• -Excipients
• +Excipients:
• -Comprimés pelliculés de Dormicum à 15 mg: color.: E 132 (indigocarminum), exipiens pro compresso obducto cum lactoso.
• +Comprimés pelliculés de Dormicum à 15 mg: color.: E 132 (indigocarminum), excipiens pro compresso obducto cum lactoso.
• -Dose standard: 7,5-15 mg constituent la dose habituelle chez l’adulte. Chez l’enfant et l’adolescent, la dose recommandée pour la sédation dans le cadre de la prémédication est de 0,2 – 0,5 mg/kg de poids corporel (mais au maximum de 20 mg).
• +Dose standard: 7,5-15 mg constituent la dose habituelle chez l'adulte. La formulation en comprimé pelliculé ne convient pas aux enfants.
• -Chez les patients âgés et affaiblis, la dose habituelle est de 7,5 mg. L’effet sédatif étant plus prononcé chez les patients âgés, ces patients pourraient également présenter un risque accru de dépression circulatoire et respiratoire. Dormicum doit donc être utilisé avec une grande prudence chez les patients âgés et une posologie plus faible doit si nécessaire être choisie.
• -Cette plus faible dose peut éventuellement aussi s’appliquer aux patients atteints d’une insuffisance hépatique et/ou rénale. Dormicum doit être utilisé avec une grande prudence dans ces groupes de patients. Une posologie plus faible doit si nécessaire ��tre choisie. Le traitement peut être initié par un demi comprimé pelliculé à 7,5 mg. Chez les patients insuffisants rénaux sévères, le principal métabolite du midazolam, le 1’-hydroxymidazolam glucuronide, peut s’accumuler. Ceci peut provoquer une sédation plus prononcée et prolongée, allant éventuellement jusqu’à une dépression respiratoire et circulatoire cliniquement significative. Dormicum doit donc être dosé très prudemment dans cette population de patients. La dose recommandée est de 7,5 mg et une posologie plus faible doit si nécessaire être choisie.
• -Le plus souvent, la dose de 7,5 mg suffit également à traiter les troubles du sommeil dus à des situations particulières.
• -La dose mentionnée ci-dessus peut être portée à 15 mg au maximum lorsque le traitement à la posologie recommandée et d'autres mesures telles qu'une meilleure hygiène du sommeil ou le traitement de l'affection sous-jacente, responsable de l'insomnie, demeurent inefficaces.
• +Chez les patients âgés et affaiblis, la dose habituelle est de 7,5 mg. L'effet sédatif étant plus prononcé chez les patients âgés, ces patients pourraient également présenter un risque accru de dépression circulatoire et respiratoire. Dormicum doit donc être utilisé avec une grande prudence chez les patients âgés et une posologie plus faible doit si nécessaire être choisie.
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par Dormicum (voir «Contre-indications»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère �� modérée, il convient d'utiliser la dose la plus faible possible et de ne pas dépasser 7,5 mg (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Chez les patients insuffisants rénaux sévères, Dormicum peut provoquer une sédation plus prononcée et prolongée, s'accompagnant éventuellement d'une dépression respiratoire et circulatoire cliniquement significative. Dormicum doit donc être dosé très prudemment dans cette population de patients et la dose doit être augmentée progressivement jusqu'à l'obtention de l'effet souhaité. Il convient d'utiliser la dose la plus faible possible et de ne pas dépasser 7,5 mg (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Mode et durée d’administration (type d’utilisation)
• -Etant donné le bref délai d’action, il convient de prendre Dormicum immédiatement avant le coucher, avec du liquide, sans le croquer.
• -Dormicum peut être pris à toute heure de la journée à condition qu’une durée de sommeil ininterrompue d’au moins 7 à 8 heures soit ensuite garantie. Le risque d'amnésie antérograde doit être pris en considération (voir sous «Effets indésirables»).
• -Le traitement doit toujours être instauré à la plus faible dose recommandée. La dose maximale recommandée ne doit pas être dépassée, car ceci augmenterait le risque de survenue d’effets indésirables nerveux centraux, y compris de dépression respiratoire et cardiovasculaire éventuellement cliniquement significative.
• +Mode et durée d'administration (type d'utilisation)
• +Etant donné le bref délai d'action, il convient de prendre Dormicum immédiatement avant le coucher, avec du liquide, sans le croquer.
• +Dormicum peut être pris à toute heure de la journée à condition qu'une durée de sommeil ininterrompue d'au moins 7 à 8 heures soit ensuite garantie. Le risque d'amnésie antérograde doit être pris en considération (voir sous «Effets indésirables»).
• +Le traitement doit toujours être instauré à la plus faible dose recommandée. La dose maximale recommandée ne doit pas être dépassée, car ceci augmenterait le risque de survenue d'effets indésirables nerveux centraux, y compris de dépression respiratoire et cardiovasculaire éventuellement cliniquement significative.
• -·Hypersensibilité aux benzodiazépines ou à l’un des excipients conformément à la composition;
• -·insuffisance respiratoire sévère;
• -·troubles du sommeil chez l’enfant et l’adolescent (1-18 ans);
• -·insuffisance hépatique sévère;
• -·myasthénie;
• -·syndrome des apnées du sommeil;
• -·traitement simultané par le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris les associations d’inhibiteurs de la protéase contenant du ritonavir (voir «Interactions»).
• +Dormicum ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de:
• +·Hypersensibilité aux benzodiazépines ou à l'un des excipients conformément à la composition;
• +·Insuffisance respiratoire sévère;
• +·Troubles du sommeil chez l'enfant et l'adolescent (1-18 ans);
• +·Insuffisance hépatique sévère (les benzodiazépines ne sont pas indiquées pour le traitement de patients insuffisants hépatiques sévères, car elles peuvent provoquer une encéphalopathie);
• +·Myasthénie;
• +·Syndrome des apnées du sommeil.
• +Les comprimés pelliculés de Dormicum ne doivent pas être administrés aux patients traités simultanément par des inducteurs ou des inhibiteurs très puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, voriconazole et inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris les formulations potentialisées par le ritonavir voir «Interactions»).
• -L’administration réitérée de benzodiazépines à courte durée d’action pendant plusieurs semaines peut se traduire par une certaine perte des propriétés hypnotiques.
• +L'administration réitérée de benzodiazépines à courte durée d'action pendant plusieurs semaines peut se traduire par une certaine perte des propriétés hypnotiques.
• -Des troubles du sommeil peuvent réapparaître à l’arrêt d’un traitement par Dormicum, éventuellement même de manière plus prononcée qu’avant le début du traitement («troubles du sommeil de rebond»). Les troubles du sommeil de rebond ne sont la plupart du temps que passagers, mais ils peuvent s’accompagner d’autres réactions, telles que sautes d’humeur, anxiété et nervosité. Le risque de survenue de troubles du sommeil de rebond est plus élevé en cas d’arrêt brutal du traitement. C’est pourquoi il est recommandé de réduire lentement la posologie de Dormicum.
• +Des troubles du sommeil peuvent réapparaître à l'arrêt d'un traitement par Dormicum, éventuellement même de manière plus prononcée qu'avant le début du traitement («troubles du sommeil de rebond»). Les troubles du sommeil de rebond ne sont la plupart du temps que passagers, mais ils peuvent s'accompagner d'autres réactions, telles que sautes d'humeur, anxiété et nervosité. Le risque de survenue de troubles du sommeil de rebond est plus élevé en cas d'arrêt brutal du traitement. C'est pourquoi il est recommandé de réduire lentement la posologie de Dormicum.
• -Dormicum peut provoquer une amnésie antérograde qui apparaît le plus souvent dans les premières heures suivant la prise du médicament. Pour diminuer le risque de survenue d’une telle amnésie, les patients doivent s’assurer de pouvoir dormir 7 à 8 heures sans interruption après la prise.
• +Dormicum peut provoquer une amnésie antérograde qui apparaît le plus souvent dans les premières heures suivant la prise du médicament. Pour diminuer le risque de survenue d'une telle amnésie, les patients doivent s'assurer de pouvoir dormir 7 à 8 heures sans interruption après la prise.
• -Lorsque la dose orale de Dormicum n’excède pas 15 mg par jour et qu’une durée de sommeil interrompue de 7 à 8 heures est garantie après la prise, aucun effet résiduel n’est observé après l’administration orale de Dormicum chez les patients normaux. Les observations cliniques faites au moyen de méthodes pharmacologiques sensibles le confirment.
• +Lorsque la dose orale de Dormicum n'excède pas 15 mg par jour et qu'une durée de sommeil interrompue de 7 à 8 heures est garantie après la prise, aucun effet résiduel n'est observé après l'administration orale de Dormicum chez les patients normaux. Les observations cliniques faites au moyen de méthodes pharmacologiques sensibles le confirment.
