• -Substance active: Carbamazepinum.
• -Excipients:
• -Timonil comprimés et Timonil retard, comprimés à libération prolongée: Excipiens pro compr.
• -Timonil sirop: Conserv.: E 216, E 218, Arom.: Vanillinum et alia, Natrii cyclamas; Excip. ad suspensionem.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Timonil 200: comprimés à 200 mg.
• -Timonil 200 retard: comprimés à libération prolongée à 200 mg.
• -Timonil 300 retard: comprimés à libération prolongée à 300 mg.
• -Timonil 400 retard: comprimés à libération prolongée à 400 mg.
• -Timonil 600 retard: comprimés à libération prolongée à 600 mg.
• -Timonil sirop: 5 ml (1 seringue pour administration orale) = 100 mg.
• +Principes actifs
• +Carbamazepinum.
• +Excipients
• +Timonil comprimés et Timonil retard, comprimés à libération prolongée : Excipiens pro compr.
• +Timonil sirop : Conserv. : E 216, E 218, Arom.: Vanillinum et alia, Natrii cyclamas; Excip. ad suspensionem.
• --Timonil convient aussi bien en mono- qu'en polythérapie.
• --Habituellement Timonil n'est pas efficace dans les absences (petit mal) ainsi que dans les crises myocloniques (cf. «Mises en garde et précautions»).
• --Manie aiguë et traitement de fond de la forme bipolaire des désordres affectifs dans le but d'une prévention ou régression des récidives.
• +-Timonil convient aussi bien en mono- qu’en polythérapie.
• +-Habituellement Timonil n’est pas efficace dans les absences (petit mal) ainsi que dans les crises myocloniques (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +-Manie aiguë et traitement de fond de la forme bipolaire des désordres affectifs dans le but d’une prévention ou régression des récidives.
• -Sujet âgé
• -Chez le sujet âgé, la posologie de Timonil sera choisie avec précaution en raison d'éventuelles interactions médicamenteuses et de la pharmacocinétique variable des antiépileptiques.
• +Patients âgés
• +Chez le sujet âgé, la posologie de Timonil sera choisie avec précaution en raison d’éventuelles interactions médicamenteuses et de la pharmacocinétique variable des antiépileptiques.
• -Patients susceptibles, en raison de leur origine, d'être porteurs de l'allèle HLA-A*3101
• -Avant l'instauration du traitement par Timonil, il est recommandé d'examiner les patients dont l'origine suggère un risque d'apparition de certaines réactions indésirables cutanées/d'hypersensibilité afin d'évaluer au mieux le risque de présence de l'allèle HLA-A*3101 (cf. «Mise en garde et précautions»).
• +Patients susceptibles, en raison de leur origine, d’être porteurs de l’allèle HLA-A*3101
• +Avant l’instauration du traitement par Timonil, il est recommandé d’examiner les patients dont l’origine suggère un risque d’apparition de certaines réactions indésirables cutanées/d’hypersensibilité afin d’évaluer au mieux le risque de présence de l’allèle HLA-A*3101 (cf. «Mise en garde et précautions»).
• -Débuter le traitement avec une dose journalière faible puis l'augmenter lentement jusqu'à obtention de l'effet optimal.
• -Le choix de la dose thérapeutique devrait se faire, en particulier en cas de thérapie combinée, en déterminant les taux plasmatiques et en fonction de l'efficacité. L'expérience montre que le taux plasmatique de la carbamazépine est compris entre 4 et 12 µg/ml.
• -Lorsque Timonil est ajouté à un traitement antiépileptique existant, cela doit se faire graduellement en maintenant ou en adaptant au besoin la posologie de l'autre antiépileptique (cf. «Interactions»).
• +Débuter le traitement avec une dose journalière faible puis l’augmenter lentement jusqu’à obtention de l’effet optimal.
• +Le choix de la dose thérapeutique devrait se faire, en particulier en cas de thérapie combinée, en déterminant les taux plasmatiques et en fonction de l’efficacité. L’expérience montre que le taux plasmatique de la carbamazépine est compris entre 4 et 12 µg/ml.
• +Lorsque Timonil est ajouté à un traitement antiépileptique existant, cela doit se faire graduellement en maintenant ou en adaptant au besoin la posologie de l’autre antiépileptique (cf. «Interactions»).
• -Commencer par 100 à 200 mg 1 ou 2×/j; augmenter lentement la dose jusqu'à obtention d'une réponse optimale, habituellement à 400 mg 2 à 3×/j (soit 800 – 1200 mg). Chez certains patients, la posologie adéquate pourra atteindre 1'600 mg ou même 2'000 mg par jour, ces doses élevées devant toutefois être évitées en raison des effets indésirables accrus.
• +Commencer par 100 à 200 mg 1 ou 2×/j; augmenter lentement la dose jusqu’à obtention d’une réponse optimale, habituellement à 400 mg 2 à 3×/j (soit 800 – 1200 mg). Chez certains patients, la posologie adéquate pourra atteindre 1600 mg ou même 2000 mg par jour, ces doses élevées devant toutefois être évitées en raison des effets indésirables accrus.
• -Sirop: 10 à 20 mg de carbamazépine par kg de poids corporel par jour, répartis en plusieurs doses individuelles; c'est-à-dire*:
• -jusqu'à 1 an: 100 à 200 mg/j (= 5-10 ml = 1 à 2 seringues pour administration orale);
• -de 1 à 5 ans: 200 à 400 mg/j (= 10-20 ml = 2× 1 à 2 seringues pour administration orale);
• -de 6 à 10 ans: 400 à 600 mg/j (= 20-30 ml = 2-3× 2 seringues pour administration orale);
• -de 11 à 15 ans: 600 à 1'000 mg/j (= 30-50 ml = 3× 2 à 3 seringues pour administration orale).
• -plus de 15 ans: 800 à 1'200 mg/j (correspond à la dose quotidienne chez l'adulte).
• --
• -* 1 seringue pour administration orale contient 5 ml de suspension de carbamazépine à 100 mg.
• +Sirop : 10 à 20 mg de carbamazépine par kg de poids corporel par jour, répartis en plusieurs doses individuelles; c’est-à-dire* :
• +jusqu’à 1 an : 100 à 200 mg/j (= 5-10 ml = 1 à 2 seringues pour administration orale);
• +de 1 à 5 ans : 200 à 400 mg/j (= 10-20 ml = 2× 1 à 2 seringues pour administration orale);
• +de 6 à 10 ans : 400 à 600 mg/j (= 20-30 ml = 2-3× 2 seringues pour administration orale);
• +de 11 à 15 ans : 600 à 1000 mg/j (= 30-50 ml = 3× 2 à 3 seringues pour administration orale).
• +plus de 15 ans : 800 à 1200 mg/j (correspond à la dose quotidienne chez l’adulte).
• +*1 seringue pour administration orale contient 5 ml de suspension de carbamazépine à 100 mg.
• -jusqu'à 6 ans: 35 mg/kg/j
• -de 6 à 15 ans: 1'000 mg/j
• -plus de 15 ans: 1'200 mg/j
• +jusqu’à 6 ans : 35 mg/kg/j
• +de 6 à 15 ans : 1000 mg/j
• +plus de 15 ans : 1200 mg/j
• -La posologie initiale est de 200 à 400 mg/j (chez les patients âgés, de 100 mg 2×/j), elle sera augmentée lentement jusqu'à disparition des douleurs (habituellement à 200 mg 3 à 4×/j), puis réduite progressivement jusqu'au niveau d'entretien le plus bas possible du taux plasmatique. La dose quotidienne maximale recommandée est de 1'200 mg/j. Lorsque les douleurs ont disparu, il convient ensuite d'essayer d'arrêter progressivement le traitement, jusqu'à une nouvelle exacerbation des douleurs.
• +La posologie initiale est de 200 à 400 mg/j (chez les patients âgés, de 100 mg 2×/j), elle sera augmentée lentement jusqu’à disparition des douleurs (habituellement à 200 mg 3 à 4×/j), puis réduite progressivement jusqu’au niveau d’entretien le plus bas possible du taux plasmatique. La dose quotidienne maximale recommandée est de 1200 mg/j. Lorsque les douleurs ont disparu, il convient ensuite d’essayer d’arrêter progressivement le traitement, jusqu’à une nouvelle exacerbation des douleurs.
• -200 mg 3-4×/j pendant les deux premiers jours. Dans les cas graves, la posologie peut être augmentée à 1'200mg/j durant les premiers jours. Ensuite, la dose devrait être diminuée lentement par paliers jusqu'à l'arrêt du traitement (cf. «Mises en garde et précautions/Interruption du traitement»).
• +200 mg 3-4×/j pendant les deux premiers jours. Dans les cas graves, la posologie peut être augmentée à 1200mg/j durant les premiers jours. Ensuite, la dose devrait être diminuée lentement par paliers jusqu’à l’arrêt du traitement (cf. «Mises en garde et précautions/Interruption du traitement»).
• -Intervalle de posologie: environ 400 à 1'600 mg par jour; habituellement 400 à 600 mg/j en 2 à 3 prises. Dans les accès maniaques aigus, les doses doivent être augmentées assez rapidement alors que pour le traitement à long terme des troubles bipolaires, de légères augmentations posologiques sont recommandées afin de garantir une tolérance optimale.
• +Intervalle de posologie : environ 400 à 1600 mg par jour; habituellement 400 à 600 mg/j en 2 à 3 prises. Dans les accès maniaques aigus, les doses doivent être augmentées assez rapidement alors que pour le traitement à long terme des troubles bipolaires, de légères augmentations posologiques sont recommandées afin de garantir une tolérance optimale.
• -Comme une dose déterminée de sirop donne des concentrations plasmatiques maximales plus élevées que la même dose sous forme de comprimé, il est recommandé de commencer par de faibles doses de sirop qui seront augmentées lentement afin d'éviter des effets indésirables.
• -Passage d'une forme pharmaceutique à une autre
• --Passage de Timonil comprimés à Timonil sirop: il faut procéder de sorte que la même posologie quotidienne soit administrée au moyen de doses plus faibles et plus fréquentes (p.ex. le sirop 3×/j au lieu des comprimés 2×/j).
• --Passage de Timonil comprimés ou de Timonil sirop à Timonil comprimés à libération prolongée : l'expérience clinique a montré que chez quelques patients, il peut être nécessaire d'augmenter la posologie des comprimés à libération prolongée.
• +Comme une dose déterminée de sirop donne des concentrations plasmatiques maximales plus élevées que la même dose sous forme de comprimé, il est recommandé de commencer par de faibles doses de sirop qui seront augmentées lentement afin d’éviter des effets indésirables.
• +Passage d’une forme pharmaceutique à une autre
• +-Passage de Timonil comprimés à Timonil sirop : il faut procéder de sorte que la même posologie quotidienne soit administrée au moyen de doses plus faibles et plus fréquentes (p ex. le sirop 3×/j au lieu des comprimés 2×/j).
• +-Passage de Timonil comprimés ou de Timonil sirop à Timonil comprimés à libération prolongée : l’expérience clinique a montré que chez quelques patients, il peut être nécessaire d’augmenter la posologie des comprimés à libération prolongée.
• --Antécédents d'hypersensibilité à la carbamazépine et l'oxcarbazépine ou à des médicaments de structure apparentée (antidépresseurs tricycliques p.ex.) ou à un autre composant du médicament.
• --Patients avec bloc auriculo-ventriculaire, dépression médullaire ou antécédents de porphyrie hépatique (p.ex. porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata, porphyrie cutanée tardive).
• --L'utilisation de Timonil en combinaison avec les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) n'est pas recommandée (voir «Interactions»). Avant de commencer un traitement par Timonil, il faut interrompre le traitement par IMAO au moins 2 semaines avant voire plus, si la situation clinique le permet.
• --Timonil sirop ne doit pas non plus être utilisée chez les personnes ayant une hypersensibilité aux parabènes ( E216, E 218).
• +-Antécédents d’hypersensibilité à la carbamazépine et l’oxcarbazépine ou à des médicaments de structure apparentée (antidépresseurs tricycliques p. ex.) ou à un autre composant du médicament.
• +-Patients avec bloc auriculo-ventriculaire, dépression médullaire ou antécédents de porphyrie hépatique (p. ex. porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata, porphyrie cutanée tardive).
• +-L’utilisation de Timonil en combinaison avec les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) n’est pas recommandée (voir «Interactions»). Avant de commencer un traitement par Timonil, il faut interrompre le traitement par IMAO au moins 2 semaines avant voire plus, si la situation clinique le permet.
• +-Timonil sirop ne doit pas non plus être utilisée chez les personnes ayant une hypersensibilité aux parabènes (E 216, E 218).
