• -Midodrini hydrochloridum
• +Midodrine hydrochloride
• -Comprimés : excip. pro compresso
• -Gouttes : natrii cyclamas; excip. ad solutionem, corresp. ethanolum 14%
• -v/v
• +Comprimés:
• +Stéarate de magnésium, talc, dioxyde de silicium hautement dispersé, cellulose microcristalline, amidon de maïs
• +En gouttes:
• +Cyclamate de sodium, éthanol 96% 120,6 mg/ml (équivalent à 14% V/V), eau purifiée, acide chlorhydrique
• +1 ml contient 0,23 mg de sodium.
• -Indications/possibilités d’emploi
• -Hypotension orthostatique « fonctionnelle » (forme sympathicotonique), après un alitement prolongé, chez des patients avec dysrégulation transitoire du système nerveux autonome.
• -Hypotension orthostatique consécutive à un traitement neuroleptique ou antidépresseur.
• -Formes graves d’hypotension orthostatique (asympathicotoniques) :
• -·hypotension orthostatique idiopathique (HOI)
• -·hypotension orthostatique idiopathique à symptomatologie neurologique (syndrome de Shy-Drager/SSD)
• -·hypotension orthostatique secondaire (HOS, p.ex. en cas de neuropathie diabétique)
• -Posologie/mode d’emploi
• -La posologie sera fixée en fonction de la gravité de l’affection et pour chaque patient séparément.
• -L’administration de midodrine devrait se faire pendant la journée lorsque le patient effectue ses activités quotidiennes en position debout. Pour éviter une hypertension en position couchée, la dernière dose devrait être prise au moins 4 heures avant le coucher.
• -Au début du traitement, la pression artérielle doit être contrôlée régulièrement en position assise et couchée (au moins 2 fois par semaine) et en cas d’hypertension excessive en position couchée, il faut arrêter la midodrine.
• -a) Hypotension « fonctionnelle » sympathicotoniqueLa dose standard est de 1 comprimé à 2,5 mg de midodrine HCl 2×/jour ou de 7 gouttes de solution à 1% 2×/jour.
• -En traitement prolongé, cette dose peut être réduite selon la réponse clinique à : ½ comprimé à 2,5 mg de midodrine HCl 2×/jour ou 3 gouttes de solution à 1% 2×/jour.
• -Si nécessaire, la dose peut être augmentée jusqu'à concurrence de 2 comprimés à 2,5 mg de midodrine HCl 2×/jour ou 15 gouttes de solution à 1% 2×/jour.
• -b) Hypotension iatrogène 1 comprimé à 2,5 mg de midodrine HCl 2-3×/jour ou 7 gouttes de solution à 1% 2-3×/jour.
• -c) Hypotensions orthostatiques graves (HOI, SSD, HOS)La dose doit être adaptée selon les cas. La prise devrait avoir lieu 30-45 minutes avant le lever puis plusieurs fois par jour à brefs intervalles. Il est recommandé de commencer par 1 comprimé à 2,5 mg de midodrine HCl 3×/jour et de corriger ensuite cette dose en fonction du résultat thérapeutique (mesurer la tension artérielle systolique 3 minutes après le lever, guetter les symptômes orthostatiques !). Dans certains cas, il peut être indiqué d’augmenter la dose jusqu’à 15 mg/jour.
• -Augmenter la dose une fois par semaine en fonction de l’effet thérapeutique souhaité. La dose journalière maximale est de 30 mg de midodrine HCl, fractionnée en trois prises. Il est conseillé de ne pas la dépasser.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Pédiatrie
• -Faute d’études suffisantes, Gutron ne doit pas être administré chez les enfants âgés de moins de 12 ans.
• -Sujets âgés
• -Aucune étude spécifique sur une réduction posologique éventuelle chez les patients âgés n’a été effectuée.