• -Des réactions paradoxales peuvent survenir lors du traitement par les benzodiazépines. On peut citer parmi ces réactions: nervosité, agitation, irritabilité et agression, plus rarement aussi idées délirantes, colère, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres troubles du comportement indésirables. Le traitement doit être arrêté en cas de survenue de telles réactions. Ces réactions peuvent apparaître plus fréquemment chez les patients âgés et les enfants.
• +Des réactions paradoxales peuvent survenir lors du traitement par les benzodiazépines. On peut citer parmi ces réactions: nervosité, agitation, irritabilité, agressivité et anxiété, plus rarement aussi idées délirantes, colère, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets indésirables comportementaux. Le traitement doit être arrêté en cas de survenue de telles réactions. Ces réactions peuvent apparaître plus fréquemment chez les patients âgés et les enfants.
• -La dose habituelle est de 7,5 mg pour les patients âgés et/ou affaiblis ainsi que pour les patients présentant une insuffisance respiratoire ou cardiovasculaire. La probabilité d’effets indésirables du midazolam, tels que dépression respiratoire et circulatoire, est plus élevée chez ces patients. Dormicum doit donc être utilisé avec une grande prudence dans ces groupes de patients; une posologie plus faible doit si nécessaire être choisie.
• +La dose habituelle est de 7,5 mg pour les patients âgés et/ou affaiblis ainsi que pour les patients présentant une insuffisance respiratoire ou cardiovasculaire. La probabilité d'effets indésirables du midazolam, tels que dépression respiratoire et circulatoire, est plus élevée chez ces patients. Dormicum doit donc être utilisé avec une grande prudence dans ces groupes de patients; une posologie plus faible doit si nécessaire être choisie.
• +La formulation en comprimé ne convient pas aux enfants.
• +
• -Dormicum doit être utilisé avec prudence dans ces groupes de patients en raison de la modification de la pharmacocinétique (allongement de la demi-vie d’élimination, augmentation de la biodisponibilité).
• +Dormicum doit être utilisé avec prudence dans ces groupes de patients en raison de la modification de la pharmacocinétique (allongement de la demi-vie d'élimination, augmentation de la biodisponibilité) (voir «Contre-indications» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance rénale
• +La probabilité d'effets indésirables est plus élevée chez les patients insuffisants rénaux sévères.
• -Le volume de distribution du midazolam est accru chez les patients en surpoids, ce qui entraîne un allongement de la demi-vie d’élimination. Ceci nécessite le cas échéant une surveillance plus longue de ce groupe de patients après l’opération.
• -Prise simultanée d’alcool/substances déprimant le SNC
• -Eviter l’utilisation simultanée de Dormicum et d’alcool et/ou de substances déprimant le SNC. Une telle association potentialise l’effet clinique de Dormicum, entraînant éventuellement une sédation sévère, une dépression respiratoire et/ou cardiovasculaire cliniquement significative (voir «Interactions»).
• -Antécédents d’abus d’alcool ou de médicaments
• -Dormicum doit être utilisé avec une très grande prudence chez les patients ayant des antécédents d’abus d’alcool, de médicaments ou de drogues.
• -Prise simultanée de substances affectant l’activité du CYP3A4
• -La prise simultanée de substances inhibant ou induisant le CYP3A4 altère la pharmacocinétique du midazolam. C’est pourquoi les effets cliniques et indésirables peuvent être augmentés ou diminués et la posologie du midazolam doit le cas échéant être adaptée (voir «Interactions»).
• +Le volume de distribution du midazolam est accru chez les patients en surpoids, ce qui entraîne un allongement de la demi-vie d'élimination. Ceci nécessite le cas échéant une surveillance plus longue de ce groupe de patients après l'opération.
• +Prise simultanée d'alcool/substances déprimant le SNC
• +Eviter l'utilisation simultanée de Dormicum et d'alcool et/ou de substances déprimant le SNC. Une telle association potentialise l'effet clinique de Dormicum, incluant éventuellement une sédation sévère pouvant entraîner un coma ou le décès, une dépression respiratoire et/ou cardiovasculaire cliniquement significative (voir «Interactions»).
• +Antécédents d'abus d'alcool ou de médicaments
• +Dormicum doit être utilisé avec une très grande prudence chez les patients ayant des antécédents d'abus d'alcool, de médicaments ou de drogues.
• +Prise simultanée de substances affectant l'activité du CYP3A4
• +La prise simultanée de substances inhibant ou induisant le CYP3A4 altère la pharmacocinétique du midazolam. C'est pourquoi les effets cliniques et indésirables peuvent être augmentés ou diminués et la posologie du midazolam doit le cas échéant être adaptée (voir «Interactions»).
• -La prise de Dormicum peut entraîner une dépendance physique. Ce risque augmente en cas de prise prolongée, de posologie élevée et chez les patients prédisposés ayant des antécédents connus d’abus d’alcool et/ou de médicaments.
• +La prise de Dormicum peut entraîner une dépendance physique et psychique. Ce risque augmente en cas de prise prolongée, de posologie élevée et chez les patients prédisposés ayant des antécédents connus d'abus d'alcool et/ou de médicaments.
• -Les symptômes de sevrage peuvent comprendre céphalées, douleurs musculaires, anxiété extrême, tension, nervosité, confusion et irritabilité. Dans les cas sévères, des épisodes de déréalisation et de dépersonnalisation, une hyperacousie, des fourmillements et une sensation d’engourdissement des extrémités, une sensibilité à la lumière, au bruit et au toucher, des hallucinations et des convulsions peuvent aussi apparaître.
• +Les symptômes de sevrage peuvent comprendre céphalées, diarrhée, douleurs musculaires, anxiété extrême, tension, nervosité, confusion et irritabilité. Dans les cas sévères, des épisodes de déréalisation et de dépersonnalisation, une hyperacousie, des fourmillements et une sensation d'engourdissement des extrémités, une sensibilité à la lumière, au bruit et au toucher, des hallucinations et des convulsions peuvent aussi apparaître.
• -Le midazolam étant presque exclusivement métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450, les modulateurs du CYP3A4 peuvent modifier la concentration plasmatique du midazolam et ainsi son action clinique.
• -En cas de prise simultanée d’un inhibiteur du CYP3A4, l’action clinique du midazolam administré par voie orale peut être renforcée et prolongée, imposant l’utilisation d’une dose plus faible. Inversement, en cas de prise simultanée d’un inducteur du CYP3A4, l’action peut être affaiblie et raccourcie, imposant l’utilisation d’une dose plus élevée.
• -En cas d’induction du CYP3A4 et d’inhibition irréversible (inhibition dite liée au mécanisme), l’effet sur la pharmacocinétique du midazolam peut persister pendant plusieurs jours, voire quelques semaines après la prise du modulateur du CYP3A4. La clarithromycine, l’érythromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH, le vérapamil et le diltiazem en sont notamment des exemples.
• -En cas de prise simultanée de contraceptifs oraux à base d’éthinylestradiol/norgestrel (inhibiteurs liés au mécanisme), l’exposition au midazolam n’est pas significativement modifiée.
• +Le midazolam est presque exclusivement métabolisé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450. Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques et par conséquent les effets pharmacodynamiques du midazolam. Excepté la modulation de l'activité du CYP3A, aucun autre mécanisme d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec le midazolam n'a été démontré. Aucune modification de la pharmacocinétique d'autres médicaments provoquée par le midazolam n'est connue.
• +En cas de prise simultanée d'un inhibiteur du CYP3A4, l'action clinique du midazolam administré par voie orale peut être renforcée et prolongée, imposant l'utilisation d'une dose plus faible. Inversement, en cas de prise simultanée d'un inducteur du CYP3A4, l'action peut être affaiblie et raccourcie, imposant l'utilisation d'une dose plus élevée.
• +En cas d'induction du CYP3A4 et d'inhibition irréversible (inhibition dite liée au mécanisme), l'effet sur la pharmacocinétique du midazolam peut persister pendant plusieurs jours, voire plusieurs semaines après la prise du modulateur du CYP3A4. Les médicaments antibactériens (notamment la clarithromycine, l'érythromycine, l'isoniazide), les principes actifs antirétroviraux (p.ex. les inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le ritonavir, y compris les inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir, et la delavirdine), les inhibiteurs des canaux calciques (p.ex. le vérapamil et le diltiazem), les inhibiteurs de la tyrosine kinase (p.ex. l'imatinib, le lapatinib, l'idélalisib) ou le raloxifène, un modulateur des récepteurs des estrogènes, sont notamment des exemples d'inhibiteurs du CYP3A par leur mécanisme d'action.
• +L'éthinylestradiol en association au norgestrel ou au gestodène n'entraîne pas de modification cliniquement significative de l'exposition au midazolam.
• +Médicaments inhibiteurs du CYP3A
• -Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent être classés en fonction de la puissance de leur effet inhibiteur et de l’importance des modifications des effets cliniques, lors de la prise orale simultanée de midazolam:
• -·Inhibiteurs très puissants: augmentation de l’AUC du midazolam d’un facteur supérieur à dix et de la Cmax d’un facteur supérieur à trois.