• -Mises en garde et précaution d'ordre général
• +Mises en garde et précautions d’ordre général
• -Timonil ne sera prescrit qu'après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque et sous surveillance attentive des patients:
• -ayant présenté ou présentant à l'anamnèse des pathologies, ou avec anamnèse de réactions indésirables hématologiques à d'autres médicaments
• +Timonil ne sera prescrit qu’après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque et sous surveillance attentive des patients :
• +ayant présenté ou présentant à l’anamnèse des pathologies, ou avec anamnèse de réactions indésirables hématologiques à d’autres médicaments
• -présentant des pathologies cardiaques, hépatiques ou rénales, également dans leurs antécédents (cf. «Mises en garde et précautions»);
• +présentant des pathologies cardiaques, hépatiques ou rénales, également dans leurs antécédents (cf. «Mises en garde et précautions»)
• --
• -La survenue d'une agranulocytose ou d'une anémie aplasique a été mise en relation avec l'emploi de Timonil. Il est cependant difficile d'obtenir des évaluations pertinentes de ce risque avec Timonil en raison de la fréquence très faible de ces affections. Des évaluations du risque ont montré que l'incidence pour Timonil n'était pas plus élevée que l'incidence dans la population générale non traitée, pour laquelle la probabilité de survenue est de 4.7 cas/mio/an pour l'agranulocytose et de 2.0 cas/mio/an pour l'anémie aplasique.
• -Le traitement par Timonil s'accompagne occasionnellement, voire fréquemment, d'une légère diminution de la numération des thrombocytes ou des leucocytes qui peut être persistante mais qui, dans la plupart des cas, s'avère passagère et il est peu vraisemblable qu'elle annonce une anémie aplasique ou une agranulocytose.
• +La survenue d’une agranulocytose ou d’une anémie aplasique a été mise en relation avec l’emploi de Timonil. Il est cependant difficile d’obtenir des évaluations pertinentes de ce risque avec Timonil en raison de la fréquence très faible de ces affections. Des évaluations du risque ont montré que l’incidence pour Timonil n’était pas plus élevée que l’incidence dans la population générale non traitée, pour laquelle la probabilité de survenue est de 4.7 cas/mio/an pour l’agranulocytose et de 2.0 cas/mio/an pour l’anémie aplasique.
• +Le traitement par Timonil s’accompagne occasionnellement, voire fréquemment, d’une légère diminution de la numération des thrombocytes ou des leucocytes qui peut être persistante mais qui, dans la plupart des cas, s’avère passagère et il est peu vraisemblable qu’elle annonce une anémie aplasique ou une agranulocytose.
• -Les patients doivent être informés des signes précoces d'intoxication, des symptômes révélateurs d'une complication hématologique éventuelle, ainsi que des symptômes de réactions d'hypersensibilité cutanée ou hépatique. Les patients doivent être informés qu'ils doivent contacter leur médecin immédiatement en cas de manifestations telles que fièvre, maux de gorge, infections périnéales, exanthème, ulcérations buccales, ecchymoses apparaissant facilement, pétéchies ou purpura hémorragique.
• +Les patients doivent être informés des signes précoces d’intoxication, des symptômes révélateurs d’une complication hématologique éventuelle, ainsi que des symptômes de réactions d’hypersensibilité cutanée ou hépatique. Les patients doivent être informés qu’ils doivent contacter leur médecin immédiatement en cas de manifestations telles que fièvre, maux de gorge, infections périnéales, exanthème, ulcérations buccales, ecchymoses apparaissant facilement, pétéchies ou purpura hémorragique.
• -Des réactions dermatologiques sévères, dont la nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ont été observées dans de rares cas après utilisation de la carbamazépine. Ces patients doivent être hospitalisés le cas échéant, car ces symptômes peuvent mettre leur vie en danger. La plupart des cas de SJS/NET ont été observés dans les premiers mois de traitement par la carbamazépine. Dans les pays dont la population est majoritairement caucasienne, la fréquence de ces réactions cutanées est estimée à 1-6 nouveaux patients sur 10'000. Dans certains pays asiatiques, le risque est cependant environ 10 fois plus élevé, selon les estimations.
• -Dès que les signes ou symptômes d'une réaction cutanée sévère sont constatés, il faut arrêter immédiatement le Timonil et envisager un autre traitement.
• +Des réactions dermatologiques sévères, dont la nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ont été observées dans de rares cas après utilisation de la carbamazépine. Ces patients doivent être hospitalisés le cas échéant, car ces symptômes peuvent mettre leur vie en danger. La plupart des cas de SJS/NET ont été observés dans les premiers mois de traitement par la carbamazépine. Dans les pays dont la population est majoritairement caucasienne, la fréquence de ces réactions cutanées est estimée à 1-6 nouveaux patients sur 10’000. Dans certains pays asiatiques, le risque est cependant environ 10 fois plus élevé, selon les estimations.
• +Dès que les signes ou symptômes d’une réaction cutanée sévère sont constatés, il faut arrêter immédiatement le Timonil et envisager un autre traitement.
• -Association avec l'allèle HLA-A*3101
• -L'antigène leucocytaire humain (HLA) A*3101 peut constituer un facteur de risque de développement de réactions cutanées indésirables telles que SJS/TEN, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), AGEP (pustulose exanthémateuse aigüe généralisée) et exanthèmes maculo-papuleux.
• -Les études génétiques rétrospectives sur la population japonaise et de l'Europe du Nord ont montré une association entre les réactions cutanées graves (SJS/TEN, DRESS, AGEP) et des exanthèmes maculo-papuleux dans un contexte d'utilisation de carbamazépine et la présence de l'allèle HLA-A*3101.
• -La fréquence de cet allèle varie fortement au sein des différents groupes ethniques. Dans la population européenne, la fréquence est d'environ 2-5% et dans la population japonaise d'environ 10%. Au sein de la majorité des populations australienne, asiatique, africaine et nord-américaine, on estime la fréquence de cet allèle à moins de 5%. Dans la population de l'Europe de l'Ouest, la fréquence de l'allèle HLA-A*3101 est évaluée selon la région géographique à environ 6.7%. Il existe quelques exceptions avec une fréquence de 5-12%. Parmi les groupes ethniques suivants, la fréquence est estimée supérieure à 15%: Amérique du Sud (Argentine et Brésil), Amérique du Nord (Navajo et Sioux aux Etats-Unis, Indiens Seri de Sonora au Mexique,) et Sud de l'Inde (Tamil Nadu).
• -La fréquence de l'allèle présentée ici représente le pourcentage de chromosomes porteurs de l'allèle en question dans les populations spécifiées. C'est-à-dire que le pourcentage de patients porteurs d'une copie sur au moins l'un de leurs deux chromosomes (c.-à-d. la «fréquence des porteurs») est presque deux fois plus élevé que la fréquence de l'allèle. Par conséquent, le pourcentage de patients à risque est presque deux fois plus élevé que la fréquence de l'allèle.
• -Avant l'instauration d'un traitement par Timonil, il est recommandé d'examiner les patients dont l'origine représente un risque (par exemple les patients du Japon, les Caucasiens), et les populations indigènes d'Amérique, les patients d'origine espagnole ou portugaise ainsi que les patients originaires du Sud de l'Inde ou de l'Arabie), afin d'établir la présence de l'allèle HLA-A*3101 (cf. « Posologie/Mode d'emploi). En cas de résultat positif, il faut renoncer au traitement par Timonil, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque encouru. Un dépistage HLA-A*3101 n'est en général par recommandé chez les patients déjà traités depuis longtemps par Timonil, puisque les SJS/TEN, AGEP, DRESS et exanthèmes maculo-papuleux n'apparaissent la plupart du temps qu'au cours des premiers mois de traitement.
• -Association avec l'allèle HLA- B*1502
• -Des études rétrospectives menées sur des patients de l'ethnie chinoise Han et sur des patients d'origine thaïlandaise ont montré une forte corrélation entre les réactions cutanées SJS/NET en relation avec l'utilisation de la carbamazépine et la présence de l'allèle HLA-B*1502 du Human Leucozyte Antigen. La fréquence de cet allèle est de 2-12% dans la population de l'ethnie chinoise Han et d'environ 8% en Thaïlande. Dans les pays asiatiques (p. ex. Taïwan, la Malaisie et les Philippines), où la fréquence de l'allèle HLA-B*1502 est plus élevée, l'effet indésirable SJS est rapporté plus souvent («occasionnellement» au lieu de «rarement»). La fréquence des porteurs de cet allèle est supérieure à 15% dans les Philippines et dans certaines populations malaises. Des fréquences de cet allèle allant jusqu'à 2% et 6% ont été rapportées en Corée et en Inde. La fréquence de l'allèle HLA-B*1502 est négligeable chez les Caucasiens, tout comme chez les Africains, la population indigène d'Amérique, les Japonais et les personnes d'origine espagnole (<1%).
• -La fréquence de l'allèle présentée ici représente le pourcentage de chromosomes porteurs de l'allèle en question dans les populations spécifiées. C'est-à-dire que le pourcentage de patients porteurs d'une copie sur au moins l'un de leurs deux chromosomes (c.-à-d. la «fréquence des porteurs») est presque deux fois plus élevé que la fréquence de l'allèle. Par conséquent, le pourcentage de patients à risque est presque deux fois plus élevé que la fréquence de l'allèle.
• -Les patients dont l'origine représente un risque devraient, avant un traitement par Timonil, être examinés afin de déterminer s'ils sont porteurs de l'allèle HLA-B*1502. En cas de résultat positif, il faut renoncer au traitement par Timonil, sauf si l'avantage est significativement supérieur au risque. Il faut prendre en compte lors de l'évaluation du risque que HLA-B*1502 est aussi un facteur de risque pour d'autres antiépileptiques. Un dépistage de HLA-B*1502 dans les populations où la fréquence de l'allèle est faible n'est pas nécessaire. De même, le dépistage n'est pas non plus indiqué chez les patients qui utilisent Timonil depuis longtemps, car SJS et NET surviennent la plupart du temps dans les premiers mois de traitement.
• -L'identification des porteurs de l'allèle HLA- B*1502 ainsi que la suppression du traitement par carbamazépine chez ces patients d'origine chinoise Han a mené à une diminution de l'incidence des SJS/TEN induits par la carbamazépine.
• -Le dépistage génétique ne peut pas remplacer l'observation attentive des patients, car de nombreux patients qui sont porteurs de l'allèle HLA-B*1502 ne développent pas un SJS/NET alors que des patients ne présentant aucun risque génétique peuvent être atteints d'un SJS/NET. La situation est similaire chez les patients porteurs de l'allèle HLA-A*3101 et traités par Timonil. Il est possible que ces patients ne développent pas de SJS/NET, DRESS, AGEP ou exanthèmes maculo-papuleux. Toutefois, des patients non porteurs de HLA-A*3101 peuvent aussi développer des réactions cutanées indésirables graves. Il n'a pas encore été étudié dans quelle mesure d'autres facteurs tels que la posologie, l'observance, la comédication et la co-morbidité favorisent l'apparition de ces effets indésirables cutanés graves.
• +Association avec l’allèle HLA-A*3101
• +L’antigène leucocytaire humain (HLA) A*3101 peut constituer un facteur de risque de développement de réactions cutanées indésirables telles que SJS/TEN, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), AGEP (pustulose exanthémateuse aigüe généralisée) et exanthèmes maculo-papuleux.
• +Les études génétiques rétrospectives sur la population japonaise et de l’Europe du Nord ont montré une association entre les réactions cutanées graves (SJS/TEN, DRESS, AGEP) et des exanthèmes maculo-papuleux dans un contexte d’utilisation de carbamazépine et la présence de l’allèle HLA-A*3101.
• +La fréquence de cet allèle varie fortement au sein des différents groupes ethniques. Dans la population européenne, la fréquence est d’environ 2-5% et dans la population japonaise d’environ 10%. Au sein de la majorité des populations australienne, asiatique, africaine et nord-américaine, on estime la fréquence de cet allèle à moins de 5%. Dans la population de l’Europe de l’Ouest, la fréquence de l’allèle HLA-A*3101 est évaluée selon la région géographique à environ 6.7%. Il existe quelques exceptions avec une fréquence de 5-12%. Parmi les groupes ethniques suivants, la fréquence est estimée supérieure à 15%: Amérique du Sud (Argentine et Brésil), Amérique du Nord (Navajo et Sioux aux Etats-Unis, Indiens Seri de Sonora au Mexique,) et Sud de l’Inde (Tamil Nadu).
• +La fréquence de l’allèle présentée ici représente le pourcentage de chromosomes porteurs de l’allèle en question dans les populations spécifiées. C’est-à-dire que le pourcentage de patients porteurs d’une copie sur au moins l’un de leurs deux chromosomes (c.-à-d. la «fréquence des porteurs») est presque deux fois plus élevé que la fréquence de l’allèle. Par conséquent, le pourcentage de patients à risque est presque deux fois plus élevé que la fréquence de l’allèle.
