzymatique dépendant du cytochrome P450 (CYP4503A4), augmentent ou diminuent les concentrations de ciclosporine (cf. «Interactions»). Tous les métabolites identifiés aujourd'hui contiennent la structure peptidique intacte de la substance inchangée. Quelques métabolites ont une faible activité immunosuppressive (jusqu'à 10%, comparé à la ciclosporine).
• -Les données à disposition concernant la demi-vie d'élimination varient beaucoup en fonction de la méthode de détermination utilisée ainsi que de la population cible. Les valeurs sont de 6.3 h chez les volontaires sains et jusqu'à 7-16 h chez les patients ayant reçu une transplantation rénale, resp. de 20.4 h chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. L'élimination est essentiellement biliaire, et seuls 6% de la dose orale sont excrétés dans l'urine et moins de 1% est excrété dans l'urine sous forme inchangée.
• +Les données à disposition concernant la demi-vie d'élimination de la ciclosporine varient beaucoup en fonction de la méthode de détermination utilisée ainsi que de la population cible. Les valeurs sont de 6,3 h chez les volontaires sains et jusqu'à 7–16 h chez les patients ayant reçu une transplantation rénale, resp. de 20,4 h chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. L'élimination est essentiellement biliaire, et seuls 6% de la dose orale sont excrétés dans l'urine et moins de 1% est excrété dans l'urine sous forme inchangée.
• -Dans des tests standard, la ciclosporine administrée oralement n'a entraîné aucun effet mutagène ou tératogène (rats jusqu'à des doses orales de 17 mg/kg/d et lapins jusqu'à des doses orales de 30 mg/kg/d). Elle a toutefois une action embryotoxique et fœtotoxique à des doses qui sont toxiques pour les mères (100 mg/kg/d chez la lapine, 30 mg/kg/d chez la ratte), ce qui se manifeste par une augmentation de la mortalité pré- et postnatale et par une diminution du poids à la naissance accompagnée d'un retard de croissance.
• -Dans deux études publiées, des lapins exposés in utero à la ciclosporine (10 mg/kg PC/d) ont présenté une diminution du nombre de néphrons, une hypertrophie rénale, une hypertension systémique et une insuffisance rénale progressive jusqu'à l'âge de 35 semaines.
• -Des rattes portantes qui ont reçu de la ciclosporine i.v. à raison de 12 mg/kg PC/d (le double de la dose i.v. recommandée chez l'homme) ont donné naissance à des fœtus avec une forte incidence de malformations du septum interventriculaire.
• +Dans des tests standard, la ciclosporine administrée oralement n'a entraîné aucun effet mutagène ou tératogène (rats jusqu'à des doses orales de 17 mg/kg/j et lapins jusqu'à des doses orales de 30 mg/kg/j). Elle a toutefois une action embryotoxique et fœtotoxique à des doses qui sont toxiques pour les mères (100 mg/kg/j chez la lapine, 30 mg/kg/j chez la ratte), ce qui se manifeste par une augmentation de la mortalité pré- et postnatale et par une diminution du poids à la naissance accompagnée d'un retard de croissance.
• +Dans deux études publiées, des lapins exposés in utero à la ciclosporine (10 mg/kg PC/j) ont présenté une diminution du nombre de néphrons, une hypertrophie rénale, une hypertension systémique et une insuffisance rénale progressive jusqu'à l'âge de 35 semaines.
• +Des rattes portantes qui ont reçu de la ciclosporine i.v. à raison de 12 mg/kg PC/j (le double de la dose i.v. recommandée chez l'homme) ont donné naissance à des fœtus avec une forte incidence de malformations du septum interventriculaire.
• -Dans une étude de 24 mois chez des rats soumis à des doses de 0.5, 2 et 8 mg/kg par jour, l'incidence des adénomes des îlots pancréatiques a dépassé de manière significative celle des contrôles aux doses plus faibles. Les carcinomes hépatocellulaires et les adénomes des îlots pancréatiques n'étaient pas dose-dépendants.
• -La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été entravée à des doses allant jusqu'à 5 mg/kg PC/d.