• -Les médicaments suivants appartiennent à cette catégorie: kétoconazole, itraconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH y compris associations d’inhibiteurs de la protéase contenant du ritonavir.
• -L’association de midazolam oral et d’inhibiteurs très puissants du CYP3A4 est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -·Inhibiteurs puissants: augmentation de l’AUC du midazolam d’un facteur compris entre cinq et dix et augmentation de la Cmax d’un facteur supérieur à trois et
• -·inhibiteurs moyennement puissants: augmentation de l’AUC du midazolam d’un facteur compris entre deux et cinq et augmentation de la Cmax d’un facteur compris entre deux et trois.
• -Les médicaments suivants sont considérés comme des inhibiteurs moyennement puissants: fluconazole, clarithromycine, télithromycine, saquinavir, érythromycine, diltiazem, vérapamil, néfazodone, aprépitant, tabimoréline.
• -Si l’on ne peut éviter d’administrer des comprimés pelliculés de Dormicum à des patients traités par un inhibiteur puissant, il faut réduire la dose de midazolam de 50-75%.
• -L’association de midazolam et d’inhibiteurs puissants ou moyennement puissants du CYP3A4 nécessite une évaluation soigneuse de la situation individuelle du patient, notamment en ce qui concerne une sensibilité accrue à de potentiels effets indésirables du midazolam (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·Inhibiteurs faibles: augmentation de l’AUC du midazolam d’un facteur compris entre 1,25 et moins de deux et augmentation de la Cmax d’un facteur compris entre 1,25 et moins de deux.
• -Les médicaments et substances végétales suivants appartiennent à cette catégorie: posaconazole, roxithromycine, cimétidine, ranitidine, fluvoxamine, bicalutamide, propivérine, jus de pamplemousse, Echinacea purpurea, rhizome de curcuma.
• -La prise simultanée de midazolam et d’inhibiteurs faibles du CYP3A4 n’entraîne normalement pas de modifications importantes de l’action clinique du midazolam.
• +Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent être classés en fonction de la puissance de leur effet inhibiteur et de l'importance des modifications des effets cliniques, lors de la prise orale simultanée de midazolam.
• +Le tableau suivant fournit des exemples d'interactions pharmacocinétiques cliniques entre le midazolam administré par voie orale et des inhibiteurs du CYP3A. Les valeurs numériques indiquées représentent le rapport des paramètres mesurés en présence et en absence (témoin) du principe actif pour lequel existe l'interaction.
• +Tableau 1: Interactions entre le midazolam administré par voie orale et des inhibiteurs du CYP3A
• +Principe actif Effet sur le médicament Cmax (rapport des moyennes) AUC (rapport des moyennes) Demi-vie (t½), autres paramètres (rapport des moyennes) Remarques cliniques/Mécanisme d'interactions potentiel
• +Inhibiteurs très puissants du CYP3A: multiplication par >10 de l'AUC du midazolam L'association avec des inhibiteurs très puissants du CYP3A est contre-indiquée (voir Contre-indications).
• +Antifongiques azolés
• +Kétoconazole voie orale, 200–400 mg une fois par jour, 400 mg deux fois par jour pendant plusieurs jours ·Sujets sains (n = 28) ↑ midazolam ↑ 3,7–4,2a ↑ 8,72–16,0a t½ ↑ 2,61–3,10a
• +Itraconazole voie orale, 100–200 mg une fois par jour pendant plusieurs jours ·Sujets sains (n = 33) ↑ midazolam ↑ 2,5–3,4a ↑ 5,75-10,8a t½ ↑ 1,92–3,60a
• +Voriconazole (voie orale, 400 mg deux fois par jour le premier jour, 200 mg deux fois par jour le deuxième jour) ·Sujets sains (n = 10) ↑ midazolam ↑ 3,6d (2,9–4,4)e ↑ 9,85d (8,23–11,8)e t½ ↑ 3,57d (3,09–4,12)e
• +1'-OH-midazolam ↔ 0,89d (0,64–1,2) e ↑ 2,39d (2,09–2,73) e Rapport AUC1'-OH/AUCmid ↓ 0,24d (0,20–0,30)e
• +Inhibiteurs de la protéase du VIH (y comp. IP potentialisés par le ritonavir)
• +Lopinavir/ritonavir (LPV/R) (voie orale, 400 mg de LPV + 100 mg de R deux fois par jour pendant 14 jours) ·Sujets sains (n = 14) ↑ midazolam CL/F ↓ 0,08d (0,07–0,11)f
• +Saquinavir/ritonavir (SAQ/R) (voie orale, 1000 mg de SAQ /100 mg de R deux fois par jour pendant 15 jours) ·Sujets sains (n = 18) ↑ midazolam ↑ 4,3d (3,6-5,0)e ↑ 12,4d (10,8–14,4)e t½ ↑ 3,19d
• +1'-OH-midazolam ↓ 0,15d (0,12–0,18)e ↓ 0,49d (0,43-0,56)e
• +Données regroupées: Danoprévir/ritonavir (DAN/R) voie orale, 100–200 mg de DAN / 100 mg de R une fois par jour; 200 mg / 100 mg deux fois par jour pendant 15 jours ·Patients naïfs de traitement (n = 25) ↑ midazolam ↑ 2,6a ↑ 9,41d (8,11-10,9)e
• +↓ 1'-OH-midazolam ↓ 0,097a ↓ 0,111a Rapport AUC1'-OH/AUCmid ↓0,012d (0,008–0,016)e
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A: multiplication par 5 à 10 de l'AUC du midazolam Recommandation posologique: l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A et de midazolam doit être évitée. Dans la mesure du possible, d'autres médicaments moins sensibles à l'inhibition du CYP3A4 doivent être utilisés.
• +Antibiotiques du groupe des macrolides
• +Clarithromycine 500 mg deux fois par jour voie orale, 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours ·Sujets sains (y comp. âgés >65 ans) (n = 32) ↑ midazolam ↑ 2,8a ↑ 7,00a (↑9,61a femmes) CL/F ↓0,14a (↓0.09a femmes) L'interaction a été plus prononcée chez les femmes que chez les hommes.
• +Inhibiteurs de la tyrosine kinase
• +Idélalisib (voie orale, 150 mg deux fois par jour, administration répétée) ·Sujets sains (n = 11) ↑ midazolam ↑ 2,4d (2,00-2,83)e ↑ 5,37d (4,56–6,32)e
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A: multiplication par 2 à 5 de l'AUC du midazolam Les patients doivent être étroitement surveillés et une réduction de la dose de midazolam doit être envisagée
• +Antifongiques azolés
• +Fluconazole voie orale, 200 mg une fois par jour pendant 5 jours; dose unique de 400 mg; voie intraveineuse 400 mg pendant 60 min. ·Sujets sains ↑ midazolam ↑ 1,7–2,3a ↑ 3,44-3,73a t½ ↑ 2,10-2-23a Inhibition modérée du CYP3A. Le fluconazole renforce l’action pharmacodynamique du midazolam après administration orale et après administration i.v., sans différence entre les voies d’administration.
• +1'-OH-midazolam ↔ 0,81–0,90b ↑ 1,50–1,56b Rapport AUC1'-OH/AUCmid ↓0,436–0,462b
• +Posaconazole voie orale, 50–400 mg une fois par jour pendant 7 à 8 jours ·Sujets sains (n = 57) ↑ midazolam ↑ 2,0–2,7d ↑ 3,04-6,00d t½ ↑ 1,66–2,63 a
• +Inhibiteurs des canaux calciques
• +Diltiazem (voie orale, 60 mg trois fois par jour pendant 2 jours) ·Sujets sains (n = 9) ↑ midazolam ↑ 2,0b ↑ 3,75b t½ ↑ 1,49b Inhibition modérée du CYP3A * Le diltiazem est un inhibiteur irréversible de l’activité du CYP3A dans l’intestin grêle, sans modification correspondante des concentrations d’ARNm ou de protéines du CYP3A4 dans l’intestin. Les modifications de la pharmacocinétique du midazolam après l’administration concomitante de cet inhibiteur des canaux calciques étaient associées à un effet sédatif net et prolongé. Si l’administration de midazolam s’avère indispensable, il convient de réduire d’au moins 50% la dose de midazolam en cas de traitement concomitant par le diltiazem ou le vérapamil, pour éviter un sommeil inutilement profond et des effets hypnotiques prolongés. Il convient aussi de noter que le diltiazem et le vérapamil augmentent la demi-vie d’élimination du midazolam, ce qui peut entraîner un effet plus prolongé, indépendamment de la dose. Le diltiazem et le vérapamil étant des inhibiteurs du CYP3A par leur mécanisme d’action, l’effet inhibiteur ne régresse que lentement après l’interruption du traitement par le diltiazem ou le vérapamil.