• +Avant l’instauration d’un traitement par Timonil, il est recommandé d’examiner les patients dont l’origine représente un risque (par exemple les patients du Japon, les Caucasiens), et les populations indigènes d’Amérique, les patients d’origine espagnole ou portugaise ainsi que les patients originaires du Sud de l’Inde ou de l’Arabie), afin d’établir la présence de l’allèle HLA-A*3101 (cf. « Posologie/Mode d’emploi). En cas de résultat positif, il faut renoncer au traitement par Timonil, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque encouru. Un dépistage HLA-A*3101 n’est en général par recommandé chez les patients déjà traités depuis longtemps par Timonil, puisque les SJS/TEN, AGEP, DRESS et exanthèmes maculo-papuleux n’apparaissent la plupart du temps qu’au cours des premiers mois de traitement.
• +Association avec l’allèle HLA- B*1502
• +Des études rétrospectives menées sur des patients de l’ethnie chinoise Han et sur des patients d’origine thaïlandaise ont montré une forte corrélation entre les réactions cutanées SJS/NET en relation avec l’utilisation de la carbamazépine et la présence de l’allèle HLA-B*1502 du Human Leucozyte Antigen. La fréquence de cet allèle est de 2-12% dans la population de l’ethnie chinoise Han et d’environ 8% en Thaïlande. Dans les pays asiatiques (p. ex. Taïwan, la Malaisie et les Philippines), où la fréquence de l’allèle HLA-B*1502 est plus élevée, l’effet indésirable SJS est rapporté plus souvent («occasionnellement» au lieu de «rarement»). La fréquence des porteurs de cet allèle est supérieure à 15% dans les Philippines et dans certaines populations malaises. Des fréquences de cet allèle allant jusqu’à 2% et 6% ont été rapportées en Corée et en Inde. La fréquence de l’allèle HLA-B*1502 est négligeable chez les Caucasiens, tout comme chez les Africains, la population indigène d’Amérique, les Japonais et les personnes d’origine espagnole (<1%).
• +La fréquence de l’allèle présentée ici représente le pourcentage de chromosomes porteurs de l’allèle en question dans les populations spécifiées. C’est-à-dire que le pourcentage de patients porteurs d’une copie sur au moins l’un de leurs deux chromosomes (c.-à-d. la «fréquence des porteurs») est presque deux fois plus élevé que la fréquence de l’allèle. Par conséquent, le pourcentage de patients à risque est presque deux fois plus élevé que la fréquence de l’allèle.
• +Les patients dont l’origine représente un risque devraient, avant un traitement par Timonil, être examinés afin de déterminer s’ils sont porteurs de l’allèle HLA-B*1502. En cas de résultat positif, il faut renoncer au traitement par Timonil, sauf si l’avantage est significativement supérieur au risque. Il faut prendre en compte lors de l’évaluation du risque que HLA-B*1502 est aussi un facteur de risque pour d’autres antiépileptiques. Un dépistage de HLA-B*1502 dans les populations où la fréquence de l’allèle est faible n’est pas nécessaire. De même, le dépistage n’est pas non plus indiqué chez les patients qui utilisent Timonil depuis longtemps, car SJS et NET surviennent la plupart du temps dans les premiers mois de traitement.
• +L’identification des porteurs de l’allèle HLA- B*1502 ainsi que la suppression du traitement par carbamazépine chez ces patients d’origine chinoise Han a mené à une diminution de l’incidence des SJS/TEN induits par la carbamazépine.
• +Le dépistage génétique ne peut pas remplacer l’observation attentive des patients, car de nombreux patients qui sont porteurs de l’allèle HLA-B*1502 ne développent pas un SJS/NET alors que des patients ne présentant aucun risque génétique peuvent être atteints d’un SJS/NET. La situation est similaire chez les patients porteurs de l’allèle HLA-A*3101 et traités par Timonil. Il est possible que ces patients ne développent pas de SJS/NET, DRESS, AGEP ou exanthèmes maculo-papuleux. Toutefois, des patients non porteurs de HLA-A*3101 peuvent aussi développer des réactions cutanées indésirables graves. Il n’a pas encore été étudié dans quelle mesure d’autres facteurs tels que la posologie, l’observance, la comédication et la co-morbidité favorisent l’apparition de ces effets indésirables cutanés graves.
• -Les réactions cutanées légères, comme un exanthème maculeux ou maculo-papuleux isolé, sont généralement passagères et sans danger; elles disparaissent le plus souvent en quelques jours ou semaines sans que le traitement ne soit interrompu ou bien après une réduction de la posologie. Toutefois, comme il est difficile de faire la différence entre une réaction cutanée légère et les premiers signes d'une réaction cutanée sévère, le patient sera soumis à une surveillance attentive et le traitement sera interrompu immédiatement en cas d'aggravation ou de signes indiquant une réaction d'hypersensibilité systémique.
• -L'allèle HLA-B*1502 n'a aucune influence sur le risque de réactions cutanées légères induites par la carbamazépine.
• -Une association entre la présence de l'allèle HLA-A*3101 et des réactions indésirables légères dans un contexte d'utilisation de carbamazépine a été démontrée. L'allèle HLA-A*3101 est par conséquent un facteur de risque de développer un syndrome d'hypersensibilité sévère ou un exanthème maculo-papuleux léger sous traitement par la carbamazépine.
• -Réactions d'hypersensibilité
• -Timonil peut déclencher des réactions d'hypersensibilité susceptibles de survenir dans différentes associations, notamment le Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), un syndrome d'hypersensibilité retardée multiorganique comportant fièvre, éruption cutanée, vascularite, lymphadénopathie, pseudolymphomes, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie, anomalies des paramètres hépatiques et syndrome de disparition des voies biliaires (lésion et perte des voies biliaires intrahépatiques). D'autres organes tels que poumon, reins, pancréas, myocarde et côlon peuvent aussi être atteints (cf. «Effets indésirables»).
• -Environ 25-30% des patients qui présentent une réaction d'hypersensibilité à la carbamazépine développent une réaction croisée à l'oxcarbazépine (Trileptal®) Entre la carbamazépine et des antiépileptiques aromatiques (par ex. la phénytoïne, la primidone ou le phénobarbital) peut également survenir une réaction croisée.
• -Interrompre immédiatement Timonil en cas de symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité.
• -Crises d'épilepsie
• -La carbamazépine peut provoquer des absences et aggraver les absences existantes. Timonil ne doit donc pas être utilisé chez les patients qui présentent des absences ou des formes mixtes incluant des absences typiques et atypiques. Timonil peut aggraver les crises dans tous ces cas. En cas d'exacerbation des crises, le traitement par Timonil doit être interrompu.
• +Les réactions cutanées légères, comme un exanthème maculeux ou maculo-papuleux isolé, sont généralement passagères et sans danger; elles disparaissent le plus souvent en quelques jours ou semaines sans que le traitement ne soit interrompu ou bien après une réduction de la posologie. Toutefois, comme il est difficile de faire la différence entre une réaction cutanée légère et les premiers signes d’une réaction cutanée sévère, le patient sera soumis à une surveillance attentive et le traitement sera interrompu immédiatement en cas d’aggravation ou de signes indiquant une réaction d’hypersensibilité systémique.
• +L’allèle HLA-B*1502 n’a aucune influence sur le risque de réactions cutanées légères induites par la carbamazépine.
• +Une association entre la présence de l’allèle HLA-A*3101 et des réactions indésirables légères dans un contexte d’utilisation de carbamazépine a été démontrée. L’allèle HLA-A*3101 est par conséquent un facteur de risque de développer un syndrome d’hypersensibilité sévère ou un exanthème maculo-papuleux léger sous traitement par la carbamazépine.
• +Réactions d’hypersensibilité
• +Timonil peut déclencher des réactions d’hypersensibilité susceptibles de survenir dans différentes associations, notamment le Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), un syndrome d’hypersensibilité retardée multiorganique comportant fièvre, éruption cutanée, vascularite, lymphadénopathie, pseudolymphomes, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie, anomalies des paramètres hépatiques et syndrome de disparition des voies biliaires (lésion et perte des voies biliaires intrahépatiques). D’autres organes tels que poumon, reins, pancréas, myocarde et côlon peuvent aussi être atteints (cf. «Effets indésirables»).
• +Environ 25-30% des patients qui présentent une réaction d’hypersensibilité à la carbamazépine développent une réaction croisée à l’oxcarbazépine (Trileptal®) Entre la carbamazépine et des antiépileptiques aromatiques (p. ex. la phénytoïne, la primidone ou le phénobarbital) peut également survenir une réaction croisée.
• +Interrompre immédiatement Timonil en cas de symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité.
• +Crises d’épilepsie
• +La carbamazépine peut provoquer des absences et aggraver les absences existantes. Timonil ne doit donc pas être utilisé chez les patients qui présentent des absences ou des formes mixtes incluant des absences typiques et atypiques. Timonil peut aggraver les crises dans tous ces cas. En cas d’exacerbation des crises, le traitement par Timonil doit être interrompu.
• -On procédera à une évaluation de la fonction hépatique avant le traitement par Timonil puis de façon périodique, surtout en cas d'antécédents d'affection hépatique et chez les sujets âgés. Timonil devra être interrompu immédiatement en cas d'aggravation d'un dysfonctionnement hépatique ou d'hépatite active.
• +On procédera à une évaluation de la fonction hépatique avant le traitement par Timonil puis de façon périodique, surtout en cas d’antécédents d’affection hépatique et chez les sujets âgés. Timonil devra être interrompu immédiatement en cas d’aggravation d’un dysfonctionnement hépatique ou d’hépatite active.
• -Des analyses complètes d'urine et une détermination de l'urée (BUN) sont recommandées avant le traitement puis périodiquement.
• +Des analyses complètes d’urine et une détermination de l’urée (BUN) sont recommandées avant le traitement puis périodiquement.
• -Une hyponatrémie peut survenir au cours d'un traitement par la carbamazépine. Chez les patients présentant des maladies rénales préexistantes associées à de faibles taux de sodium ou chez les patients traités par des médicaments hyponatrémiants (p.ex. diurétiques, médicaments associés à une sécrétion inappropriée d'ADH), la concentration sérique de sodium doit être mesurée avant le traitement par la carbamazépine. La concentration sérique de sodium doit ensuite être mesurée après deux semaines, puis une fois par mois pendant les trois premiers mois du traitement ou selon les besoins cliniques. Ces facteurs de risque (consommation de diurétiques, hyponatrémie associée à des médicaments, patients atteints d'un traumatisme cranio-cérébral, présence de faibles taux de sodium) doivent surtout être pris en considération chez les patients âgés. Si une hyponatrémie est observée, la restriction hydrique est une contre-mesure importante en cas d'indication clinique.
• +Une hyponatrémie peut survenir au cours d’un traitement par la carbamazépine. Chez les patients présentant des maladies rénales préexistantes associées à de faibles taux de sodium ou chez les patients traités par des médicaments hyponatrémiants (p. ex. diurétiques, médicaments associés à une sécrétion inappropriée d’ADH), la concentration sérique de sodium doit être mesurée avant le traitement par la carbamazépine. La concentration sérique de sodium doit ensuite être mesurée après deux semaines, puis une fois par mois pendant les trois premiers mois du traitement ou selon les besoins cliniques. Ces facteurs de risque (consommation de diurétiques, hyponatrémie associée à des médicaments, patients atteints d’un traumatisme cranio-cérébral, présence de faibles taux de sodium) doivent surtout être pris en considération chez les patients âgés. Si une hyponatrémie est observée, la restriction hydrique est une contre-mesure importante en cas d’indication clinique.
• -La carbamazépine peut réduire la concentration sérique d'hormones thyroïdiennes par induction enzymatique, ce qui peut nécessiter l'augmentation de la dose du traitement hormonal substitutif chez les patients en hypothyroïdie. Par conséquent, la surveillance de la fonction thyroïdienne est proposée pour déterminer la dose du traitement hormonal substitutif.
• +La carbamazépine peut réduire la concentration sérique d’hormones thyroïdiennes par induction enzymatique, ce qui peut nécessiter l’augmentation de la dose du traitement hormonal substitutif chez les patients en hypothyroïdie. Par conséquent, la surveillance de la fonction thyroïdienne est proposée pour déterminer la dose du traitement hormonal substitutif.
• -Timonil possède une faible activité anticholinergique; c'est pourquoi les patients dont la pression intraoculaire est augmentée (glaucome) ou qui présentent une rétention urinaire seront surveillés de près au cours du traitement (cf. «Effets indésirables»).
• +Timonil possède une faible activité anticholinergique; c’est pourquoi les patients dont la pression intraoculaire est augmentée (glaucome) ou qui présentent une rétention urinaire seront surveillés de près au cours du traitement (cf. «Effets indésirables»).
• -Il faudra garder à l'esprit la possibilité de l'activation d'une psychose latente ainsi que l'apparition, chez les sujets âgés, de confusion et d'agitation.
• +Il faudra garder à l’esprit la possibilité de l’activation d’une psychose latente ainsi que l’apparition, chez les sujets âgés, de confusion et d’agitation.
• -Des cas d'idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés chez des patientes et des patients traités par des antiépileptiques pour des indications très diverses. A ce sujet, une méta-analyse d'études contrôlées contre placebo a montré un risque légèrement plus élevé. Le mécanisme sous-jacent n'est pas connu.