• +Dans une étude de 24 mois chez des rats soumis à des doses de 0,5, 2 et 8 mg/kg par jour, l'incidence des adénomes des îlots pancréatiques a dépassé de manière significative celle des contrôles aux doses plus faibles. Les carcinomes hépatocellulaires et les adénomes des îlots pancréatiques n'étaient pas dose-dépendants.
• +La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été entravée à des doses allant jusqu'à 5 mg/kg PC/j.
• -L'huile de ricin polyoxyéthylénée contenue dans le concentré pour perfusion i.v. est susceptible d'extraire le phtalate du PVC. Des récipients en verre devraient être utilisés dans la mesure de leur disponibilité. Les récipients en matière plastique ne peuvent être employés que s'ils ne contiennent pas de PVC à base de phtalate et s'ils sont conformes à la prescription: «Récipients stériles en matière plastique pour le sang et les produits sanguins d'origine humaine» et respectivement à la prescription «Récipients en PVC pour le sang et les produits sanguins d'origine humaine», toutes deux figurant dans l'édition en vigueur de la Pharmacopée Européenne. Les mêmes prescriptions s'appliquent aux tubulures de perfusion. Les récipients et les bouchons utilisés doivent être exempts d'huile de silicone et de matières grasses.
• -Conservation
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +L'huile de ricin polyoxyéthylénée contenue dans le concentré pour perfusion i.v. est susceptible d'extraire le phtalate du PVC. Des récipients en verre devraient être utilisés dans la mesure de leur disponibilité. Les récipients en matière plastique ne peuvent être employés que s'ils ne contiennent pas de PVC contenant des phtalates et s'ils sont conformes à la prescription: «Récipients stériles en matière plastique pour le sang et les produits sanguins d'origine humaine» et respectivement à la prescription «Récipients en PVC stériles pour le sang et les produits sanguins d'origine humaine», toutes deux figurant dans l'édition en vigueur de la Pharmacopée Européenne. Les mêmes prescriptions s'appliquent aux tubulures de perfusion. Les récipients et les bouchons utilisés doivent être exempts d'huile de silicone et de matières grasses.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• -Stabilité de la solution diluée: la perfusion de Sandimmun devrait si possible être utilisée aussitôt après l'adjonction, dans des conditions aseptiques, du concentré à la solution de perfusion. Entre la dilution avec la solution de perfusion et son utilisation, la solution doit être conservée au réfrigérateur (2-8 °C) et pendant au maximum 24 h.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité
• +Stabilité de la solution diluée: la perfusion de Sandimmun devrait si possible être utilisée aussitôt après l'adjonction, dans des conditions aseptiques, du concentré à la solution de perfusion. Entre la dilution avec la solution de perfusion et son utilisation, la solution doit être conservée au réfrigérateur (2–8 °C) et pendant au maximum 24 h.
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Le concentré doit être dilué à raison de 1:20 à 1:100 dans une solution physiologique de chlorure de sodium ou dans une solution à 5% de glucose, puis être administré en perfusion i.v. lente en environ 2-6 h. Une fois diluée, la solution pour perfusion ne doit pas être utilisée après plus de 24 h.
• +Le concentré doit être dilué à raison de 1:20 à 1:100 dans une solution physiologique de chlorure de sodium ou dans une solution à 5% de glucose, puis être administré en perfusion i.v. lente en environ 2–6 h. Une fois diluée, la solution pour perfusion ne doit pas être utilisée après plus de 24 h.
• -44915 (Swissmedic).
• +44915 (Swissmedic)
• -Concentré pour perfusion i. v. à 50 mg/ml: 10× 1 ml. [B]
• -Concentré pour perfusion i. v. à 50 mg/ml: 10× 5 ml. [B]
• +Concentré pour perfusion i. v. à 50 mg/ml: 10 × 1 ml.
• +Concentré pour perfusion i. v. à 50 mg/ml: 10 × 5 ml. [B]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Siège: 6343 Rotkreuz
• -Juin 2018.
• +Janvier 2023