• -Insuffisants rénaux
• -Aucune étude spécifique n’a été effectuée. Cependant, la midodrine est généralement contre-indiquée chez les patients présentant une affection rénale aiguë et une insuffisance rénale grave. Adapter la dose en cas d’insuffisance rénale légère à modérée (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Insuffisants hépatiques
• -Aucune étude spécifique n’a été effectuée.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Hypotension orthostatique «fonctionnelle» avec réaction sympathotonique, après un repos prolongé au lit chez des patients présentant un trouble transitoire de la régulation du système nerveux végétatif.
• +Hypotension orthostatique suite à un traitement par neuroleptiques et antidépresseurs.
• +Formes sévères d’hypotension orthostatique (asympathotonique):
• +Hypotension orthostatique idiopathique (HOI).
• +Hypotension orthostatique idiopathique avec manifestation neurologique (syndrome de Shy-Drager/SSD).
• +Hypotension orthostatique secondaire (HOS, par exemple en cas de neuropathie diabétique).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le dosage dépend de la gravité de la maladie et doit être déterminé individuellement.
• +Le chlorhydrate de midodrine doit être administré pendant la journée lorsque le patient effectue ses activités quotidiennes en position droite. Pour éviter une hypertension de décubitus, la dernière dose doit être prise au moins 4 heures avant le coucher.
• +En début de traitement, la pression artérielle en position assise et couchée doit être contrôlée régulièrement (au moins 2 fois par semaine) et en cas d’augmentation excessive de la pression artérielle en position couchée, le chlorhydrate de midodrine doit être arrêté.
• +a) En cas d’hypotension «fonctionnelle» avec réponse sympathique, la dose standard est la suivante: 2 x 1 comprimé de 2,5 mg de chlorhydrate de midodrine par jour ou 2 x 7 gouttes de la solution compte-gouttes de 10 mg/ml par jour.
• +En fonction de l’effet clinique, la dose en traitement de longue durée peut être réduite à 2 x ½ comprimé de 2,5 mg de chlorhydrate de midodrine par jour ou à 2 x 3 gouttes de la solution de gouttes à 10 mg/ml par jour.
• +Une augmentation de la dose jusqu’à 2 x 2 comprimés de 2,5 mg de chlorhydrate de midodrine par jour ou 2 x 15 gouttes de la solution compte-gouttes de 10 mg/ml par jour peut être nécessaire.
• +b) Chez les patients présentant une hypotension induite par des psychotropes: 2-3 x 1 comprimé de 2,5 mg de chlorhydrate de midodrine par jour ou 2-3 x 7 gouttes de la solution en gouttes de 10 mg/ml par jour.
• +c) Chez les patients présentant des formes sévères d’hypotension orthostatique (HOI, SSD, HOS), une adaptation individuelle de la dose est nécessaire. La dose doit être prise 30 à 45 minutes avant de se lever, puis plusieurs fois par jour à intervalles rapprochés. La dose initiale doit être de 3 x 1 comprimé de 2,5 mg de chlorhydrate de midodrine par jour, puis elle doit être adaptée au résultat thérapeutique (mesure de la pression artérielle systolique 3 min. après le lever, surveillance de l’apparition de symptômes orthostatiques!). Dans certains cas, des doses allant jusqu’à 15 mg/jour peuvent être indiquées.
• +La dose doit être augmentée à intervalles d’environ une semaine en fonction de l’effet thérapeutique recherché. Une augmentation de la dose quotidienne supérieure à 30 mg de chlorhydrate de midodrine, répartie en 3 prises uniques, ne peut être recommandée.
• +Posologies particulières
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité chez les enfants de moins de 12 ans et les adolescents n’ont pas été démontrées. Le Gutron ne doit donc pas être utilisé dans cette tranche d’âge.
• +Patients âgés
• +Aucune étude spécifique n’a été menée sur une éventuelle réduction de la dose chez les patients âgés.
• +Patients avec insuffisance rénale
• +Aucune étude spécifique n’a été menée. Cependant, le chlorhydrate de midodrine est généralement contre-indiqué chez les patients souffrant d’une maladie rénale aiguë et d’une insuffisance rénale sévère. Adaptation de la dose en cas d’insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique «Avertissements et mesures de précaution»).