• -Les patientes et les patients doivent donc être surveillés par rapport à des idées ou des comportements suicidaires et un traitement approprié doit être instauré le cas échéant. Il faut attirer l'attention des patientes et des patients ou de leur soignant sur le fait qu'ils doivent demander conseil à un médecin dans une telle situation.
• -Grosesse et femmes en âges de procréer
• +Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés chez des patientes et des patients traités par des antiépileptiques pour des indications très diverses. À ce sujet, une méta-analyse d’études contrôlées contre placebo a montré un risque légèrement plus élevé. Le mécanisme sous-jacent n’est pas connu.
• +Les patientes et les patients doivent donc être surveillés par rapport à des idées ou des comportements suicidaires et un traitement approprié doit être instauré le cas échéant. Il faut attirer l’attention des patientes et des patients ou de leur soignant sur le fait qu’ils doivent demander conseil à un médecin dans une telle situation.
• +Grossesse et femmes en âges de procréer
• -Les femmes enceintes e les femmes en âges de procréer doivent être convenablement informées des risques pendant la grossesse résultant du risque tératogène potentiel pour l’enfant à naître.
• +Les femmes enceintes et les femmes en âges de procréer doivent être convenablement informées des risques pendant la grossesse résultant du risque tératogène potentiel pour l’enfant à naître.
• -En raison d'une induction enzymatique, un traitement avec Timonil peut annuler l'effet thérapeutique des médicaments contenant des estrogènes et/ou de la progestérone (par ex. échec de la contraception).
• -L'administration simultanée d'inhibiteurs du CYP 3A4 ou d'inhibiteurs de l'époxyde hydrolase et de carbamazépine peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine ou d'époxy-10,11-carbamazépine, lesquelles peuvent éventuellement induire des effets indésirables. Il convient donc d'ajuster la posologie de Timonil et de surveiller la concentration plasmatique.
• -L'administration simultanée d'inducteurs du CYP 3A4 peut augmenter le métabolisme de Timonil et entraîner ainsi une diminution de la concentration sérique de carbamazépine et une éventuelle réduction de l'effet thérapeutique. De la même manière, l'arrêt de l'administration d'un inducteur du CYP 3A4 peut diminuer le métabolisme de la carbamazépine et entraîner ainsi une augmentation de la concentration sérique de carbamazépine. Il pourrait donc s'avérer nécessaire d'ajuster la posologie de Timonil.
• -La carbamazépine est un inducteur puissant du CYP 3A4 et d'autres enzymes hépatiques de phase I et de phase II. La carbamazépine peut donc éventuellement réduire les concentrations plasmatiques de substances administrées simultanément et métabolisées principalement par le CYP 3A4 (cf. «Interactions»).
• +En raison d’une induction enzymatique, un traitement avec Timonil peut annuler l’effet thérapeutique des médicaments contenant des estrogènes et/ou de la progestérone (p. ex. échec de la contraception).
• +L’administration simultanée d’inhibiteurs du CYP3A4 ou d’inhibiteurs de l’époxyde hydrolase et de carbamazépine peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine ou d’époxy-10,11-carbamazépine, lesquelles peuvent éventuellement induire des effets indésirables. Il convient donc d’ajuster la posologie de Timonil et de surveiller la concentration plasmatique.
• +L’administration simultanée d’inducteurs du CYP3A4 peut augmenter le métabolisme de Timonil et entraîner ainsi une diminution de la concentration sérique de carbamazépine et une éventuelle réduction de l’effet thérapeutique. De la même manière, l’arrêt de l’administration d’un inducteur du CYP3A4 peut diminuer le métabolisme de la carbamazépine et entraîner ainsi une augmentation de la concentration sérique de carbamazépine. Il pourrait donc s’avérer nécessaire d’ajuster la posologie de Timonil.
• +La carbamazépine est un inducteur puissant du CYP3A4 et d’autres enzymes hépatiques de phase I et de phase II. La carbamazépine peut donc éventuellement réduire les concentrations plasmatiques de substances administrées simultanément et métabolisées principalement par le CYP3A4 (cf. «Interactions»).
• -Bien que la corrélation entre la posologie et les taux plasmatiques de carbamazépine, ainsi qu'entre les taux plasmatiques et l'efficacité clinique ou la tolérance, soit assez faible, la détermination des concentrations plasmatiques peut néanmoins s'avérer utile dans les cas suivants: augmentation subite et importante de la fréquence des crises, vérification de l'observance du traitement; grossesse; chez l'enfant ou l'adolescent; lors de suspicion de troubles de l'absorption; lorsqu'un effet toxique est suspecté lors de polymédication (cf. «Interactions»).
• -Changement du traitement
• -Un arrêt subit du traitement par Timonil peut provoquer des crises, c'est pourquoi la carbamazépine doit être arrêtée progressivement sur 6 mois. Si un changement du traitement s'avère nécessaire chez des patients épileptiques, ce changement ne devra pas se faire brusquement, mais en diminuant Timonil progressivement tout en instaurant un autre traitement antiépileptique.
• -Si le traitement par Timonil doit être interrompu brusquement chez des patients épileptiques, le passage à un autre antiépileptique doit se faire sous couvert d'un médicament approprié (p.ex. diazépam i.v. ou rectal, ou bien phénytoïne i.v.).
• +Bien que la corrélation entre la posologie et les taux plasmatiques de carbamazépine, ainsi qu’entre les taux plasmatiques et l’efficacité clinique ou la tolérance, soit assez faible, la détermination des concentrations plasmatiques peut néanmoins s’avérer utile dans les cas suivants: augmentation subite et importante de la fréquence des crises, vérification de l’observance du traitement; grossesse; chez l’enfant ou l’adolescent; lors de suspicion de troubles de l’absorption; lorsqu’un effet toxique est suspecté lors de polymédication (cf. «Interactions»).
• +Changement de traitement
• +Un arrêt subit du traitement par Timonil peut provoquer des crises, c’est pourquoi la carbamazépine doit être arrêtée progressivement sur 6 mois. Si un changement de traitement s’avère nécessaire chez des patients épileptiques, ce changement ne devra pas se faire brusquement, mais en diminuant Timonil progressivement tout en instaurant un autre traitement antiépileptique.
• +Si le traitement par Timonil doit être interrompu brusquement chez des patients épileptiques, le passage à un autre antiépileptique doit se faire sous couvert d’un médicament approprié (p. ex. diazépam i.v. ou rectal, ou bien phénytoïne i.v.).
• -En raison de la possibilité de photosensibilisation, les patients devraient se protéger d'un fort ensoleillement pendant le traitement par carbamazépine.
• +En raison de la possibilité de photosensibilisation, les patients devraient se protéger d’un fort ensoleillement pendant le traitement par carbamazépine.
• -Le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) est la principale enzyme catalysant la formation du métabolite actif: l'époxy-10,11-carbamazépine. L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP 3A4 peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine susceptible d'induire des effets indésirables. L'administration concomitante d'inducteurs du CYP 3A4 peut au contraire stimuler le métabolisme de Timonil, faire baisser le taux sérique de carbamazépine et éventuellement conduire à une diminution de l'effet thérapeutique. De même, l'interruption de l'administration d'un inducteur du CYP 3A4 peut diminuer le métabolisme de la carbamazépine et conduire ainsi à une élévation des taux sériques de carbamazépine.
• -La carbamazépine est un inducteur puissant du CYP3A4 et d'autres enzymes hépatiques de phase I et phase II. Elle peut donc éventuellement réduire les concentrations plasmatiques de substances administrées simultanément et principalement métabolisées par le CYP3A4.
• -L'époxyde hydrolase microsomale humaine est considérée comme un enzyme responsable de la formation de dérivés 10,11-transdiol à partir de l'époxy-10,11 -carbamazépine. L'utilisation concomitante de substances inhibant l'époxyde hydrolase microsomiale (p.ex. l'acide valproïque) peut provoquer une augmentation du taux sanguin d'époxy-10,11-carbamazépine.
• -Substances susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de carbamazépine:
• -L'élévation des concentrations plasmatiques de carbamazépine pouvant entraîner des réactions indésirables (p.ex. vertiges, somnolence, ataxie, diplopie), la posologie de Timonil doit être ajustée en conséquence et/ou les concentrations plasmatiques être surveillées, en cas d'administration simultanée avec les substances suivantes:
• -Substances antituberculeuses: isoniazide.
• -Substances cardiovasculaires: vérapamil, diltiazem.
• -Analgésiques, antiphlogistiques: dextropropoxyphène, ibuprofène.
• -Antidépresseurs: éventuellement désipramine, viloxazine, fluoxétine, fluvoxamine, trazodone, paroxétine.
• -Substances gastrointestinales: éventuellement cimétidine, oméprazole.
• -Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique: acétazolamide.
• -Androgènes: danazol.
• -Antibiotiques: antibiotiques macrolides (p.ex. érythromycine, troléandomycine, josamycine, clarithromycine, ciprofloxacine).
• -Antimycosiques: dérivés azolés (p.ex. itraconazole, kétoconazole, fluconazole, voriconazole). D'autres anticonvulsivants sont éventuellement recommandés chez les patients traités par le voriconazole et l'itraconazole.
• -Antihistaminiques: terfénadine, loratadine.
• -Substances antivirales: inhibiteurs de la protéase pour le traitement du VIH (p.ex. ritonavir).
• -Antiépileptiques: stiripentol, vigabatrine.
• -Antipsychotiques: loxapine, olanzapine, quétiapine.
• -Myorelaxants: oxybutynine, dantrolène.
• -Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire; ticlodipine.
• -Autres: jus de pamplemousse, nicotinamide (seulement à forte dose).
• -Substances susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques d'époxy-10,11-carbamazépine:
• -L'augmentation du taux plasmatique d'époxy-10,11-carbamazépine pouvant causer des effets indésirables (p. ex. vertiges, somnolence, ataxie, diplopie), la posologie de Timonil doit être surveillée attentivement et éventuellement ajustée, en cas d'administration simultanée avec les substances suivantes: loxapine, quétiapine, primidone, progabide, acide valproïque, valnoctamide et valpromide.
• -Substances susceptibles de faire baisser les concentrations plasmatiques de carbamazépine:
• -La dose de Timonil doit être ajustée le cas échéant si les substances suivantes sont utilisées comme médication concomitante:
• -Antiépileptiques: phénobarbital, primidone, mésuximide, felbamate, oxcarbazépine, phensuximide, phénytoïne (pour prévenir une intoxication à la phénytoïne et des concentrations subthérapeutiques de carbamazépine, il est recommandé d'ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 µg/ml avant de commencer le traitement par la carbamazépine), fosphénytoïne, clonazépam.
• -Cytostatiques: cisplatine, doxorubicine.
• -Substances antituberculeuses: rifampicine.
• -Bronchodilatateurs ou antiasthmatiques: théophylline, aminophylline.
• -Substances dermatologiques: isotrétinoïne.
• -Autres: préparations phytothérapeutiques contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
• -Effet de Timonil sur les taux plasmatiques de substances administrées simultanément:
• -La carbamazépine peut abaisser les concentrations plasmatiques de certains médicaments et diminuer leur activité, voire même la supprimer. La posologie des médicaments suivants devra éventuellement être ajustée aux exigences cliniques:
• -Analgésiques/antiphlogistiques: buprénorphine, méthadone, fentanyl, paracétamol (un traitement à long terme par la carbamazépine et le paracétamol (acétaminophène) pourrait provoquer une hépatotoxicité), phénazone (antipyrine), tramadol.
• -Antibiotiques: doxycycline, rifabutine.
• -Anticoagulants: anticoagulants oraux (warfarine, phenprocoumone, dicoumarol, acénocoumarol, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, édoxaban).
• -Antidépresseurs: antidépresseurs tricycliques (p.ex. imipramine, amitriptyline, nortryptiline, clomipramine), bupropion (la carbamazépine peut abaisser le taux plasmatique du bupropion et élever celui de son métabolite l'hydroxybupropion et réduire ainsi l'efficacité clinique et la sécurité du bupropion), citalopram, miansérine, néfazodone, sertraline, trazodone. Timonil ne doit pas être utilisé en combinaison avec des inhibiteurs de la MAO; avant d'administrer le Timonil, il faut arrêter les inhibiteurs de la MAO pendant 2 semaines au moins, plus longtemps si la situation clinique le permet (voir «Contre-indications»).
• -Antiémétiques: aprépitant.
• -Antiépileptiques: clobazam, clonazépam, éthosuximide, felbamate, lamotrigine, eslicarbazépine, oxcarbazépine, primidone, tiagabine, topiramate, acide valproïque, zonisamide. Pour prévenir une intoxication à la phénytoïne et des concentrations subthérapeutiques de carbamazépine, il est recommandé d'ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 µg/ml avant de commencer le traitement par la carbamazépine. Dans de rares cas, une élévation des taux plasmatiques de méphénytoïne a été décrite, pouvant conduire dans des cas exceptionnels à des états confusionnels et même jusqu'au coma.