• +Vérapamil (voie orale, 80 mg trois fois par jour pendant 2 jours) ·Sujets sains (n = 9) ↑ midazolam ↑ 2,0b ↑ 2,92b t½ ↑ 1,41b
• +Antibiotiques du groupe des macrolides
• +Érythromycine (voie orale, 500 mg trois fois par jour) ·Sujets sains (n = 12) ↑ midazolam ↑ 2,7b ↑ 4,42b t½↑ 2,38b Inhibiteur modéré du CYP3A. L'érythromycine ne doit pas être prescrite chez les patients traités par le midazolam, ou la dose de midazolam doit être réduite de 50% à 75%.
• +Télithromycine ↑ midazolam - ↑ 6,1kA t½ ↑ 2,5kA Inhibiteur modéré du CYP3A Les patients traités par la télithromycine, très efficace, peuvent présenter une augmentation des effets du midazolam. ∗ La télithromycine est un inhibiteur du CYP3A4. L'interaction entre la télithromycine et le CYP3A4 ressemble à celle observée avec la clarithromycine. La prise orale de midazolam avec la télithromycine doit être évitée.
• +Antagonistes des récepteurs de la NKI
• +Aprépitant voie orale, 125 mg le jour 1, 80 mg une fois par jour pendant 4 jours) ·Sujets sains (n = 8) ↑ midazolam ↑ 1,94d (1,35–2,78)f (taux de C1ht) ↑ 3,30d (2,39–4,56)f t½ ↑1,96h Inhibition modérée du CYP3A Aucune interaction n'est apparue lors de l'administration de 25 mg une fois par jour pendant 4 jours.
• +Nétupitant (voie orale, 300 mg, dose unique) ·Sujets sains (n = 10) ↑ midazolam ↑ 1,36a (1,16–1,59)e ↑ 2,26a (1,89-2,70)e t½ ↑ 1,64a Inhibition modérée du CYP3A ∗ Le nétupitant est un inhibiteur modéré du CYP3A4. À la posologie utilisée pour le traitement des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie, il modifie la pharmacocinétique de substrats du CYP3A4, tels que le midazolam. L'administration concomitante de nétupitant et d'autres principes actifs qui sont des substrats du CYP3A4 peut nécessiter un ajustement posologique.
• +Inhibiteurs faibles du CYP3A: multiplication par 1,25 à <2 de l'AUC du midazolam L'administration concomitante de midazolam et d'inhibiteurs faibles du CYP3A n'entraîne généralement pas de modification significative des effets cliniques du midazolam
• +Anticancéreux et antiandrogènes
• +Bicalutamide (voie orale, 150 mg une fois par jour pendant au moins 3 mois) ·Patients atteints de cancer de la prostate au stade précoce (n = 10) ↑ midazolam ↔ 1,13d (0,84–1,51)f ↑ 1,27d (0,85-1,92)f -
• +Antidépresseurs
• +Fluvoxamine (voie orale, titration de la dose de 50 à 100 mg deux fois par jour, puis 100 mg deux fois par jour pendant 6 jours) ·Sujets sains (n = 10) ↑ midazolam ↑ 1,63a ↑ 1,66a t½ ↑ 2,48a
• +Principes actifs antinéoplasiques
• +Évérolimus (voie orale, 10 mg une fois par jour pendant 5 jours) ·Sujets sains (n = 23) ↑ midazolam ↑ 1,25d (1,14–1,37)e ↑ 1,30d (1,22-1,39)e t½ ↔ 1,03d (0,97–1,10)e
• +1'-OH-midazolam ↑ 1,20d (1,07-1,34)e ↑ 1,25d (1,16-1,34)e Rapport AUC1'-OH/AUCmid 0,96d (0,89–1,03)e
• +Inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C (VHC)
• +Siméprévir (voie orale, 150 mg une fois par jour pendant 10 jours) ·Sujets sains (n = aucune indication) ↑ midazolam ↑ 1,31d (1,19-1,45)e ↑ 1,45d (1,35-1,57)e -
• +Produits à base de plantes et aliments
• +Jus de pamplemousse (voie orale, 2× 200 ml de jus de pamplemousse, dose unique) ·Sujets sains (n = 8) ↑ midazolam ↑ 1,56b ↑ 1,52b t½ ↔ 0,979b
• +1'-OH-midazolam ↔ 1,0b ↑ 1,30b Rapport AUC1'-OH/AUCmid ↓0,805b
• +Extrait de racine d'Echinacea-purpurea (voie orale, 400 mg quatre fois par jour pendant 8 jours) ·Sujets sains (n = 12) ↔ midazolam (dose unique de 5 mg) ↔ 1,04d (0,89-1,2)e ↔ 1,00d (0,81-1,20)e t½ ↔ 0,81d (0,58–1,05)e
• +1'-OH-midazolam Fraction de la dose dans les urines sous forme de 1'-OH-mid ↔1,01d (0,90–1,13)e
• +Berbérine (voie orale, 300 mg trois fois par jour pendant 2 semaines) ·Sujets sains (n = 17) ↑ midazolam ↑ 1,38d (1,07–1,77)e ↑ 1,40d (1,17-1,68)e t½ ↔1,19d (1,01-1,39)e
• +1'-OH-midazolam Mid/1'-OH-mid après 1 h dans le plasma 1,59d (1,30–1,94)e
• +Antihistaminiques des récepteurs H2
• +Cimétidine (voie orale, 400 mg, 3 doses espacées de 12 heures) ·Sujets sains (n = 8) ↑ midazolam - ↑ 1,35a t½ ↔ 1,07a
• +Ranitidine (voie orale, 150 mg, 3 doses espacées de 12 heures) ·Sujets sains (n = 8) ↑ midazolam - ↑ 1,23a t½ ↑ 1,21a
• +Immunosuppresseurs
• +Cyclosporine (voie orale, dose moyenne de 203 ± 49 mg/jour, traitement au long cours) ·20 patients (en moyenne 23 mois après la transplantation); Groupe comparatif 20 patients correspondants traités par le tacrolimus (en moyenne 23 mois après la transplantation) ↑ midazolam ↑ 1,15a ↑ 1,37a
• +Antibiotiques du groupe des macrolides
• +Roxithromycine (voie orale, 300 mg une fois par jour pendant 6 jours) ·Sujets sains (n = 10) ↑ midazolam ↑ 1,37b ↑ 1,46b t½ ↑ 1,29b
• +Médicaments destinés au traitement des mictions fréquentes et de l'incontinence
• +Propivérine (voie orale, 15 mg deux fois par jour pendant 7 jours) ·Sujets sains (n = 16) ↑ midazolam ↑ 1,35d ↑ 1,46d (1,36-1,57)e t½ ↔ 1,01d
• +
• +1'-OH: 1'-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; CL/F: clairance orale; Cmax: concentration maximale; mid: midazolam; t1/2: demi-vie;
• +kA Aucune indication
• +a Rapport des moyennes arithmétiques (±ET)
• +b Rapport des moyennes arithmétiques (±ETM)
• +c Moyenne géométrique
• +d Rapport des moyennes géométriques (GMR; Geometric Mean Ratio) ou moyennes géométriques des moindres carrés (GLS; Geometric Least Square) (IC à 90%)
• +e IC à 90%
• +f IC à 95%
• +g Rapport des médianes
• +h Rapport des moyennes harmoniques
• -Les patients traités simultanément par le midazolam et des inducteurs du CYP3A4 peuvent nécessiter des doses plus élevées, notamment en cas d’association avec un inducteur puissant du CYP3A4. Les inducteurs puissants connus du CYP3A4 sont la rifampicine, la carbamazépine et la phénytoïne. Les patients recevant ces médicaments nécessitent des doses plus élevées de midazolam. Les inducteurs moyennement puissants du CYP3A4 sont l’éfavirenz et le millepertuis.
• +Les patients traités simultanément par le midazolam et des inducteurs du CYP3A4 peuvent nécessiter des doses plus élevées de midazolam, notamment en cas d'association avec un inducteur puissant du CYP3A4.
• +Le tableau suivant fournit des exemples cliniques d'interactions pharmacocinétiques entre le midazolam administré par voie orale et des inducteurs du CYP3A. Les valeurs numériques indiquées représentent le rapport des paramètres mesurés en présence et en absence (témoin) du principe actif pour lequel existe l'interaction.
• +Tableau 2: Interactions entre le midazolam administré par voie orale et des inducteurs du CYP3A
• +Principe actif Action sur le médicament Cmax (rapport des moyennes) AUC (rapport des moyennes) Demi-vie (t½), autres paramètres (rapport des moyennes) Remarques cliniques/Mécanisme d'action potentiel
• +Inducteurs puissants du CYP3A: diminution de ≥80% de l'AUC du midazolam Recommandation posologique: l'efficacité du midazolam est probablement réduite. Envisagez d'augmenter la dose de midazolam pour obtenir l'action souhaitée.