• +Patients avec insuffisance hépatique
• +Aucune étude spécifique n’a été menée.
• -·Hypersensibilité connue au principe actif ou à l’un des excipients conformément à la composition,
• -·cardiopathies organiques sévères (p. ex. bradycardie, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive, bloc cardiaque/troubles de la transmission de l’excitation ou anévrisme aortique),
• -·hypertension,
• -·arythmies,
• -·trouble de la circulation de type hypotension avec réaction d’hypertension au test en position debout,
• -·angiopathies oblitérantes, spasmodiques et sclérosantes sévères (p. ex. occlusions cérébrovasculaires et crampes),
• -·affection rénale aiguë,
• -·insuffisance rénale sévère, troubles de la vidange vésicale en particulier en cas d’hypertrophie de la prostate associée à une augmentation du volume résiduel postmictionnel,
• -·rétention urinaire,
• -·obstruction urétrale,
• -·rétinopathie diabétique proliférante,
• -·phéochromocytome,
• -·hyperthyroïdie,
• -·glaucome à angle étroit,
• -·grossesse et allaitement.
• +-Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients selon la composition
• +-Cardiopathie organique sévère (par exemple bradycardie, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive, bloc cardiaque/ troubles de la conduction ou anévrisme aortique)
• +-Hypertension
• +-Arythmies
• +-Trouble circulatoire hypotonique avec réaction hypertonique au test de la station debout,
• +-Maladies vasculaires oblitérantes, spastiques et scléreuses sévères (par exemple, occlusions et spasmes vasculaires cérébraux)
• +-Maladie rénale aiguë
• +-Restriction sévère de la fonction rénale, troubles de la miction de la vessie, notamment en cas d’hypertrophie prostatique avec augmentation du volume d’urine résiduelle
• +-Rétention urinaire
• +-Rétention urinaire mécanique
• +-Rétinopathie diabétique proliférant
• +-Phéochromocytome
• +-Hyperthyroïdie
• +-Glaucome à angle fermé
• +-Grossesse et allaitement
• -Au cours du traitement, il convient de contrôler la pression artérielle en position couchée et assise. Le risque d’une hypertension orthostatique et clinostatique doit être évalué au début du traitement.
• -Informer les patients qu'ils doivent signaler immédiatement au médecin traitant les symptômes d’une hypertension clinostatique tels que palpitations, céphalées et troubles visuels. Il faudra alors adapter la posologie ou, si nécessaire, interrompre le traitement.
• -L’insuffisance rénale ralentit l’élimination du métabolite actif et nécessite par conséquent un ajustement posologique en rapport avec la gravité de l’affection.
• -En cas de traitement à long terme par Gutron, il est conseillé de contrôler régulièrement la fonction rénale. La prudence s’impose en cas d’insuffisance cardiaque, de bradycardie et d’arythmies ainsi que de diabète sucré.
• -Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, les expériences disponibles ne sont pas suffisantes. Il est donc recommandé de vérifier la fonction hépatique régulièrement avant et pendant le traitement par Gutron. La solution de Gutron contient 14% v/v d’alcool.
• +Pendant le traitement, la pression artérielle doit être vérifiée en position couchée et assise. Le risque d’hypertension en position couchée ou assise doit être évalué au début du traitement.
• +Il faut conseiller aux patients de signaler immédiatement au médecin traitant les symptômes d’hypertension en décubitus, tels que palpitations, maux de tête et troubles de la vue. La posologie doit être adaptée ou le traitement interrompu si nécessaire.
• +Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, une adaptation de la dose est nécessaire en raison du ralentissement de l’excrétion du métabolite actif en fonction de la gravité de la maladie.
• +Il est conseillé de contrôler régulièrement la fonction rénale pendant un traitement à long terme au Gutron. La prudence est de mise chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, de bradycardie et d’arythmie cardiaque ainsi que de diabète sucré.
• +L’expérience est insuffisante chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique. Il est donc indiqué de vérifier la fonction hépatique avant et régulièrement pendant le traitement par Gutron.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité posologique, c’est-à-dire qu’il est presque «sans sodium».