• -Antimycosiques: itraconazole, kétoconazole, voriconazole. D'autres anticonvulsivants sont éventuellement recommandés chez les patients traités par le voriconazole et l'itraconazole
• -Antihelminthiques: praziquantel; albendazole.
• -Cytostatiques: imatinib; cyclophosphamide, lapatinib, temsirolimus.
• -Antipsychotiques: clozapine, halopéridol, brompéridol, olanzapine, quétiapine, rispéridone, ziprasidone, aripiprazole, palipéridone.
• -Substances antivirales: inhibiteurs de la protéase pour le traitement du VIH: p.ex. indinavir, ritonavir, saquinavir.
• -Anxiolytiques: alprazolam, midazolam.
• -Bronchodilatateurs ou antiasthmatiques: théophylline.
• -Substances cardiovasculaires: inhibiteurs du canal calcique (groupe des dihydropyridines) p.ex. félodipine, digoxine, quinidine, propranolol, simvastatine, atorvastatine, lovastatine, cérivastatine, ivabradine.
• -Corticostéroïdes: p.ex. prednisolone, dexaméthasone.
• -Immunosuppresseurs: ciclosporine, tacrolimus, évérolimus,sirolimus.
• -Hormones thyroïdiennes: lévothyroxine: la carbamazépine semble accroître l'élimination des hormones thyroïdiennes et en augmenter les besoins chez les patients souffrant d'hypothyroïdie. C'est pourquoi chez les patients qui reçoivent une thérapie de substitution, il faut contrôler les paramètres thyroïdiens au début et à la fin d'un traitement par Timonil. Le cas échéant, il faut procéder à un ajustement posologique des préparations à base d'hormones thyroïdiennes. En particulier, le traitement simultané par carbamazépine et autres anticonvulsifs (p. ex. phénobarbital) peut modifier la fonction thyroïdienne.
• -Contraceptifs: les contraceptifs hormonaux (lors de la prise de la «pilule», des métrorragies soudaines peuvent se produire en sus de la diminution d'effet des contraceptifs hormonaux. C'est pourquoi la contraception orale devrait contenir plus de 50 mcg d'œstrogène ou il faudrait recommander d'autres méthodes contraceptives, non hormonales.).
• -Médicaments destinés au traitement de la dysfonction érectile: tadalafil.
• -A évaluer en cas de traitement associé:
• -Il a été indiqué que l'utilisation simultanée de la carbamazépine et du lévétiracétam augmente la toxicité de la carbamazépine.
• -Selon certains rapports, le traitement concomitant par la carbamazépine et l'isoniazide augmente l'hépatotoxicité de l'isoniazide.
• -L'association de carbamazépine et de lithium ou de métoclopramide et de carbamazépine peut aggraver les effets neurotoxiques des deux substances. C'est pourquoi il est nécessaire de surveiller attentivement les symptômes cliniques. Un traitement antérieur par neuroleptiques doit dater de plus de 8 semaines et ne pas avoir lieu simultanément. Il faut veiller aux signes suivants de symptômes neurotoxiques: démarche hésitante, ataxie, nystagmus horizontal, réflexes accrus, fasciculations musculaires.
• -Dans la littérature, il est mentionné que la prise additionnelle de carbamazépine lors de traitement préexistant par des neuroleptiques peut élever le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques ou d'un syndrome de Steven-Johnson.
• -L'association de Timonil et de certains diurétiques (hydrochlorothiazide, furosémide) peut conduire à une hyponatrémie symptomatique.
• -La carbamazépine peut s'opposer aux effets des myorelaxants non dépolarisants (pancuronium p.ex.); leur posologie doit être augmentée le cas échéant et les patients doivent être surveillés attentivement en cas de suppression plus rapide que prévue du bloc neuromusculaire.
• -Au même titre que les autres médicaments psycho-actifs, la carbamazépine peut réduire la tolérance à l'alcool; il est donc préférable que le patient s'abstienne d'en consommer.
• +Le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) est la principale enzyme catalysant la formation du métabolite actif: l’époxy-10,11-carbamazépine. L’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine susceptible d’induire des effets indésirables. L’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 peut au contraire stimuler le métabolisme de Timonil, faire baisser le taux sérique de carbamazépine et éventuellement conduire à une diminution de l’effet thérapeutique. De même, l’interruption de l’administration d’un inducteur du CYP3A4 peut diminuer le métabolisme de la carbamazépine et conduire ainsi à une élévation des taux sériques de carbamazépine.
• +La carbamazépine est un inducteur puissant du CYP3A4 et d’autres enzymes hépatiques de phase I et phase II. Elle peut donc éventuellement réduire les concentrations plasmatiques de substances administrées simultanément et principalement métabolisées par le CYP3A4.
• +L’époxyde hydrolase microsomale humaine est considérée comme un enzyme responsable de la formation de dérivés 10,11-transdiol à partir de l’époxy-10,11 -carbamazépine. L’utilisation concomitante de substances inhibant l’époxyde hydrolase microsomiale (p. ex. l’acide valproïque) peut provoquer une augmentation du taux sanguin d’époxy-10,11-carbamazépine.
• +Substances susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de carbamazépine:
• +L’élévation des concentrations plasmatiques de carbamazépine pouvant entraîner des réactions indésirables (p. ex. vertiges, somnolence, ataxie, diplopie), la posologie de Timonil doit être ajustée en conséquence et/ou les concentrations plasmatiques être surveillées, en cas d’administration simultanée avec les substances suivantes :
• +Substances antituberculeuses : isoniazide.
• +Substances cardiovasculaires : vérapamil, diltiazem.
• +Analgésiques, antiphlogistiques : dextropropoxyphène, ibuprofène.
• +Antidépresseurs : éventuellement désipramine, viloxazine, fluoxétine, fluvoxamine, trazodone, paroxétine.
• +Substances gastrointestinales : éventuellement cimétidine, oméprazole.
• +Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : acétazolamide.
• +Androgènes : danazol.
• +Antibiotiques : antibiotiques macrolides (p. ex. érythromycine, troléandomycine, josamycine, clarithromycine, ciprofloxacine).
• +Antimycosiques : dérivés azolés (p. ex. itraconazole, kétoconazole, fluconazole, voriconazole). D’autres anticonvulsivants sont éventuellement recommandés chez les patients traités par le voriconazole et l’itraconazole.
• +Antihistaminiques : terfénadine, loratadine.
• +Substances antivirales : inhibiteurs de la protéase pour le traitement du VIH (p. ex. ritonavir).
• +Antiépileptiques : stiripentol, vigabatrine.
• +Antipsychotiques : loxapine, olanzapine, quétiapine.
• +Myorelaxants : oxybutynine, dantrolène.
• +Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire : ticlopidine.
• +Autres : jus de pamplemousse, nicotinamide (seulement à forte dose).
• +Substances susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques d’époxy-10,11-carbamazépine :
• +L’augmentation du taux plasmatique d’époxy-10,11-carbamazépine pouvant causer des effets indésirables (p. ex. vertiges, somnolence, ataxie, diplopie), la posologie de Timonil doit être surveillée attentivement et éventuellement ajustée, en cas d’administration simultanée avec les substances suivantes: loxapine, quétiapine, primidone, progabide, acide valproïque, valnoctamide et valpromide.
• +Substances susceptibles de faire baisser les concentrations plasmatiques de carbamazépine :
• +La dose de Timonil doit être ajustée le cas échéant si les substances suivantes sont utilisées comme médication concomitante :
• +Antiépileptiques : phénobarbital, primidone, mésuximide, felbamate, oxcarbazépine, phensuximide, phénytoïne (pour prévenir une intoxication à la phénytoïne et des concentrations subthérapeutiques de carbamazépine, il est recommandé d’ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 µg/ml avant de commencer le traitement par la carbamazépine), fosphénytoïne, clonazépam.
• +Cytostatiques : cisplatine, doxorubicine.
• +Substances antituberculeuses : rifampicine.
• +Bronchodilatateurs ou antiasthmatiques : théophylline, aminophylline.
• +Substances dermatologiques : isotrétinoïne.
• +Autres : préparations phytothérapeutiques contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Effet de Timonil sur les taux plasmatiques de substances administrées simultanément :
• +La carbamazépine peut abaisser les concentrations plasmatiques de certains médicaments et diminuer leur activité, voire même la supprimer. La posologie des médicaments suivants devra éventuellement être ajustée aux exigences cliniques :
• +Analgésiques/antiphlogistiques : buprénorphine, méthadone, fentanyl, paracétamol (un traitement à long terme par la carbamazépine et le paracétamol (acétaminophène) pourrait provoquer une hépatotoxicité), phénazone (antipyrine), tramadol.
• +Antibiotiques : doxycycline, rifabutine.
• +Anticoagulants : anticoagulants oraux (warfarine, phenprocoumone, dicoumarol, acénocoumarol, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, édoxaban).
• +Antidépresseurs : antidépresseurs tricycliques (p. ex. imipramine, amitriptyline, nortryptiline, clomipramine), bupropion (la carbamazépine peut abaisser le taux plasmatique du bupropion et élever celui de son métabolite l’hydroxybupropion et réduire ainsi l’efficacité clinique et la sécurité du bupropion), citalopram, miansérine, néfazodone, sertraline, trazodone. Timonil ne doit pas être utilisé en combinaison avec des inhibiteurs de la MAO; avant d’administrer le Timonil, il faut arrêter les inhibiteurs de la MAO pendant 2 semaines au moins, plus longtemps si la situation clinique le permet (voir «Contre-indications»).
• +Antiémétiques : aprépitant.
• +Antiépileptiques : clobazam, clonazépam, éthosuximide, felbamate, lamotrigine, eslicarbazépine, oxcarbazépine, primidone, tiagabine, topiramate, acide valproïque, zonisamide. Pour prévenir une intoxication à la phénytoïne et des concentrations subthérapeutiques de carbamazépine, il est recommandé d’ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 µg/ml avant de commencer le traitement par la carbamazépine. Dans de rares cas, une élévation des taux plasmatiques de méphénytoïne a été décrite, pouvant conduire dans des cas exceptionnels à des états confusionnels et même jusqu’au coma.
• +Antimycosiques : itraconazole, kétoconazole, voriconazole. D’autres anticonvulsivants sont éventuellement recommandés chez les patients traités par le voriconazole et l’itraconazole
• +Antihelminthiques : praziquantel; albendazole.
• +Cytostatiques : imatinib; cyclophosphamide, lapatinib, temsirolimus.
• +Antipsychotiques : clozapine, halopéridol, brompéridol, olanzapine, quétiapine, rispéridone, ziprasidone, aripiprazole, palipéridone.
• +Substances antivirales : inhibiteurs de la protéase pour le traitement du VIH: p ex. indinavir, ritonavir, saquinavir.
• +Anxiolytiques : alprazolam, midazolam.
• +Bronchodilatateurs ou antiasthmatiques : théophylline.
• +Substances cardiovasculaires : inhibiteurs du canal calcique (groupe des dihydropyridines) p ex. félodipine, digoxine, quinidine, propranolol, simvastatine, atorvastatine, lovastatine, cérivastatine, ivabradine.
• +Corticostéroïdes : p. ex. prednisolone, dexaméthasone.
• +Immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus, évérolimus,sirolimus.
• +Hormones thyroïdiennes : lévothyroxine : la carbamazépine semble accroître l’élimination des hormones thyroïdiennes et en augmenter les besoins chez les patients souffrant d’hypothyroïdie. C’est pourquoi chez les patients qui reçoivent une thérapie de substitution, il faut contrôler les paramètres thyroïdiens au début et à la fin d’un traitement par Timonil. Le cas échéant, il faut procéder à un ajustement posologique des préparations à base d’hormones thyroïdiennes. En particulier, le traitement simultané par carbamazépine et autres anticonvulsifs (p. ex. phénobarbital) peut modifier la fonction thyroïdienne.
• +Contraceptifs : les contraceptifs hormonaux (lors de la prise de la «pilule», des métrorragies soudaines peuvent se produire en sus de la diminution d’effet des contraceptifs hormonaux. C’est pourquoi la contraception orale devrait contenir plus de 50 mcg d’œstrogène ou il faudrait recommander d’autres méthodes contraceptives, non hormonales).
• +Médicaments destinés au traitement de la dysfonction érectile : tadalafil.
• +À évaluer en cas de traitement associé :
• +Il a été indiqué que l’utilisation simultanée de la carbamazépine et du lévétiracétam augmente la toxicité de la carbamazépine.
• +Selon certains rapports, le traitement concomitant par la carbamazépine et l’isoniazide augmente l’hépatotoxicité de l’isoniazide.
• +L’association de carbamazépine et de lithium ou de métoclopramide et de carbamazépine peut aggraver les effets neurotoxiques des deux substances. C’est pourquoi il est nécessaire de surveiller attentivement les symptômes cliniques. Un traitement antérieur par neuroleptiques doit dater de plus de 8 semaines et ne pas avoir lieu simultanément. Il faut veiller aux signes suivants de symptômes neurotoxiques: démarche hésitante, ataxie, nystagmus horizontal, réflexes accrus, fasciculations musculaires.