• +Antiandrogènes
• +Enzalutamide (voie orale, 160 mg, deux fois par jour) ↓ midazolam (NS) − ↓ 0,14NS
• +Antibiotiques
• +Rifampicine voie orale, 600 mg une fois par jour ou pendant 5-7 jours ·Sujets sains, (n=62) ↓ midazolam ↓ 0,064-0,10a ↓ 0,0412-0,103a t½ ↓ 0,419-0,429a CL/F ↑ 22,1a Un effet significatif du sexe a été observé concernant l'induction de la clairance du midazolam oral, avec un effet plus important chez les hommes que chez les femmes.
• +Anticonvulsivants
• +Carbamazépine (CBZ) et phénytoïne (PHT) (voie orale, CBZ (700-900 mg deux fois par jour) et PHT (150-300 mg deux fois par jour, les deux médicaments administrés séparément ou ensemble) ·Patients épileptiques (n=6) sous traitement concomitant par CBZ ou PHT par comparaison avec 7 sujets témoins sains. ↓ midazolam ↓ 0,07b ↓ 0,057b t½ ↓ 0,42b
• +Médicaments antinéoplasiques
• +Mitotane (voie orale, différentes doses (3,5 g trois fois par jour; 1,0 g trois fois par jour arrêté; 0,5 g trois fois par jour.; 1-2× 0.5 g un jour sur deux)) ·Patients atteints de carcinome cortico-surrénalien, n=4 ·Autres patients sans mitotane, n=7 (groupe témoin) ↓ midazolam - ↓ 0,055a - Le mitotane a un effet inducteur du CYP3A4 extrêmement puissant qui dure même pendant des mois après l'arrêt du traitement par mitotane.
• +1'-OH-midazolam ↑ 11,7a
• +Inducteurs modérés du CYP3A: diminution de ≥50% à <80% de l'AUC du midazolam L'activité thérapeutique réduite du midazolam doit être prise en considération pendant un traitement au long cours par des inducteurs modérés du CYP3A
• +Phytomédicaments et aliments
• +Millepertuis ·Voie orale, 300 mg trois fois par jour pendant 2 semaines ·Sujets sains (n=12) ↓ midazolam ↓ 0,57a 0.48a CL/F ↑ 2,09a La composition de l'extrait de millepertuis disponible dans le commerce varie considérablement, ce qui peut entraîner une grande incertitude concernant l'importance et la courbe en fonction du temps de l'interaction médicamenteuse avec ce complément alimentaire.
• +1'-OH-midazolam Fraction de la dose dans les urines sous forme de 1'OH-mid ↔ 0,93a
• +Inducteurs faibles du CYP3A: diminution de ≥20% à <50% de l'AUC du midazolam L'efficacité du midazolam peut être réduite. Envisagez d'augmenter la dose de midazolam pour obtenir l'action souhaitée.
• +Médicaments antinéoplasiques
• +Vémurafénib (voie orale, 960 mg deux fois par jour pendant 15 jours) ·Sujets sains (n=20) ↓ midazolam 1'-OH-midazolam ↓ 0,65d (0,54-0,78)e ↑ 1,23d (1,04-1,44)e ↓ 0,61d (0,50-0,74)e ↑ 1,34d (1,17-1,54)e Rapport AUCmid/AUC1'OH ↑ 2,22d (1,86-2,65)e
• +Antithrombotiques
• +Ticagrélor (voie orale, 180 mg deux fois par jour pendant 6 jours; 400 mg une fois par jour pendant 6 jours) ·Sujets sains (n=52) ↓ midazolam ↓ 0,73-0,76d ↓ 0,68-0,70d t½ ↔ 0,898-1,06c CL/F ↑ 1,39-1,46c
• +1'-OH-midazolam 4-OH-midazolam ↔ 0,90-1,02d ↓ 0,60-0,65d ↔ 0,91-1,00d ↓ 0,53-0,58d Rapport AUC1'OH/AUCmid ↔ 1,18-1,48c Rapport AUC4'OH/AUCmid ↔ 0,786-0,815c
• +Dérivés des benzodiazépines
• +Clobazam (voie orale, 40 mg une fois par jour pendant 15 jours) ·Sujets sains (n=18) ↓ midazolam ↓ 0,76d (0,67-0,88)e ↓ 0,73d (0,65-0,80)e t½ ↔ 0,878a
• +1'-OH-midazolam ↑ 2,32d (1,91-2,82)e ↑ 4,32d (3,78-4,94)e Rapport AUC1'OH/AUCmid ↑ 5,51a
• +Phytomédicaments
• +Quercétine (voie orale, 500 mg une fois par jour pendant 13 jours) ·Sujets sains (n=18) ↓ midazolam ↑ 1,2a ↓ 0,781a t½ ↓ 0,75a
• +Panax Ginseng (voie orale, 500 mg (5% de ginsénosides) deux fois par jour pendant 28 jours) ·Sujets sains (n=12) ↓ midazolam ↓ 0,74d (0,56-0,93)e ↓ 0,66d (0,55-0,78)e t½ ↓ 0,71d (0,53-0,90)e CL/F↑1,51d (1,17-1,86)e
• +Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
• +Éfavirenz (voie orale, 400 mg, dose unique) ·Sujets sains (n=12) ↓ midazolam − ↓ 0,591d CL/F ↑ 1,70d
• +1'-OH-midazolam Rapport AUC1'OH/AUCmid ↑ 1,64d
• +
• +1'-OH: 1'-OH-midazolam; 4'-OH: 4'-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; CL/F: clairance orale; Cmax: concentration maximale; mid: midazolam; t1/2: demi-vie;
• +NS Non spécifié
• +a Rapport des moyennes arithmétiques (±ET)
• +b Rapport des moyennes arithmétiques (±ETM)
• +c Moyenne géométrique
• +d Rapport des moyennes géométriques (GMR; Geometric Mean Ratio) ou moyennes géométriques des moindres carrés (GLS; Geometric Least Square) (IC à 90%)
• +e IC à 90%
• -En toute logique, la prise simultanée de midazolam et d’autres sédatifs/hypnotiques potentialise l’effet sédatif et hypnotique. Ces sédatifs/hypnotiques comprennent: alcool, opiacés/opioïdes (utilisés comme analgésiques, antitussifs ou en traitement substitutif), antipsychotiques, autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, barbituriques, propofol, kétamine, étomidate; en outre, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques, antiépileptiques et antihypertenseurs à action centrale. Cette potentialisation de l’action peut éventuellement être mise à profit sur le plan thérapeutique. Il faut particulièrement tenir compte de cette accentuation des effets chez les patients à risque. Dans des cas isolés, la potentialisation réciproque de l’alcool et de Dormicum peut provoquer des réactions imprévisibles.
• +En toute logique, la prise simultanée de midazolam et d'autres sédatifs/hypnotiques, y compris d'alcool, potentialise l'effet sédatif et hypnotique. Les opiacés/opioïdes (utilisés comme analgésiques, antitussifs ou en traitement substitutif), les antipsychotiques, d'autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, les barbituriques, le propofol, la kétamine, l'étomidate en sont des exemples; en outre, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques, antiépileptiques et antihypertenseurs à action centrale. Cette potentialisation de l'action peut éventuellement être mise à profit sur le plan thérapeutique. Il faut particulièrement tenir compte de cette accentuation des effets chez les patients à risque. Dans des cas isolés, la potentialisation réciproque de l'alcool et de Dormicum peut provoquer des réactions imprévisibles.
• -Une accentuation des effets indésirables tels qu’une sédation et une dépression cardiovasculaire peut également survenir lors de l’association de midazolam et de toute substance déprimant le système nerveux central, dont l’alcool. La prise simultanée d’alcool et de midazolam doit être évitée.
• -Voir «Surdosage» pour les mises en garde concernant d’autres substances déprimant le système nerveux central, dont l’alcool.
• -Les médicaments renforçant l’éveil et la capacité mémorielle, tels que l’inhibiteur de l’AchE physostigmine, peuvent annuler les effets hypnotiques du midazolam. De la même manière, l’administration de caféine a partiellement annulé l’effet sédatif du midazolam à une dose de 250 mg.
• +Une accentuation des effets indésirables tels qu'une sédation et une dépression cardio-respiratoire peut également survenir lors de l'association de midazolam et de toute substance déprimant le système nerveux central, dont l'alcool. Les patients traités par le midazolam doivent éviter de consommer de l'alcool (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Voir «Surdosage» pour les mises en garde concernant d'autres substances déprimant le système nerveux central, dont l'alcool.
• +Les médicaments renforçant l'éveil et la capacité mémorielle, tels que l'inhibiteur de l'AchE physostigmine, peuvent annuler les effets hypnotiques du midazolam. De la même manière, l'administration de caféine a partiellement annulé l'effet sédatif du midazolam à une dose de 250 mg.