• +Alcool
• +Les gouttes Gutron contiennent 120 mg d’alcool (éthanol) pour 1 ml. La quantité contenue dans 1 ml de ce médicament est équivalente à moins de 3 ml de bière ou 2 ml de vin. La faible quantité d’alcool contenue dans les gouttes Gutron n’a aucun effet perceptible.
• -La midodrine est un inhibiteur du cytochrome P450 CYP2D6 et pourrait donc influencer le métabolisme d’autres médicaments (p. ex. la perphénazine, l’amiodarone, le métoclopramide) qui sont métabolisés par cette isoenzyme du cytochrome P450. Cela pourrait accroître l’exposition systémique et renforcer l’effet de ce médicament.
• -Eviter l’administration concomitante de midodrine et de vasoconstricteurs, de sympathomimétiques, notamment des médicaments décongestionnants ou certains anorexigènes, et d’autres médicaments à effet hypertenseur (p. ex. le méthyldopa, les antidépresseurs tricycliques, les antihistaminiques, les hormones thyroïdiennes, les inhibiteurs MAO) ainsi que de médicaments en vente libre, car une hypertension importante peut en résulter.
• -L’effet de la midodrine peut être antagonisé par des a-bloquants comme la prazosine et la phentolamine.
• -L’administration simultanée de midodrine et de a- et b-bloquants peut diminuer la fréquence cardiaque ; une surveillance rigoureuse est donc nécessaire.
• -L’administration simultanée de glycosides cardiotoniques n’est pas recommandée en raison d’une potentialisation de la bradycardie réflexe ainsi que d’une augmentation des troubles de la conduction.
• -La midodrine peut renforcer ou potentialiser l’effet hypertenseur potentiel des préparations contenant de la cortisone.
• -L’alcool peut renforcer l’effet des sympathomimétiques, car il stimule le tissu médullaire des surrénales et provoque ainsi la sécrétion de catécholamines.
• +La midodrine est un inhibiteur du cytochrome P450 CYP2D6 et pourrait donc affecter le métabolisme d’autres médicaments (par exemple perphénazine, amiodarone, métoclopramide) métabolisés par cette isoenzyme du cytochrome 450. Cela pourrait entraîner une augmentation de l’exposition systémique et un effet accru de ces médicaments.
• +L’administration simultanée de midodrine avec des vasoconstricteurs, des sympathomimétiques, par exemple des préparations décongestionnantes pour le rhume, certains inhibiteurs de l’appétit et d’autres médicaments qui augmentent la pression artérielle (par exemple méthyldopa, antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques, hormones thyroïdiennes, inhibiteurs de la MAO ainsi que des médicaments en vente libre) doit être évitée car elle pourrait entraîner une forte augmentation de la pression artérielle.
• +L’effet de la midodrine peut être antagonisé par des α-bloquants, tels que la prazosine et la phentolamine.
• +L’administration concomitante de midodrine avec des α- et β-bloquants peut entraîner une diminution de la fréquence cardiaque; une surveillance attentive est nécessaire.
• +L’administration simultanée de glycosides cardiaques n’est pas recommandée en raison d’une potentialisation de la bradycardie réflexe et d’une augmentation de la fréquence des troubles de la conduction.
• +La midodrine peut augmenter ou potentialiser l’effet possible d’augmentation de la pression artérielle des préparations à base de cortisone.
• +L’alcool peut augmenter l’effet des sympathomimétiques, car il provoque une libération de catécholamines en stimulant la médullosurrénale.
• -Il n’existe aucune donnée clinique au sujet de femmes enceintes exposées à Gutron. Il n’existe pas d’expérimentations animales suffisantes concernant l’incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal et/ou le développement post-natal.
• -Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. L’administration de Gutron est donc contre-indiquée pendant la grossesse.
• -L’utilisation de la midodrine n’est pas recommandée chez les femmes qui envisagent une grossesse. Si une femme tombe enceinte pendant le traitement par la midodrine, celui-ci doit être interrompu dès la constatation de la grossesse.