• +Dans la littérature, il est mentionné que la prise additionnelle de carbamazépine lors de traitement préexistant par des neuroleptiques peut élever le risque de survenue d’un syndrome malin des neuroleptiques ou d’un syndrome de Steven-Johnson.
• +L’association de Timonil et de certains diurétiques (hydrochlorothiazide, furosémide) peut conduire à une hyponatrémie symptomatique.
• +La carbamazépine peut s’opposer aux effets des myorelaxants non dépolarisants (pancuronium p. ex.); leur posologie doit être augmentée le cas échéant et les patients doivent être surveillés attentivement en cas de suppression plus rapide que prévue du bloc neuromusculaire.
• +Au même titre que les autres médicaments psycho-actifs, la carbamazépine peut réduire la tolérance à l’alcool; il est donc préférable que le patient s’abstienne d’en consommer.
• -À prendre en considération lors de tests sérologiques:
• +À prendre en considération lors de tests sérologiques :
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• -Compte tenu de l’induction enzymatique, Timonil peut annuler l_efet thérapeutique de médicament contenant des estrogènes et/ou de la progestérone, ce qui peut entraîner un échec de la contraception. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser d’autres méthodes contraceptives efficaces et sûres pendant le traitment par Timonil.
• +Compte tenu de l’induction enzymatique, Timonil peut annuler l’effet thérapeutique de médicaments contenant des estrogènes et/ou de la progestérone, ce qui peut entraîner un échec de la contraception. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser d’autres méthodes contraceptives efficaces et sûres pendant le traitement par Timonil.
• -Comme pour d'autres antiépileptiques, des rapports mentionnent des malformations embryonnaires associées au traitement par la carbamazépine, y c. spina bifida ou autres anomalies congénitales, comme par ex. des défauts cranio-faciaux, des malformations cardiovasculaires, des hypospadias et des anomalies concernant différentes parties du corps. Par ailleurs, il faut mentionner que la proportion de troubles du développement, y compris des malformations, est observée 2 à 3 fois plus souvent chez les enfants de mères épileptiques que dans un groupe de contrôle sain. Jusqu'à ce jour il n'a pas été possible de déterminer avec certitude dans quelle mesure ces effets sont à mettre sur le compte de la maladie ou du traitement par la carbamazépine.
• -Sur la base des données du North American Pregnancy Registry, la proportion d'anomalies congénitales majeures, définies comme des anomalies structurales ayant une portée chirurgicale, médicale ou cosmétique et diagnostiquées dans les 12 premières semaines après la naissance, est de 3.0% (IC à 95% 2.1-4.2%) chez les mères ayant été traitées en monothérapie par la carbamazépine pendant le premier trimestre de la grossesse et de 1.1% (IC à 95% 0.35-2.5%) chez les femmes enceintes n'ayant pas pris de médicaments antiépileptiques (risque relatif de 2.7, IC à 95% 1.1-7.0%).
• -Le type et la nécessité d'un traitement chez une patiente souffrant d'épilepsie et désirant procréer doivent être planifiés soigneusement dans chaque cas puis réévalués. Un traitement antiépileptique nécessaire ne doit pas être interrompu pendant une grossesse car une aggravation de la maladie peut nuire au développement du fœtus.
• -La dose administrée devrait être maintenue la plus basse possible surtout entre le 20e et le 40e jour de la grossesse. Les malformations étant très vraisemblablement déclenchées par les pics plasmatiques, la dose journalière devrait être fractionnée en plusieurs petites doses réparties sur la journée durant cette phase de la grossesse. La surveillance des concentrations plasmatiques est recommandée. La concentration plasmatique pourrait être maintenue dans la limite inférieure de la fourchette thérapeutique de 4 à 12 µg/ml, à condition que les crises soient maîtrisées. Des éléments indiquent que le risque de malformations associé à la carbamazépine est dose-dépendant, c.-à-d. que la proportion de malformations observées a été plus faible avec une dose quotidienne <400 mg qu'avec des doses plus élevées de carbamazépine.
• -Durant toute la grossesse ainsi que pendant le post-partum, une surveillance étroite du traitement est nécessaire (contrôle du taux sérique et EEG). Les concentrations plasmatiques de carbamazépine doivent demeurer dans la zone inférieure de l'intervalle thérapeutique (3 à 7 µg/ml). Pour réduire encore le risque de malformations, on évitera un traitement associant divers antiépileptiques ou d'autres médicaments; une monothérapie est recommandée. Des éléments indiquent que le risque de malformations associé à la carbamazépine utilisée en polythérapie peut varier selon la médication associée et peut être plus élevé lors d'une polythérapie combinée avec l'acide valproïque.
• -En raison des propriétés de la carbamazépine sur l'induction enzymatique, l'administration d'acide folique avant et pendant la grossesse (prophylaxie des malformations du tube neural) est recommandée. De même, l'administration de vitamine K dans les dernières semaines de grossesse ainsi qu'au nouveau-né est recommandée afin d'éviter les troubles hémorragiques chez ce dernier.
• -Quelques cas de convulsions et de dépression respiratoire chez le nouveau-né dont la mère avait reçu Timonil ou un autre antiépileptique peu avant ou pendant l'accouchement ont été rapportés. Un traitement régulier par la carbamazépine chez la mère peut de plus induire des symptômes de sevrage chez le nouveau-né (vomissements, diarrhée et/ou troubles alimentaires).
• -Femmes en âge de procréer
• -Compte tenu de l'induction enzymatique, Timonil peut abolir l'effet thérapeutique de médicaments contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone, ce qui peut entraîner un échec de la contraception. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser d'autres méthodes contraceptives pendant le traitement par Timonil.
• -
• +Comme pour d’autres antiépileptiques, des rapports mentionnent des malformations embryonnaires associées au traitement par la carbamazépine, y c. spina bifida ou autres anomalies congénitales, comme p. ex. des défauts cranio-faciaux, des malformations cardiovasculaires, des hypospadias et des anomalies concernant différentes parties du corps. Par ailleurs, il faut mentionner que la proportion de troubles du développement, y compris des malformations, est observée 2 à 3 fois plus souvent chez les enfants de mères épileptiques que dans un groupe de contrôle sain. Jusqu’à ce jour il n’a pas été possible de déterminer avec certitude dans quelle mesure ces effets sont à mettre sur le compte de la maladie ou du traitement par la carbamazépine.
• +Sur la base des données du North American Pregnancy Registry, la proportion d’anomalies congénitales majeures, définies comme des anomalies structurales ayant une portée chirurgicale, médicale ou cosmétique et diagnostiquées dans les 12 premières semaines après la naissance, est de 3.0% (IC à 95% 2.1-4.2%) chez les mères ayant été traitées en monothérapie par la carbamazépine pendant le premier trimestre de la grossesse et de 1.1% (IC à 95% 0.35-2.5%) chez les femmes enceintes n’ayant pas pris de médicaments antiépileptiques (risque relatif de 2.7, IC à 95% 1.1-7.0%).
• +Le type et la nécessité d’un traitement chez une patiente souffrant d’épilepsie et désirant procréer doivent être planifiés soigneusement dans chaque cas puis réévalués. Un traitement antiépileptique nécessaire ne doit pas être interrompu pendant une grossesse car une aggravation de la maladie peut nuire au développement du fœtus.
• +La dose administrée devrait être maintenue la plus basse possible surtout entre le 20e et le 40e jour de la grossesse. Les malformations étant très vraisemblablement déclenchées par les pics plasmatiques, la dose journalière devrait être fractionnée en plusieurs petites doses réparties sur la journée durant cette phase de la grossesse. La surveillance des concentrations plasmatiques est recommandée. La concentration plasmatique pourrait être maintenue dans la limite inférieure de la fourchette thérapeutique de 4 à 12 µg/ml, à condition que les crises soient maîtrisées. Des éléments indiquent que le risque de malformations associé à la carbamazépine est dose-dépendant, c.-à-d. que la proportion de malformations observées a été plus faible avec une dose quotidienne <400 mg qu’avec des doses plus élevées de carbamazépine.
• +Durant toute la grossesse ainsi que pendant le post-partum, une surveillance étroite du traitement est nécessaire (contrôle du taux sérique et EEG). Les concentrations plasmatiques de carbamazépine doivent demeurer dans la zone inférieure de l’intervalle thérapeutique (3 à 7 µg/ml). Pour réduire encore le risque de malformations, on évitera un traitement associant divers antiépileptiques ou d’autres médicaments; une monothérapie est recommandée. Des éléments indiquent que le risque de malformations associé à la carbamazépine utilisée en polythérapie peut varier selon la médication associée et peut être plus élevé lors d’une polythérapie combinée avec l’acide valproïque.
• +En raison des propriétés de la carbamazépine sur l’induction enzymatique, l’administration d’acide folique avant et pendant la grossesse (prophylaxie des malformations du tube neural) est recommandée. De même, l’administration de vitamine K dans les dernières semaines de grossesse ainsi qu’au nouveau-né est recommandée afin d’éviter les troubles hémorragiques chez ce dernier.
• +Quelques cas de convulsions et de dépression respiratoire chez le nouveau-né dont la mère avait reçu Timonil ou un autre antiépileptique peu avant ou pendant l’accouchement ont été rapportés. Un traitement régulier par la carbamazépine chez la mère peut de plus induire des symptômes de sevrage chez le nouveau-né (vomissements, diarrhée et/ou troubles alimentaires).
• -La carbamazépine passe dans le lait maternel et ses concentrations se situent entre 25 et 60% de celles mesurées dans le plasma. Les bénéfices de l'allaitement au sein sont généralement supérieurs au risque éventuel d'effets indésirables. L'allaitement sous Timonil devra être interrompu si une prise de poids insuffisante, une somnolence excessive ou des réactions allergiques sont constatées chez le nourrisson. Quelques cas d'hépatite cholestatique ont été rapportés chez des nouveau-nés exposés à la carbamazépine pendant la période prénatale ou l'allaitement. Il convient donc de prêter une attention particulière aux effets indésirables touchant le système hépatobiliaire chez les nouveau-nés allaités par des mères qui ont été traitées par la carbamazépine.
• +La carbamazépine passe dans le lait maternel et ses concentrations se situent entre 25 et 60% de celles mesurées dans le plasma. Les bénéfices de l’allaitement au sein sont généralement supérieurs au risque éventuel d’effets indésirables. L’allaitement sous Timonil devra être interrompu si une prise de poids insuffisante, une somnolence excessive ou des réactions allergiques sont constatées chez le nourrisson. Quelques cas d’hépatite cholestatique ont été rapportés chez des nouveau-nés exposés à la carbamazépine pendant la période prénatale ou l’allaitement. Il convient donc de prêter une attention particulière aux effets indésirables touchant le système hépatobiliaire chez les nouveau-nés allaités par des mères qui ont été traitées par la carbamazépine.
• -Les réactions du patient peuvent être affectées par des crises épileptiques liées à l'état médical de celui-ci et par des effets indésirables induits par Timonil (tels que vertiges, somnolence, ataxie, diplopie, troubles de l'accommodation et vision trouble), surtout en début de traitement ou lors de réajustements posologiques; les patients ne doivent donc conduire un véhicule ou utiliser des machines qu'avec une grande prudence.
• +Les réactions du patient peuvent être affectées par des crises épileptiques liées à l’état médical de celui-ci et par des effets indésirables induits par Timonil (tels que vertiges, somnolence, ataxie, diplopie, troubles de l’accommodation et vision trouble), surtout en début de traitement ou lors de réajustements posologiques; les patients ne doivent donc conduire un véhicule ou utiliser des machines qu’avec une grande prudence.
• -Certains types d'effets indésirables se produisent occasionnellement ou fréquemment surtout en début de traitement si Timonil est administré à des doses initiales trop élevées, ou encore chez les patients âgés. Il s'agit entre autres d'effets indésirables sur le système nerveux central (SNC) (vertiges, céphalées, ataxie, somnolence, épuisement, diplopie), de troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements) ainsi que de réactions cutanées allergiques.
• -Les effets dose-dépendants s'estompent habituellement en l'espace de quelques jours, soit spontanément, soit après réduction provisoire de la dose. Les effets indésirables touchant le SNC peuvent aussi être le signe d'un surdosage relatif ou d'une fluctuation importante des taux plasmatiques. Dans ces cas, la surveillance des concentrations plasmatiques est recommandée.
• -Taux de fréquence des effets indésirables: «très fréquemment» (≥1/10); «fréquemment» (≥1/100, <1/10); «occasionnellement» (≥1/1'000, <1/100); «rarement» ≥(1/10'000, <1/1'000); «très rarement» (<1/10'000).
• -Affections hématologiqueset système lymphatique
• -Très fréquemment: leucopénie (11%); persistante dans 2% des cas.