• -La prudence est de rigueur lors de la prise de benzodiazépines pendant le dernier trimestre de la grossesse ou à de fortes doses pendant l’accouchement, étant donné qu’il peut se produire, chez le fœtus, des irrégularités de la fréquence cardiaque et une hypotension, et, selon les circonstances, chez le nouveau-né, une moindre envie de téter, une dépression respiratoire, une baisse d’activité, une diminution de la tonicité musculaire («floppy infant syndrome») ainsi que des symptômes de sevrage et une hypothermie.
• -Le risque de malformations chez l’être humain semble faible après la prise de doses thérapeutiques de benzodiazépines au début de la grossesse, bien que certaines études épidémiologiques aient suggéré l’existence d’un risque accru de fentes palatines. Des cas de malformations et de retard mental d’enfants exposés pendant la période prénatale ont été rapportés après des surdosages et des intoxications par benzodiazépines. Les enfants dont les mères ont pris des benzodiazépines pendant une période prolongée durant la grossesse, peuvent développer une dépendance physique. Ces enfants présentent des symptômes de sevrage dans le post partum.
• +La prudence est de rigueur lors de la prise de benzodiazépines pendant le dernier trimestre de la grossesse ou à de fortes doses pendant l'accouchement, étant donné qu'il peut se produire, chez le fœtus, des irrégularités de la fréquence cardiaque et une hypotension, et, selon les circonstances, chez le nouveau-né, une moindre envie de téter, une dépression respiratoire, une baisse d'activité, une diminution de la tonicité musculaire («floppy infant syndrome») ainsi que des symptômes de sevrage et une hypothermie.
• +Un risque accru de malformations congénitales associé à l'utilisation de benzodiazépines pendant le premier trimestre de la grossesse est suspecté.
• +Les enfants dont les mères ont pris des benzodiazépines pendant une période prolongée durant la grossesse, peuvent développer une dépendance physique. Ces enfants présentent des symptômes de sevrage dans le post partum.
• -Dormicum a une forte influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines.
• -Les patients doivent être invités à ne pas conduire de véhicule et à ne pas commander de machines aussi longtemps qu’ils ne disposent pas de leur pleine faculté d’attention et de réactions. Il convient de renoncer à de telles activités au cours des sept à huit heures suivant la prise du médicament.
• +Dormicum a une forte influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• +Les patients doivent être invités à ne pas conduire de véhicule et à ne pas commander de machines aussi longtemps qu'ils ne disposent pas de leur pleine faculté d'attention et de réactions. Le médecin traitant doit décider quand le patient peut reprendre ces activités.
• +Une baisse de la vigilance est plus probable en cas de manque de sommeil ou de consommation d'alcool (voir «Interactions»).
• -De manière générale, il y a lieu de s’attendre à une fatigue lors du traitement par le midazolam: ce symptôme survient surtout au début du traitement et disparaît normalement lors de la poursuite de l’administration.
• +De manière générale, il y a lieu de s'attendre à une fatigue lors du traitement par le midazolam: ce symptôme survient surtout au début du traitement et disparaît normalement lors de la poursuite de l'administration.
• -Réactions d’hypersensibilité, angio-œdème.
• +Réactions d'hypersensibilité, angiœdème.
• -Etat confusionnel, trouble émotionnel. Ces manifestations surviennent surtout au début du traitement et disparaissent généralement lors de la poursuite de l’administration.
• -Troubles occasionnels de la libido.
• +Etat confusionnel, désorientation, fluctuations de l'humeur et instabilité émotionnelle. Ces manifestations surviennent surtout au début du traitement et disparaissent généralement lors de la poursuite de l'administration.
• +Des modifications de la libido ont occasionnellement été rapportées.
• -Réactions paradoxales telles que nervosité, agitation, confusion, apathie, agression, accès de colère, idées délirantes, morosité, cauchemars, hallucinations, euphorie, psychoses, comportement inapproprié ou autres troubles du comportement. Le médicament doit être arrêté si de telles réactions paradoxales surviennent. La probabilité de telles réactions est plus élevée chez les patients âgés.
• -Dépendance: l’utilisation de midazolam – même à doses thérapeutiques – peut entraîner le développement d’une dépendance physique après une administration prolongée. Un arrêt brutal du médicament peut s’accompagner de manifestations de sevrage ou de phénomènes de rebond, tels qu’insomnie de rebond, sautes d’humeur, anxiété, nervosité pouvant aller jusqu’à des convulsions de sevrage. Une dépendance psychique peut se produire. Un abus peut avoir lieu dans le cadre d’une polytoxicomanie.
• +Réactions paradoxales telles qu'inquiétude, agitation, hyperactivité, nervosité, anxiété, agressivité, accès de colère, cauchemars, rêves anormaux, hallucinations, euphorie, comportement inapproprié ou autres troubles du comportement. Le médicament doit être arrêté si de telles réactions paradoxales surviennent. La probabilité de telles réactions est plus élevée chez les patients âgés.
• +Dépendance: l'utilisation de midazolam – même à doses thérapeutiques – peut entraîner le développement d'une dépendance physique après une administration prolongée. Un arrêt brutal du médicament peut s'accompagner de manifestations de sevrage ou de phénomènes de rebond, tels qu'insomnie de rebond, sautes d'humeur, anxiété, nervosité pouvant aller jusqu'à des convulsions de sevrage. Une dépendance psychique peut se produire. Un abus peut avoir lieu dans le cadre d'une polytoxicomanie.
• -Sédation prolongée, convulsions (plus fréquemment chez les nourrissons ou nouveau-nés prématurés dont la mère a pris du midazolam pendant la grossesse), somnolence diurne, céphalées, vertiges, diminution de l’attention, ataxie, tremblements, stupeur, hyperactivité psychomotrice. Ces manifestations surviennent surtout au début du traitement et disparaissent généralement lors de la poursuite de l’administration.
• +Sédation prolongée, convulsions (plus fréquemment chez les nourrissons ou nouveau-nés prématurés dont la mère a pris du midazolam pendant la grossesse), somnolence diurne, céphalées, vertiges, diminution de l'attention, ataxie, tremblements, stupeur, hyperactivité psychomotrice. Ces manifestations surviennent surtout au début du traitement et disparaissent généralement lors de la poursuite de l'administration.
• -Possibilité d’amnésie antérograde, même à doses thérapeutiques. Le risque augmente proportionnellement à la dose. L’effet amnésique peut éventuellement être associé à un comportement inapproprié.
• -L’amnésie antérograde peut encore être présente à la fin de l’intervention et une durée encore plus prolongée a été rapportée dans des cas isolés.
• +Possibilité d'amnésie antérograde, même à doses thérapeutiques. Le risque augmente proportionnellement à la dose. L'effet amnésique peut éventuellement être associé à un comportement inapproprié.
• +L'amnésie antérograde peut encore être présente à la fin de l'intervention et une durée encore plus prolongée a été rapportée dans des cas isolés.
• -Diplopie. Cette manifestation survient surtout au début du traitement et disparaît généralement lors de la poursuite de l’administration.
• +Diplopie. Cette manifestation survient surtout au début du traitement et disparaît généralement lors de la poursuite de l'administration.
• -La probabilité de survenue d’événements potentiellement mortels est plus élevée chez les adultes de plus de 60 ans et chez les patients atteints d’une insuffisance respiratoire ou cardiaque préexistante, surtout si l’injection est trop rapide ou la dose élevée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La probabilité de survenue d'événements potentiellement mortels est plus élevée chez les adultes de plus de 60 ans et chez les patients atteints d'une insuffisance respiratoire ou cardiaque préexistante, surtout si l'injection est trop rapide ou la dose élevée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Réactions cutanées telles qu’urticaire, éruption cutanée, prurit.
• +Réactions cutanées telles qu'urticaire, éruption cutanée, prurit.
• -Faiblesse musculaire. Cette manifestation survient surtout au début du traitement et disparaît généralement lors de la poursuite de l’administration.
• +Faiblesse musculaire. Cette manifestation survient surtout au début du traitement et disparaît généralement lors de la poursuite de l'administration.
• -Les symptômes d’un surdosage de Dormicum consistent essentiellement en une accentuation de l’effet thérapeutique (obnubilation, ataxie, dysarthrie, nystagmus). Un surdosage de Dormicum met rarement le pronostic vital en jeu lorsque le médicament a été pris seul, mais peut provoquer une aréflexie, une apnée, une hypotension, une dépression cardiorespiratoire et un coma. Si un coma survient, il ne dure généralement que quelques heures, mais peut aussi être plus long et cyclique, surtout chez les patients âgés. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus sévères chez les patients atteints d’affections respiratoires.
• -Les benzodiazépines augmentent les effets d’autres substances déprimant le système nerveux central, dont l’alcool.