• -Les expérimentations animales ont montré que la midodrine passe dans le lait maternel. Gutron est contre-indiqué pendant l’allaitement. Si l’administration de Gutron s’avère nécessaire pendant l’allaitement, l’allaitement doit être interrompu.
• +Grossesse
• +Aucune donnée clinique sur les femmes enceintes exposées n’est disponible pour Gutron. Il n’existe pas d’études expérimentales suffisantes sur les animaux en ce qui concerne les effets sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance et le développement postnatal.
• +Le risque potentiel pour l’homme n’est pas connu. L’utilisation de Gutron est donc contre-indiquée pendant la grossesse.
• +Les femmes qui prévoient une grossesse ne doivent pas utiliser la midodrine. Si une femme tombe enceinte pendant le traitement par la midodrine, le traitement doit être interrompu immédiatement une fois la grossesse établie.
• +Allaitement
• +Des études menées sur des animaux ont montré que la midodrine passe dans le lait maternel. Gutron est contre-indiqué pendant l’allaitement. Si l’utilisation de Gutron est nécessaire pendant l’allaitement, celui-ci doit être évité.
• -Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines, il faut considérer qu’une excitabilité et une irritabilité sont possibles occasionnellement.
• +Aucune étude correspondante n’a été réalisée.
• +Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, une excitabilité, une irritabilité et des nausées peuvent occasionnellement survenir.
• -A fortes doses (comme celles recommandées dans les formes graves d’hypotension orthostatique), on constate souvent une hausse tensionnelle en clinostatisme. Cette réaction s’observe surtout lorsque Gutron est associé à la fludrocortisone ; il suffit de corriger la posologie pour y remédier. Une bradycardie réflexe peut aussi se produire. Elle peut être traitée par l’atropine.
• -Les indications de fréquence des effets indésirables reposent sur les catégories suivantes :
• -très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100 et < 1/10); occasionnels (≥ 1/1000 et < 1/100); rares (≥ 1/10 000 et < 1/1000); très rares (< 1/10 000), cas isolés (la fréquence ne peut être évaluée sur la base des données disponibles).
• -Troubles psychiatriques
• -Occasionnels : troubles du sommeil, insomnies.
• -Cas isolés : peur, confusion.
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquents : paresthésies.
• -Occasionnels : céphalées, irritabilité, nervosité, excitabilité, agitation.
• -Troubles cardiaques
• -Occasionnels : bradycardie réflexe, tachycardie, palpitations.
• -Rares: arythmies ventriculaires.
• -Troubles vasculaires
• -Fréquents et dosedépendants: hausse tensionnelle en clinostatisme.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Occasionnels : nausées, dyspepsie, brûlures d’estomac et stomatite.
• -Cas isolés : douleurs abdominales, vomissements, diarrhée.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Rares : valeurs anormales de la fonction hépatique, élévation des enzymes hépatiques.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Très fréquents : horripilation (chair de poule) (13%).
• -Fréquents : prurit (surtout du cuir chevelu), rougeur de la peau, sensation de froid, éruption.
• -Rares : réactions cutanées allergiques.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Très fréquents : dysurie (13%).
• -Fréquents : rétention urinaire.
• -Occasionnels : besoin impérieux d’uriner.
• -Occasionnels et dose-dépendants : troubles de la miction.
• +A fortes doses, telles qu’utilisées dans le traitement des formes sévères d’hypotension orthostatique, une augmentation de la pression sanguine en position couchée a souvent été observée. Cela se produit surtout en cas d’association avec la fludrocortisone et doit être évité en ajustant la dose. Occasionnellement, ce dosage peut également provoquer une bradycardie réflexe. Celle-ci peut être traitée avec de l’atropine.
• +Les catégories suivantes sont utilisées comme base pour les données de fréquence des effets indésirables:
• +Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnel (≥ 1/1000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000); non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).