• -Souvent: éosinophilie, thrombopénie.
• -Rarement: lymphadénopathie.
• -Très rarement: leucocytose, agranulocytose, anémie aplastique, pancytopénie, érythroblastopénie, anémie, anémie mégaloblastique, réticulocytose et anémie hémolytique.
• -Affectionsdu système immunitaire
• -Rarement: syndrome d'hypersensibilité multiorganique retardée avec fièvre, exanthème, vascularite, lymphadénopathie, pseudo-lymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie ainsi que bilans hépatiques anormaux, syndrome de disparition des voies biliaires (dissolution et disparition des voies biliaires intra-hépatiques), survenant dans diverses combinaisons. D'autres organes peuvent également être affectés (p. ex. poumons, reins, pancréas, myocarde, côlon).
• -Très rarement: réaction anaphylactique, hypogammaglobulinémie, angio-œdème.
• -Affectionsendocriniens
• -Fréquemment: œdème, rétention liquidienne, prise de poids; hyponatrémie et diminution de l'osmolalité plasmatique dues à un effet comparable à celui de l'hormone antidiurétique (ADH) et ayant conduit dans des cas isolés à une intoxication par l'eau accompagnée de léthargie, nausées, vomissements, céphalées, confusion, anomalies neurologiques, convulsions, désorientation, diminution de la perception, troubles visuels, encéphalopathie («syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH»).
• -Très rarement: gynécomastie, galactorrhée.
• +Certains types d’effets indésirables se produisent occasionnellement ou fréquemment surtout en début de traitement si Timonil est administré à des doses initiales trop élevées, ou encore chez les patients âgés. Il s’agit entre autres d’effets indésirables sur le système nerveux central (SNC) (vertiges, céphalées, ataxie, somnolence, épuisement, diplopie), de troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements) ainsi que de réactions cutanées allergiques.
• +Les effets dose-dépendants s’estompent habituellement en l’espace de quelques jours, soit spontanément, soit après réduction provisoire de la dose. Les effets indésirables touchant le SNC peuvent aussi être le signe d’un surdosage relatif ou d’une fluctuation importante des taux plasmatiques. Dans ces cas, la surveillance des concentrations plasmatiques est recommandée.
• +Taux de fréquence des effets indésirables: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100); «rares» ≥(1/10 000 à <1/1000); «très rares» (<1/10 000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents : leucopénie (11%); persistante dans 2% des cas.
• +Fréquents : éosinophilie, thrombopénie.
• +Rares : lymphadénopathie.
• +Très rares : leucocytose, agranulocytose, anémie aplastique, pancytopénie, érythroblastopénie, anémie, anémie mégaloblastique, réticulocytose et anémie hémolytique.
• +Affections du système immunitaire
• +Rares : syndrome d’hypersensibilité multiorganique retardée avec fièvre, exanthème, vascularite, lymphadénopathie, pseudo-lymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie ainsi que bilans hépatiques anormaux, syndrome de disparition des voies biliaires (dissolution et disparition des voies biliaires intra-hépatiques), survenant dans diverses combinaisons. D’autres organes peuvent également être affectés (p. ex. poumons, reins, pancréas, myocarde, côlon).
• +Très rares : réaction anaphylactique, hypogammaglobulinémie, angio-œdème.
• +Affections endocriniennes
• +Fréquents : œdème, rétention liquidienne, prise de poids; hyponatrémie et diminution de l’osmolalité plasmatique dues à un effet comparable à celui de l’hormone antidiurétique (ADH) et ayant conduit dans des cas isolés à une intoxication par l’eau accompagnée de léthargie, nausées, vomissements, céphalées, confusion, anomalies neurologiques, convulsions, désorientation, diminution de la perception, troubles visuels, encéphalopathie («syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH»).
• +Très rares :gynécomastie, galactorrhée.
• -Rarement: carence en acide folique, perte d'appétit.
• -Très rarement: porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata, porphyrie cutanée tardive.
• -Affectionspsychiatriques
• -Rarement: hallucinations (visuelles ou acoustiques), dépression, nervosité, comportement agressif, agitation, confusion.
• -Très rarement: activation de psychoses.
• -Affectionsdu système nerveux
• -Très fréquemment: vertiges (10-50%), ataxie (enfants: 10.4%; adultes: 50%), somnolence.
• -Fréquemment: céphalées, diplopie.
• -Occasionnellement: mouvements involontaires anormaux (p.ex. tremblements, astérixis, dystonie, tressaillements musculaires), nystagmus.
• -Rarement: dyskinésie, troubles oculomoteurs, troubles de la parole (p.ex. dysarthrie ou difficultés d'élocution), mouvements choréo-athétosiques, neuropathie périphérique, paresthésies, parésie.
• -Très rarement: troubles du goût, syndrome malin des neuroleptiques (SMN), méningite aseptique avec myoclonies et éosinophilie périphérique.
• -Affectionsoculaires
• -Fréquemment: troubles de l'accommodation (p.ex. vision trouble).
• -Très rarement: opacité du cristallin, conjonctivite.
• -Affectionsde l'oreille et de l'oreille interne
• -Très rarement: troubles auditifs comme acouphènes, hyperacousie, hypoacousie, modification de la perception sonore.
• -Affectionscardiaques
• -Rarement: troubles de la conduction cardiaque.
• -Très rarement: bradycardie, arythmies, bloc auriculo-ventriculaire avec syncope, insuffisance cardiaque, aggravation d'une coronaropathie.
• -Affectionsvasculaires
• -Rarement: hypertension ou hypotension.
• -Très rarement: collapsus circulatoire, thrombophlébite, thrombo-embolie (p.ex. embolie pulmonaire), vascularite.
• -Organes respiratoires (Affectionsrespiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• -Très rarement: hypersensibilité au niveau pulmonaire se manifestant par fièvre, dyspnée, pneumonite ou pneumonie.
• -Affectionsgastro-intestinaux
• -Très fréquemment: nausées, vomissements (tous les deux 8%).
• -Fréquemment: sécheresse de la bouche.
• -Occasionnellement: diarrhée, constipation.
• -Rarement: douleurs abdominales.
• -Très rarement: glossite, stomatite, pancréatite.
• -Affectionshépato-biliaires
• +Rareds : carence en acide folique, perte d’appétit.
• +Très rares : porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata, porphyrie cutanée tardive.
• +Affections psychiatriques
• +Rares : hallucinations (visuelles ou acoustiques), dépression, nervosité, comportement agressif, agitation, confusion.
• +Très rares : activation de psychoses.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents : vertiges (10-50%), ataxie (enfants: 10,4%; adultes: 50%), somnolence.
• +Fréquents : céphalées, diplopie.
• +Occasionnels : mouvements involontaires anormaux (p. ex. tremblements, astérixis, dystonie, tressaillements musculaires), nystagmus.
• +Rares : dyskinésie, troubles oculomoteurs, troubles de la parole (p. ex. dysarthrie ou difficultés d’élocution), mouvements choréo-athétosiques, neuropathie périphérique, paresthésies, parésie.
• +Très rares : troubles du goût, syndrome malin des neuroleptiques (SMN), méningite aseptique avec myoclonies et éosinophilie périphérique.
• +Affections oculaires
• +Fréquents : troubles de l’accommodation (p. ex. vision trouble).
• +Très rares : opacité du cristallin, conjonctivite.
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Très rares : troubles auditifs comme acouphènes, hyperacousie, hypoacousie, modification de la perception sonore.
• +Affections cardiaques
• +Rares : troubles de la conduction cardiaque.
• +Très rares : bradycardie, arythmies, bloc auriculo-ventriculaire avec syncope, insuffisance cardiaque, aggravation d’une coronaropathie.
• +Affections vasculaires
• +Rares : hypertension ou hypotension.
• +Très rares : collapsus circulatoire, thrombophlébite, thrombo-embolie (p. ex. embolie pulmonaire), vascularite.
• +Affectionsrespiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très rares : hypersensibilité au niveau pulmonaire se manifestant par fièvre, dyspnée, pneumonite ou pneumonie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents : nausées, vomissements (tous les deux 8%).
• +Fréquents : sécheresse de la bouche.
• +Occasionnels : diarrhée, constipation.
• +Rares : douleurs abdominales.
• +Très rares : glossite, stomatite, pancréatite.
• +Affections hépatobiliaires
• -Très fréquemment: dermatite allergique, prurit, urticaire, qui peuvent être graves.
• -Occasionnellement: dermatite exfoliatrice.
• -Rarement: lupus érythémateux systémique.
• -Très rarement: syndrome de Stevens-Johnson (dans certains pays asiatiques rapporté comme rare, cf. «Mises en garde et précautions»), épidermolysis bulleuse toxique, réaction de photosensibilité, érythème multiforme et noueux, modifications de la pigmentation, purpura, acné, hyperhidrose, chute de cheveux, hirsutisme.
• -Affectionsmusculosquelettiques
• -Rarement: faiblesse musculaire
• -Très rarement: troubles du métabolisme osseux (diminution du calcium plasmatique et du 25-hydroxy-cholécalciférol) entraînant une ostéomalacie/ostéoporose, arthralgies, douleurs ou spasmes musculaires.
• -Affectionsrénaux et urinaires
• -Très rarement: néphrite tubulo-interstitielle, défaillance rénale, troubles de la fonction rénale (p.ex. albuminurie, hématurie, oligurie; élévation de l'urée/ azotémie), pollakiurie, rétention urinaire.
• -Affectionsdes organes de reproduction et des seins
• -Très rarement: troubles de la libido/dysfonction érectile, troubles de la spermatogenèse (avec réduction du nombre de spermatozoïdes et/ou de leur motilité).
• +Très fréquents : dermatite allergique, prurit, urticaire, qui peuvent être graves.
• +Occasionnels : dermatite exfoliatrice.
• +Rares : lupus érythémateux systémique.
• +Très rares : syndrome de Stevens-Johnson (dans certains pays asiatiques rapporté comme rare, cf. «Mises en garde et précautions»), épidermolysis bulleuse toxique, réaction de photosensibilité, érythème multiforme et noueux, modifications de la pigmentation, purpura, acné, hyperhidrose, chute de cheveux, hirsutisme.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Rares : faiblesse musculaire
• +Très rares : troubles du métabolisme osseux (diminution du calcium plasmatique et du 25-hydroxy-cholécalciférol) entraînant une ostéomalacie/ostéoporose, arthralgies, douleurs ou spasmes musculaires.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très rares : néphrite tubulo-interstitielle, défaillance rénale, troubles de la fonction rénale (p. ex. albuminurie, hématurie, oligurie; élévation de l’urée/ azotémie), pollakiurie, rétention urinaire.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Très rares : troubles de la libido/dysfonction érectile, troubles de la spermatogenèse (avec réduction du nombre de spermatozoïdes et/ou de leur motilité).
• -Affectionsgénéraux et accidents liés au site d'administration
• -Très fréquemment: épuisement.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents : épuisement.
• -Très fréquemment: augmentation de la gamma GT (due à l'induction des enzymes hépatiques), habituellement sans signification clinique.
• -Fréquemment: augmentation des phosphatases alcalines.
• -Occasionnellement: augmentation des transaminases.
• -Très rarement: augmentation de la pression intraoculaire, augmentation du taux de cholestérol, y compris de HDL-cholestérol et de triglycérides, anomalies des tests de la fonction thyroïdienne: diminution de la L-thyroxine (thyroxine libre, thyroxine, triiodothyronine) et augmentation des taux de TSH, habituellement sans manifestations cliniques, augmentation du taux de prolactine.
• +Très fréquents : augmentation de la gamma GT (due à l’induction des enzymes hépatiques), habituellement sans signification clinique.
• +Fréquents : augmentation des phosphatases alcalines.
• +Occasionnels : augmentation des transaminases.
• +Très rares : augmentation de la pression intraoculaire, augmentation du taux de cholestérol, y compris de HDL-cholestérol et de triglycérides, anomalies des tests de la fonction thyroïdienne: diminution de la L-thyroxine (thyroxine libre, thyroxine, triiodothyronine) et augmentation des taux de TSH, habituellement sans manifestations cliniques, augmentation du taux de prolactine.
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés sur la base de rapports spontanés après la commercialisation. Ces réactions ayant été rapportées sur la base d'annonces spontanées d'une population dont la taille est inconnue, il n'est pas toujours possible d'élaborer des conclusions fiables quant à leur fréquence véritable.
• -Infections et affections parasitaires
• -Réactivation d'une infection par le virus herpétique humain de type 6.
• -Affectionsde la circulation sanguine et lymphatique
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés sur la base de rapports spontanés après la commercialisation. Ces réactions ayant été rapportées sur la base d’annonces spontanées d’une population dont la taille est inconnue, il n’est pas toujours possible d’élaborer des conclusions fiables quant à leur fréquence véritable.