• +Les symptômes d'un surdosage de Dormicum consistent essentiellement en une accentuation de l'effet thérapeutique (obnubilation, ataxie, dysarthrie, nystagmus). Un surdosage de Dormicum met rarement le pronostic vital en jeu lorsque le médicament a été pris seul, mais peut provoquer une aréflexie, une apnée, une hypotension, une dépression cardiorespiratoire et un coma. Si un coma survient, il ne dure généralement que quelques heures, mais peut aussi être plus long et cyclique, surtout chez les patients âgés. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus sévères chez les patients atteints d'affections respiratoires.
• +Les benzodiazépines augmentent les effets d'autres substances déprimant le système nerveux central, dont l'alcool.
• -Surveiller les fonctions vitales du patient et instaurer les mesures de soutien indiquées en fonction de l’état clinique du patient. Un traitement symptomatique des effets cardiorespiratoires ou nerveux centraux peut notamment s’avérer nécessaire chez les patients.
• -Après une prise orale, il faut prévenir la poursuite de la résorption par des méthodes appropriées, p.ex. en administrant du charbon activé dans l’heure ou les deux heures suivantes. Chez les patients obnubilés, la protection des voies respiratoires est impérative lorsque du charbon activé est utilisé. En cas de prise mixte, un lavage gastrique peut être envisagé, mais non en mesure de routine.
• -Si la dépression du SNC est sévère, il faut envisager l’administration de flumazénil (Anexate), un antagoniste des benzodiazépines. L’administration devra toutefois se faire sous surveillance étroite. Le produit a une demi-vie courte (environ une heure), si bien que les patients recevant du flumazénil doivent être surveillés une fois que ses effets ont disparu. Le flumazénil doit être utilisé avec une grande prudence après la prise de médicaments abaissant le seuil épileptogène (p.ex. antidépresseurs tricycliques). Pour de plus amples informations sur l’utilisation correcte du flumazénil (Anexate), consulter l’information professionnelle du produit.
• +Surveiller les fonctions vitales du patient et instaurer les mesures de soutien indiquées en fonction de l'état clinique du patient. Un traitement symptomatique des effets cardiorespiratoires ou nerveux centraux peut notamment s'avérer nécessaire chez les patients.
• +Après une prise orale, il faut prévenir la poursuite de la résorption par des méthodes appropriées, p.ex. en administrant du charbon activé dans l'heure ou les deux heures suivantes. Chez les patients obnubilés, la protection des voies respiratoires est impérative lorsque du charbon activé est utilisé. En cas de prise mixte, un lavage gastrique peut être envisagé, mais non en mesure de routine.
• +Si la dépression du SNC est sévère, il faut envisager l'administration de flumazénil (Anexate®), un antagoniste des benzodiazépines. L'administration devra toutefois se faire sous surveillance étroite. Le produit a une demi-vie courte (environ une heure), si bien que les patients recevant du flumazénil doivent être surveillés une fois que ses effets ont disparu. Le flumazénil doit être utilisé avec une grande prudence après la prise de médicaments abaissant le seuil épileptogène (p.ex. antidépresseurs tricycliques). Pour de plus amples informations sur l'utilisation correcte du flumazénil (Anexate®), consulter l'information professionnelle du produit.
• -Code ATC N05CD08
• -Mécanisme d’action
• -Dormicum est un hypno-inducteur caractérisé par un prompt début d’action et un bref séjour dans l’organisme.
• -D’une manière générale, le temps d’endormissement après l’ingestion de Dormicum est inférieur à 20 minutes, la durée du sommeil redevenant normale par rapport à l’âge du patient. En outre, Dormicum a des effets anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivants et myorelaxants. Il altère les fonctions psychomotrices après une administration unique et/ou répétée, mais ne provoque que des modifications hémodynamiques minimes.
• -Chez les patients traités à la posologie adéquate, produisant une durée de sommeil appropriée, il n’a été observé aucune atteinte des performances ou de la capacité de réaction.
• +Code ATC: N05CD08
• +Mécanisme d'action
• +Dormicum a des effets hypnotiques et sédatifs, caractérisés par leur apparition rapide et leur courte durée. D'une manière générale, le temps d'endormissement après l'ingestion de Dormicum est inférieur à 20 minutes, la durée du sommeil redevenant normale par rapport à l'âge du patient. En outre, Dormicum a des effets anxiolytiques, anticonvulsivants et myorelaxants. Il altère les fonctions psychomotrices après une administration unique et/ou répétée, mais ne provoque que des modifications hémodynamiques minimes.
• +Chez les patients traités à la posologie adéquate, produisant une durée de sommeil appropriée, il n'a été observé aucune atteinte des performances ou de la capacité de réaction.
• -Du point de vue pharmacologique, Dormicum se caractérise par un prompt début d'action et, grâce à une transformation métabolique rapide, par une brève durée d'action. Dormicum fait preuve d'une faible toxicité et possède par conséquent une grande marge de sécurité thérapeutique. Comme pour les autres benzodiazépines, on présume qu’une liaison agoniste aux récepteurs de l’acide gamma amino-butyrique (GABAA) dans le système nerveux central est responsable de l’effet clinique. L’hypothèse sous-tend que les benzodiazépines n’activent pas directement le récepteur du GABAA, mais requièrent le ligand endogène, à savoir le GABA, pour développer leur action.
• -Dormicum exerce une action sédative et hypno-inductrice très rapide. Il exerce également un effet anxiolytique, anticonvulsivant et myorelaxant.
• +Du point de vue pharmacologique, Dormicum se caractérise par un prompt début d'action et, grâce à une transformation métabolique rapide, par une brève durée d'action. Dormicum fait preuve d'une faible toxicité et possède par conséquent une grande marge de sécurité thérapeutique.
• +Les effets centraux des benzodiazépines sont médiés par une augmentation de la neurotransmission GABAergique au niveau de synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l'affinité du récepteur du GABA pour le neurotransmetteur est renforcée par une modulation allostérique positive, entraînant une augmentation du flux transmembranaire postsynaptique des ions chlore, due à l'augmentation de la libération de GABA. Dormicum exerce une action sédative et hypno-inductrice très rapide. Il exerce également un effet anxiolytique, anticonvulsivant et myorelaxant.
• -Plusieurs études cliniques contrôlées ainsi que divers essais menés en laboratoire de sommeil ont démontré que Dormicum réduit le temps d’endormissement et allonge la durée du sommeil, sans affecter quantitativement le sommeil REM. Les phases de veille sont réduites et le sommeil a un effet réparateur plus marqué.
• +Plusieurs études cliniques contrôlées ainsi que divers essais menés en laboratoire de sommeil ont démontré que Dormicum réduit le temps d'endormissement et allonge la durée du sommeil, sans affecter quantitativement le sommeil REM. Les phases de veille sont réduites et le sommeil a un effet réparateur plus marqué.
• -La concentration plasmatique maximale de midazolam une heure après la prise d’une dose unique de 15 mg sous forme de comprimés est de 70-120 ng/ml. La prise concomitante de nourriture retarde d’une heure l’obtention de la concentration plasmatique maximale (tmax = 1,7 heure avec nourriture; tmax = 1 heure à jeun), ce qui indique que le taux d’absorption du midazolam est diminué. La demi-vie d’absorption est de 5-20 minutes.
• +La concentration plasmatique maximale de midazolam une heure après la prise d'une dose unique de 15 mg sous forme de comprimés est de 70-120 ng/ml. La prise concomitante de nourriture retarde d'une heure l'obtention de la concentration plasmatique maximale (tmax = 1,7 heure avec nourriture; tmax = 1 heure à jeun), ce qui indique que le taux d'absorption du midazolam est diminué. La demi-vie d'absorption est de 5-20 minutes.
• -Le midazolam est rapidement distribué dans les tissus: après prise orale, la phase de distribution est terminée au bout de 1-2 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (steady state) est de 0,7–1,2 l/kg après administration intraveineuse. Le midazolam est lié à 96-98% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines est due essentiellement à l’albumine. La substance passe lentement et en quantité négligeable dans le liquide céphalo-rachidien.
• -Il a été prouvé que, chez l’homme, le midazolam passe lentement la barrière placentaire et qu’il parvient dans la circulation fœtale. Une demi-heure à une heure après la prise orale d’une dose de 15 mg, le rapport entre concentration sérique fœtale (sang du cordon) et concentration sérique chez la mère était de 0,6-1,0. La demi-vie d’élimination du midazolam chez le nouveau-né est de 6,3 heures environ. Dans l’organisme humain, de faibles quantités de midazolam ont également été mises en évidence dans le lait maternel.
• +Le midazolam est rapidement distribué dans les tissus: après prise orale, la phase de distribution est terminée au bout de 1-2 heures. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (steady state) est de 0,7–1,2 l/kg après administration intraveineuse. Le midazolam est lié à 96-98% aux protéines plasmatiques, en majorité à l'albumine. La substance passe lentement et en quantité négligeable dans le liquide céphalo-rachidien.