• +Maladies psychiatriques
• +Occasionnel: Troubles du sommeil, insomnie
• +Fréquence non connue: Crainte, confusion
• +Maladies du système nerveux
• +Fréquent: Paresthésie
• +Occasionnel: Maux de tête, irritabilité, nervosité, excitabilité, agitation
• +Maladies cardiaques
• +Occasionnel: Bradycardie réflexe, tachycardie, palpitations
• +Rare: arythmies ventriculaires
• +Maladies vasculaires
• +Fréquent et dose-dépendant: augmentation de la pression artérielle en position allongée
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnel: Nausées, dyspepsies, brûlures d’estomac et stomatites
• +Fréquence non connue: Douleurs abdominales, vomissements, diarrhée
• +Affectations hépatobiliaires
• +Rarement: valeurs anormales de la fonction hépatique, élévation des enzymes hépatiques
• +Maladies de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: Piloérection (chair de poule) (13%)
• +Fréquent: Prurit (principalement du cuir chevelu), rougeur de la peau, sensation de froid, éruption cutanée
• +Rare: réactions cutanées allergiques
• +Maladies des reins et des voies urinaires
• +Fréquent: Rétention urinaire
• +Occasionnel: Envie urgente d’uriner
• +Occasionnel et dose-dépendant: Troubles de la miction
• -Symptômes
• -Les symptômes d’un surdosage sont identiques à ceux décrits dans la rubrique « Effets indésirables ». Il s’agit surtout d’hypertension, d’horripilation (chair de poule), de sensation de froid, de bradycardie, de rétention urinaire et de besoin impérieux d’uriner.
• +Signes et symptômes
• +Les symptômes de surdosage sont les mêmes que ceux décrits dans la rubrique «Effets indésirables», notamment hypertension, piloérection (chair de poule), sensation de froid, bradycardie, rétention et urgence urinaires.
• -Outre le traitement habituellement instauré pour soutenir les fonctions vitales, il est nécessaire de mettre en œuvre les mesures générales basées sur les propriétés pharmacologiques de la préparation, d’induire les vomissements et d’administrer un asympatolytique (p. ex. la phentolamine, le nitroprussiate ou la nitroglycérine).
• -La bradycardie et les troubles de la conduction bradycardique peuvent être levés par l’administration d’atropine aux doses thérapeutiques usuelles.
• -Le métabolite actif desglymidodrine est dialysable.
• +Outre le soutien habituel des fonctions vitales, les mesures générales, basées sur les propriétés pharmacologiques de la préparation, sont le vomissement provoqué et l’administration d’un médicament α-sympatolytique (par exemple, la phentolamine, le nitroprussiate ou la nitroglycérine).
• +La bradycardie et les troubles de la conduction bradycardique peuvent être traités par l’atropine aux doses thérapeutiques habituelles.
• +Le métabolite actif, la desglymidodrine, est dialysable.
• -Mécanisme d’action
• -La midodrine, principe actif de Gutron, est une prodrogue qui est transformée après administration orale dans le métabolite actif desglymidodrine. Ce dernier est un a-sympathomimétique dont l’action s’exerce directement au niveau des récepteurs périphériques. Son action a-stimulante a pu être établie dans plusieurs modèles lors des études expérimentales.
• -Dépourvu d’activité b-sympathomimétique, la midodrine n’a pas d’effet direct sur la fréquence cardiaque, la contractilité du myocarde, le tonus bronchique et l’activité utérine.
• -Lors des essais cliniques, une élévation de la tension artérielle clinostatique et orthostatique consécutive à une augmentation de la tonicité artérielle et veineuse a pu être mise en évidence après administration intraveineuse ou orale.
• -Gutron n’augmente pas la fréquence cardiaque. Le ralentissement de la fréquence cardiaque observé lors des essais cliniques est attribué à une stimulation réflexe du parasympathique.
• -Les résultats des expériences de laboratoire visant à déterminer l’action de Gutron sur les récepteurs a-adrénergiques de la vessie et de l’urètre ont incité les cliniciens à utiliser Gutron dans l’incontinence d’effort et les troubles de l’éjaculation.
• -L’effet sur l’incontinence d’effort, qui a pu être objectivé par des mesures urodynamiques, repose essentiellement sur une stimulation de l’urètre proximal et de la musculature vésicale.
• -L’effet cliniquement démontré de Gutron sur différents troubles de l’éjaculation est attribué à une stimulation des récepteurs a-adrénergiques localisés respectivement dans le canal déférent et la région du col vésical.
• +Mécanisme d’action/pharmacodynamique
• +Le principe actif de Gutron, le chlorhydrate de midodrine, est un promédicament qui se transforme en un métabolite pharmacologiquement actif, la desglymidodrine, après administration orale. Ce dernier est un α-sympathomimétique qui agit directement sur les récepteurs périphériques. Dans les études expérimentales, l’effet stimulant des récepteurs α a pu être démontré dans plusieurs modèles.
• +La midodrine ne présente aucun effet β-sympathomimétique et donc aucun effet direct sur la fréquence cardiaque, la contractilité du myocarde, le tonus bronchique et l’activité utérine.
• +Des études cliniques ont montré une augmentation de la pression artérielle après administration intraveineuse et orale, tant en position couchée que debout, en tonifiant les vaisseaux artériels et veineux.
• +Le Gutron ne provoque pas d’augmentation de la fréquence cardiaque. Une diminution de la fréquence cardiaque a été observée lors d’essais cliniques et est attribuée à la stimulation du réflexe parasympathique.
• +Les résultats expérimentaux de l’effet du Gutron sur les récepteurs α de la vessie et de l’urètre ont conduit à une utilisation clinique pour l’incontinence d’effort et les troubles éjaculatoires.
• +L’effet du Gutron sur l’incontinence d’effort a pu être objectivé par des mesures urodynamiques et repose essentiellement sur une tonification de l’urètre proximal et du détrusor de la vessie.
• +Dans diverses formes de troubles éjaculatoires, l’effet cliniquement prouvé de Gutron est attribué à la stimulation des récepteurs α du canal déférent ou de la région du col de la vessie.
• +Efficacité clinique
• +Aucune donnée
• -La pharmacocinétique de Gutron a été étudiée chez des volontaires sains et chez des patients souffrant d’hypotension orthostatique.
• -L’absorption de Gutron administrée sous forme de comprimé ou de gouttes est rapide et presque complète. Le pic plasmatique (10 ng/ml) est atteint en 20-30 minutes après une dose de 2,5 mg.
• -Après administration intraveineuse ou orale, la midodrine est éliminée avec une demi-vie plasmatique terminale de 0,5 heure.
• -La midodrine est biotransformée en desglymidodrine (ST 1059), principal métabolite responsable de l’action pharmacodynamique de Gutron. Vingt minutes après la prise orale, ce métabolite est déjà présent en quantité décelable dans le plasma, où il atteint son pic (5 ng/ml) au bout d’une heure environ.
• -Après injection intraveineuse ou administration per os sous forme de comprimé ou de gouttes, la demi-vie d’élimination terminale est de 3 heures en moyenne.
• -Les paramètres pharmacocinétiques de l’étude menée chez des volontaires sains figurent dans le tableau suivant :
• -Paramètres pharmacocinétiques de la desglymidodrine (ST 1059) chez des volontaires après administration de 2,5 mg de Gutron
• -Paramètres Voie d’administration
• - intraveineuse orale
• - gouttes comprimé
• +Absorption
• +La pharmacocinétique de Gutron a été étudiée chez des volontaires sains et chez des patients présentant une hypotension orthostatique. Gutron est rapidement et presque complètement absorbé après administration orale sous forme de comprimé ou de solution.
• +Les concentrations maximales (10 ng/ml) de Gutron sont trouvées dans le plasma après 20-30 min (après une dose de 2,5 mg). Le principal métabolite actif, la desglymidodrine (ST 1059), est détectable dans le plasma 20 min après la prise orale de Gutron et les concentrations maximales de 5 ng/ml sont atteintes après environ 1 heure.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l’étude chez les volontaires sains sont donnés dans le tableau ci-dessous.