• +Il a été prouvé que, chez l'homme, le midazolam passe lentement la barrière placentaire et qu'il parvient dans la circulation fœtale. Une demi-heure à une heure après la prise orale d'une dose de 15 mg, le rapport entre concentration sérique fœtale (sang du cordon) et concentration sérique chez la mère était de 0,6-1,0. La demi-vie d'élimination du midazolam chez le nouveau-né est de 6,3 heures environ. Dans l'organisme humain, de faibles quantités de midazolam ont également été mises en évidence dans le lait maternel. Le midazolam n'est pas un substrat pour les transporteurs de principes actifs.
• -Le midazolam est pratiquement entièrement éliminé par biotransformation. Moins de 1% de la dose apparaît dans l’urine sous forme de substance inchangée.
• -Le midazolam est hydroxylé par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. Les deux isoenzymes, le CYP3A4 et le CYP3A5, sont activement impliqués dans le métabolisme oxydatif hépatique du midazolam. Les deux principaux métabolites oxydés sont le 1’-hydroxymidazolam (aussi appelé α-hydroxymidazolam) et le 4’-hydroxymidazolam. Le principal métabolite dans l’urine et le plasma est le 1’-hydroxymidazolam. 60-80% de la dose sont glucuroconjugués et éliminés dans les urines sous forme de conjugué de 1’-hydroxymidazolam. La concentration plasmatique du 1’-hydroxymidazolam peut atteindre 30-50% de celle de la substance mère. Le 1’-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif et contribue significativement (environ 34%) à l’action du midazolam administré par voie orale. Les études n’ont pas révélé de polymorphisme génétique cliniquement significatif en ce qui concerne le métabolisme oxydatif du midazolam (voir «Interactions»).
• +Le midazolam est pratiquement entièrement éliminé par biotransformation.
• +Le midazolam est hydroxylé par l'isoenzyme CYP3A du cytochrome P450. Les deux isoenzymes, le CYP3A4 et le CYP3A5, sont activement impliqués dans les deux principales voies du métabolisme oxydatif hépatique du midazolam. Après administration orale, le midazolam est métabolisé de manière comparable par le CYP3A intestinal et par le CYP3A hépatique.
• +Les deux principaux métabolites oxydés sont le 1'-hydroxymidazolam (aussi appelé α-hydroxymidazolam) et le 4'-hydroxymidazolam. Le principal métabolite dans l'urine et dans le plasma est le 1'-hydroxymidazolam. La concentration plasmatique du 1'-hydroxymidazolam peut atteindre 30-50% de celle de la substance mère. Le 1'-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif et contribue significativement (environ 34%) à l'action du midazolam administré par voie orale.
• -Chez des volontaires jeunes et sains, la demi-vie d'élimination se situe entre une heure et demie et deux heures et demie.
• -Lors de prise monoquotidienne le soir, le midazolam ne s’accumule pas. L’administration réitérée de midazolam n’entraîne pas d’induction d’enzymes métaboliques spécifiques.
• -La demi-vie d’élimination du 1’-hydroxymidazolam est inférieure à une heure.
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• +Chez des volontaires jeunes et sains, la demi-vie d'élimination est comprise entre une heure et demie et deux heures et demie. La demi-vie d'élimination du 1'-hydroxymidazolam est inférieure à une heure. Après administration de midazolam, les concentrations de la substance mère et du métabolite principal diminuent donc en parallèle. Moins de 1% de la dose apparaît dans l'urine sous forme de substance inchangée. 60-80% de la dose sont glucuroconjugués et éliminés dans les urines sous forme de conjugué de 1'-hydroxymidazolam.
• +Lors de prise monoquotidienne le soir, le midazolam ne s'accumule pas. L'administration réitérée de midazolam n'entraîne pas d'induction d'enzymes métaboliques spécifiques.
• -Chez les volontaires masculins âgés de plus de 60 ans, la demi-vie d’élimination du midazolam a été significativement plus longue (d’un facteur de 2,5) que chez les volontaires masculins jeunes. Chez les volontaires masculins âgés, la clearance totale du midazolam a été nettement diminuée et la biodisponibilité de la dose orale sous forme de comprimés a été significativement augmentée.
• -Chez les volontaires féminines âgées, aucune différence significative n’a cependant été constatée par rapport aux volontaires féminines jeunes.
• +Chez les volontaires masculins âgés de plus de 60 ans, la demi-vie d'élimination du midazolam a été significativement plus longue (d'un facteur de 2,5) que chez les volontaires masculins jeunes. Chez les volontaires masculins âgés, la clearance totale du midazolam a été nettement diminuée et la biodisponibilité de la dose orale sous forme de comprimés a été significativement augmentée.
• +Chez les volontaires féminines âgées, aucune différence significative n'a cependant été constatée par rapport aux volontaires féminines jeunes.
• -La pharmacocinétique du midazolam a été significativement modifiée chez les patients atteints d’affections hépatiques chroniques, y compris de cirrhose hépatique avancée. Chez les patients cirrhotiques, la demi-vie d’élimination a notamment été prolongée et la biodisponibilité totale du midazolam administré par voie orale a été significativement augmentée par rapport au groupe témoin, en raison de la réduction de la clearance hépatique.
• +La pharmacocinétique du midazolam a été significativement modifiée chez les patients atteints d'affections hépatiques chroniques, y compris de cirrhose hépatique avancée. Chez les patients cirrhotiques, la demi-vie d'élimination a notamment été prolongée et la biodisponibilité totale du midazolam administré par voie orale a été significativement augmentée par rapport au groupe témoin, en raison de la réduction de la clearance hépatique.
• -La pharmacocinétique du midazolam n’est pas modifiée chez les patients insuffisants rénaux. En cas d’insuffisance rénale sévère, il se produit toutefois une accumulation du métabolite principal éliminé par les reins, le 1’-hydroxymidazolam glucuronide. Cette accumulation provoque une sédation prolongée. Le midazolam administré par voie orale devra donc être utilisé avec une grande prudence chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.
• +La pharmacocinétique du midazolam libre n'est pas modifiée chez les patients insuffisants rénaux sévères. En cas d'insuffisance rénale sévère, il se produit une accumulation du métabolite principal pharmacologiquement peu actif et éliminé par les reins, le 1'-hydroxymidazolam glucuronide. Cette accumulation provoque une sédation prolongée. Le midazolam administré par voie orale devra donc être utilisé avec une grande prudence et la dose devra être augmentée progressivement jusqu'à l'obtention de l'effet souhaité (voir «Posologie/Mode d'emploi – Instructions spéciales pour la posologie»).
• -Le volume de distribution du midazolam augmente chez les patients en surpoids. C’est pourquoi la demi-vie d’élimination du midazolam est prolongée chez les patients en surpoids par rapport aux patients de poids normal (5,9 heures versus 2,3 heures). La biodisponibilité orale des comprimés de midazolam a été identique chez les patients en surpoids et chez ceux de poids normal. Ceci exige éventuellement une plus longue surveillance des patients après l’opération. Il faut attirer l’attention de ceux-ci sur le fait que l’action du midazolam peut être prolongée.
• +Le volume de distribution du midazolam augmente chez les patients en surpoids. C'est pourquoi la demi-vie d'élimination du midazolam est prolongée chez les patients en surpoids par rapport aux patients de poids normal (5,9 heures versus 2,3 heures). La biodisponibilité orale des comprimés de midazolam a été identique chez les patients en surpoids et chez ceux de poids normal. Ceci exige éventuellement une plus longue surveillance des patients après l'opération. Il faut attirer l'attention de ceux-ci sur le fait que l'action du midazolam peut être prolongée.
• -Dans le cadre d’études à long terme chez la souris et le rat, des tumeurs du foie et de la thyroïde ont été observées. De l’avis général, il n’est pas possible d’extrapoler ces données à l’homme.
• -Les résultats des études de génotoxicité in vitro et in vivo montrent qu’il ne faut pas s’attendre à des effets mutagènes, clastogènes ou aneugènes dans le cadre de l’utilisation clinique prévue du midazolam.
• +Dans le cadre d'études à long terme chez la souris et le rat, des tumeurs du foie et de la thyroïde ont été observées. De l'avis général, il n'est pas possible d'extrapoler ces données à l'homme.
• +Les résultats des études de génotoxicité in vitro et in vivo montrent qu'il ne faut pas s'attendre à des effets mutagènes, clastogènes ou aneugènes dans le cadre de l'utilisation clinique prévue du midazolam.
• -Lors d’études chez le rat et la souris, il n’a été relevé aucun indice de propriétés tératogènes du midazolam.
• +Lors d'études chez le rat et la souris, il n'a été relevé aucun indice de propriétés tératogènes du midazolam.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Comprimés pelliculés de Dormicum à 15 mg: protéger de la lumière et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Comprimés pelliculés de Dormicum à 15 mg: conserver le blister dans le carton pour le protéger de la lumière et ne pas le conserver au-dessus de 30 °C.
• -Février 2015.
• +Juillet 2018.