• +Paramètres pharmacocinétiques de la desglymidodrine (ST 1059) chez des volontaires après application de 2,5 mg de Gutron:
• +Paramètres Formes d’application
• + Intraveineuse Oral
• + Solution Comprimé
• -SCC (ngxh/ml) 28,7±6,6 25,7±6,6 25,6±6,2
• +AUC (ngxh/ml) 28,7±6,6 25,7±6,6 25,6±6,2
• -V (l) 319±61 335±81 353±80
• -V = volume de distribution
• -On ne retrouve le Gutron dans l’urine en l'espace de 24 heures après administration que 2-3% de la dose administrée sous forme inchangée mais 30 - 40% sous forme de desglymidodrine, principal métabolite actif.
• -A peu près les mêmes taux de desglymidodrine ont été mesurés lors d’une étude menée chez des patients souffrant d’hypotension orthostatique, mais Gutron avait été administré à des doses plus élevées.
• -La présence d’une insuffisance rénale freine l’élimination du métabolite actif desglymidodrine.
• -Chez le dialysé, l’élimination de la desglymidodrine peut être accélérée.
• +Distribution
• +Le volume de distribution de la solution orale est de 335 ± 81 L; le volume de distribution du comprimé est de 353 ± 80 L.
• +Métabolisme
• +Le principal métabolite actif, la desglymidodrine (ST 1059), responsable de l’effet pharmacodynamique de Gutron, est formé à partir de la midodrine par clivage enzymatique de la glycine.
• +Élimination
• +Après administration orale, le chlorhydrate de midodrine est éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 0,5 heure. La demi-vie d’élimination terminale de la desglymidodrine (ST 1059) après administration intraveineuse et per os sous forme de comprimé ou de solution est en moyenne de 3 heures.
• +Seuls 2 à 3% de Gutron sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine dans les 24 heures suivant l’application. Le métabolite principal actif, la desglymidodrine, est retrouvé dans les urines à hauteur de 30 à 40% de la dose de midodrine administrée.
• +Des valeurs similaires pour la desglymidodrine ont également été trouvées dans une étude de patients souffrant d’hypotension orthostatique.
• +Cependant, des doses plus élevées de Gutron ont été utilisées dans cette étude.
• +Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, l’excrétion du métabolite actif, la desglymidodrine, est retardée.
• +Chez les patients dialysés, l’élimination de la desglymidodrine peut être accélérée.
• -Mutagénécité
• -La midodrine n’a pas montré d’effets mutagènes.
• -Cancérogénicité
• -Aucune étude de carcinogénicité n’est disponible.
• -Toxicité de reproduction
• -Des doses env. 50 fois supérieures à la dose thérapeutique maximale sur la base de mg/kg ont entraîné un taux d’avortement majoré chez des rats et des lapins.
• +Mutagénicité
• +La midodrine n’a pas montré de propriétés mutagènes.
• +Cancérogenèse
• +Aucune étude de cancérogénicité n’est disponible.
• +Reproduction et la toxicocinétique
• +Des doses environ 50 fois supérieures à la dose thérapeutique maximale en mg/kg ont montré une augmentation du taux d’avortement chez les rats et les lapins.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.
• +Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP».
• -Conserver Gutron dans son emballage d’origine pour le protéger de la lumière. Conserver à température ambiante (15 - 25 °C). Conserver hors de la portée des enfants.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Gutron doit être conservé à l’abri de la lumière, dans son emballage d’origine, à température ambiante (15-25 °C).
• -Gutron comprimés 2,5 mg : 20 et 50 comprimés [B]
• -Gutron gouttes 1% : flacons compte-gouttes de 10 ml et 20 ml [B]
• +Gutron comprimés de 2,5 mg: 20 et 50 comprimés [B]
• +Gutron gouttes 10 mg/ml: Flacon compte-gouttes de 10 ml et 20 ml [B]
• -Juin 2015
• +Mars 2021