• +Infections et infestations
• +Réactivation d’une infection par le virus herpétique humain de type 6.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Affectionsdu système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Affectionsgastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Affectionsmusculosquelettiques et du tissue conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Lésion, intoxications et complications dues aux interventions
• +Lésion, intoxications et complications d’interventions
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Les signes d'intoxication se manifestent généralement au niveau des systèmes nerveux central, cardiovasculaire, de l'appareil respiratoire et par les effets indésirables décrits sous «Effets indésirables».
• -Système nerveux central: dépression du SNC; désorientation, réduction du niveau de conscience, somnolence, agitation, hallucinations, coma; vision trouble, difficultés d'élocution, dysarthrie, nystagmus, ataxie, dyskinésie, hyperréflexie initiale puis hyporéflexie; convulsions, troubles psychomoteurs, myoclonie, hypothermie, mydriase.
• -Appareil respiratoire: dépression respiratoire, œdème pulmonaire.
• -Système cardiovasculaire: tachycardie, hypotension, quelquefois hypertension, troubles de conduction avec élargissement du complexe QRS; syncope par arrêt cardiaque.
• -Tractus gastro-intestinal: vomissements, vidange gastrique retardée, motilité intestinale réduite.
• -Troubles musculosquelettiques: quelques cas de rhabdomyolyse ont été signalés en rapport avec la toxicité de la carbamazépine.
• -Fonction rénale: rétention d'urine, oligurie ou anurie; rétention liquidienne, intoxication par l'eau due à un effet de la carbamazépine comparable à celui de l'ADH.
• -Examens de laboratoire: hyponatrémie, éventuelle acidose métabolique, hyperglycémie possible, augmentation de la créatine phosphokinase musculaire.
• +Les signes d’intoxication se manifestent généralement au niveau des systèmes nerveux central, cardiovasculaire, de l’appareil respiratoire et par les effets indésirables décrits sous «Effets indésirables».
• +Système nerveux central : dépression du SNC; désorientation, réduction du niveau de conscience, somnolence, agitation, hallucinations, coma; vision trouble, difficultés d’élocution, dysarthrie, nystagmus, ataxie, dyskinésie, hyperréflexie initiale puis hyporéflexie; convulsions, troubles psychomoteurs, myoclonie, hypothermie, mydriase.
• +Appareil respiratoire : dépression respiratoire, œdème pulmonaire.
• +Système cardiovasculaire : tachycardie, hypotension, quelquefois hypertension, troubles de conduction avec élargissement du complexe QRS; syncope par arrêt cardiaque.
• +Tractus gastro-intestinal : vomissements, vidange gastrique retardée, motilité intestinale réduite.
• +Troubles musculosquelettiques : quelques cas de rhabdomyolyse ont été signalés en rapport avec la toxicité de la carbamazépine.
• +Fonction rénale : rétention d’urine, oligurie ou anurie; rétention liquidienne, intoxication par l’eau due à un effet de la carbamazépine comparable à celui de l’ADH.
• +Examens de laboratoire : hyponatrémie, éventuelle acidose métabolique, hyperglycémie possible, augmentation de la créatine phosphokinase musculaire.
• -Il n'existe pas d'antidote spécifique.
• -Le traitement sera fonction de l'état clinique du patient; hospitalisation. Détermination de la concentration plasmatique pour confirmer l'intoxication par la carbamazépine et pour déterminer l'importance du surdosage.
• -Vidange de l'estomac, lavage gastrique et administration de charbon actif. Un retard de la vidange gastrique peut retarder l'absorption et conduire à une aggravation pendant la phase de guérison.
• -Traitement d'appoint dans une unité de soins intensifs avec surveillance cardiaque et correction scrupuleuse du déséquilibre électrolytique.
• +Il n’existe pas d’antidote spécifique.
• +Le traitement sera fonction de l’état clinique du patient; hospitalisation. Détermination de la concentration plasmatique pour confirmer l’intoxication par la carbamazépine et pour déterminer l’importance du surdosage.
• +Vidange de l’estomac, lavage gastrique et administration de charbon actif. Un retard de la vidange gastrique peut retarder l’absorption et conduire à une aggravation pendant la phase de guérison.
• +Traitement d’appoint dans une unité de soins intensifs avec surveillance cardiaque et correction scrupuleuse du déséquilibre électrolytique.
• -L'hémoperfusion au charbon actif a été conseillée. L'hémodialyse est une méthode thérapeutique efficace pour traiter un surdosage de carbamazépine.
• -Prévoir une rechute ou aggravation de la symptomatologie au 2e et 3e jour après l'intoxication, due à une absorption différée.
• +L’hémoperfusion au charbon actif a été conseillée. L’hémodialyse est une méthode thérapeutique efficace pour traiter un surdosage de carbamazépine.
• +Prévoir une rechute ou aggravation de la symptomatologie au 2e et 3e jour après l’intoxication, due à une absorption différée.
• -Code ATC: N03AF01
• -Mécanisme d'action
• -Le mécanisme d'action de la carbamazépine, substance active de Timonil, n'a été élucidé que partiellement. La carbamazépine stabilise les membranes nerveuses hyperexcitées, inhibe les décharges neuronales répétitives et diminue la propagation des impulsions excitatrices au niveau des synapses.
• -Il est possible que l'inhibition du déclenchement répété des potentiels d'action dépendants du sodium dans les neurones dépolarisés par le blocage des canaux sodiques voltage-dépendants constitue le mécanisme d'action essentiel de la carbamazépine. Alors que la diminution de la libération de glutamate et la stabilisation des membranes neuronales expliqueraient avant tout les propriétés antiépileptiques de la carbamazépine, le ralentissement du renouvellement de la dopamine et de la noradrénaline seraient responsables des propriétés antimaniaques de la carbamazépine.
• -Pharmacodynamie
• -Comme antiépileptique Timonil possède le spectre d'activité suivant: crises partielles, simples et complexes, secondairement généralisées ou non; crises tonico-cloniques généralisées, ainsi que combinaisons de ces différentes formes d'épilepsie.
• -Au cours de certaines des études cliniques, notamment chez des enfants et des adolescents épileptiques traités par la carbamazépine en monothérapie, une action psychotrope du médicament et un effet bénéfique sur l'attention, les performances cognitives, les symptômes d'anxiété et de dépression ont été observés ainsi qu'en outre une diminution de l'irritabilité et de l'agressivité.
• -Comme neurotrope Timonil est cliniquement efficace dans une série de pathologies neurologiques, comme par ex. prévention des accès douloureux paroxystiques de la névralgie primaire ou secondaire du trijumeau. De plus, un soulagement des douleurs neurologiques dans diverses situations a été observé avec la carbamazépine. Dans le syndrome de sevrage alcoolique, Timonil relève un seuil épileptogène abaissé et atténue les symptômes de privation (par ex. l'hyperexcitabilité, les tremblements et une démarche hésitante).
• -Comme psychotrope, la carbamazépine s'est avérée cliniquement efficace en cas de troubles affectifs comme p. ex. pour le traitement de troubles maniaques aigus ainsi que pour le traitement à long terme de troubles affectifs maniaco-dépressifs bipolaires soit en monothérapie, soit en combinaison avec d'autres neuroleptiques, antidépresseurs ou médicaments à base de lithium.
• +Code ATC
• +N03AF01
• +Mécanisme d’action
• +Le mécanisme d’action de la carbamazépine, substance active de Timonil, n’a été élucidé que partiellement. La carbamazépine stabilise les membranes nerveuses hyperexcitées, inhibe les décharges neuronales répétitives et diminue la propagation des impulsions excitatrices au niveau des synapses.
• +Il est possible que l’inhibition du déclenchement répété des potentiels d’action dépendants du sodium dans les neurones dépolarisés par le blocage des canaux sodiques voltage-dépendants constitue le mécanisme d’action essentiel de la carbamazépine. Alors que la diminution de la libération de glutamate et la stabilisation des membranes neuronales expliqueraient avant tout les propriétés antiépileptiques de la carbamazépine, le ralentissement du renouvellement de la dopamine et de la noradrénaline seraient responsables des propriétés antimaniaques de la carbamazépine.
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• +En sa qualité d’antiépilectique, Timonil possède le spectre d’activité suivant: crises partielles, simples et complexes, secondairement généralisées ou non; crises tonico-cloniques généralisées, ainsi que combinaisons de ces différentes formes d’épilepsie.
• +Au cours de certaines des études cliniques, notamment chez des enfants et des adolescents épileptiques traités par la carbamazépine en monothérapie, une action psychotrope du médicament et un effet bénéfique sur l’attention, les performances cognitives, les symptômes d’anxiété et de dépression ont été observés ainsi qu’en outre une diminution de l’irritabilité et de l’agressivité.
• +En sa qualité de neurotrope, Timonil est cliniquement efficace dans une série de pathologies neurologiques, comme p. ex. prévention des accès douloureux paroxystiques de la névralgie primaire ou secondaire du trijumeau. De plus, un soulagement des douleurs neurologiques dans diverses situations a été observé avec la carbamazépine. Dans le syndrome de sevrage alcoolique, Timonil relève un seuil épileptogène abaissé et atténue les symptômes de privation (p. ex. l’hyperexcitabilité, les tremblements et une démarche hésitante).
• +En sa qualité de psychotrope, la carbamazépine s’est avérée cliniquement efficace en cas de troubles affectifs comme p. ex. pour le traitement de troubles maniaques aigus ainsi que pour le traitement à long terme de troubles affectifs maniaco-dépressifs bipolaires soit en monothérapie, soit en combinaison avec d’autres neuroleptiques, antidépresseurs ou médicaments à base de lithium.
• -Après administration orale, l'absorption de la carbamazépine est (selon la forme galénique) relativement lente: suite à une prise unique, la tmax est atteinte après 1 h (sirop), 14 h (comprimés) ou 28 h (comprimés à libération prolongée), respectivement.
• -La biodisponibilité orale de la carbamazépine est comprise entre 58% et 85% selon la forme pharmaceutique. Les pics plasmatiques mesurés après la prise de comprimés standard peuvent être évités par l’utilisation de comprimés à libération prolongée qui stabilisent l’évolution des concentrations plasmatiques. L'ingestion de nourriture est sans influence sur la biodisponibilité.
• -Concentrations plasmatiques:
• -Des rapports dans la littérature indiquent, à propos des concentrations plasmatiques thérapeutiques et toxiques, que l’on peut obtenir une suppression des crises avec des taux plasmatiques compris entre 4 et 12 µg/ml, correspondant à 17-50 µmol/l de carbamazépine. Des concentrations plasmatiques comprises entre 5 et 18 µg/ml permettent d’atténuer les douleurs en cas de névralgie du trijumeau. Le seuil de concentration à partir duquel des effets indésirables apparaissent se situe à env. 8-9 µg/ml. Les concentrations d'époxy-10,11-carbamazépine (métabolite pharmacologiquement actif) représentent environ 30% de celles de la carbamazépine.
• -Le niveau d'équilibre plasmatique de la carbamazépine est atteint en 1 à 2 semaines environ, selon les sujets et en fonction de l'auto-induction enzymatique de la carbamazépine ou de l'influence d'autres médicaments inducteurs, mais aussi en fonction de l'état avant le traitement, de la posologie et de la durée du traitement.
• +Après administration orale, l’absorption de la carbamazépine est (selon la forme galénique) relativement lente: suite à une prise unique, la tmax est atteinte après 1 h (sirop), 14 h (comprimés) ou 28 h (comprimés à libération prolongée), respectivement.
• +La biodisponibilité orale de la carbamazépine est comprise entre 58% et 85% selon la forme pharmaceutique. Les pics plasmatiques mesurés après la prise de comprimés standard peuvent être évités par l’utilisation de comprimés à libération prolongée qui stabilisent l’évolution des concentrations plasmatiques. L’ingestion de nourriture est sans influence sur la biodisponibilité.
• +Concentrations plasmatiques
• +Des rapports dans la littérature indiquent, à propos des concentrations plasmatiques thérapeutiques et toxiques, que l’on peut obtenir une suppression des crises avec des taux plasmatiques compris entre 4 et 12 µg/ml, correspondant à 17-50 µmol/l de carbamazépine. Des concentrations plasmatiques comprises entre 5 et 18 µg/ml permettent d’atténuer les douleurs en cas de névralgie du trijumeau. Le seuil de concentration à partir duquel des effets indésirables apparaissent se situe à env. 8-9 µg/ml. Les concentrations d’époxy-10,11-carbamazépine (métabolite pharmacologiquement actif) représentent environ 30% de celles de la carbamazépine.
• +Le niveau d’équilibre plasmatique de la carbamazépine est atteint en 1 à 2 semaines environ, selon les sujets et en fonction de l’auto-induction enzymatique de la carbamazépine ou de l’influence d’autres médicaments inducteurs, mais aussi en fonction de l’état avant le traitement, de la posologie et de la durée du traitement.
• -La carbamazépine est métabolisée principalement par la voie époxyde-diol dans le foie. En premier lieu par oxydation en époxy-10,11-carbamazépine, principalement par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. L'époxyde hydrolase microsomale humaine est considérée comme responsables de la formation du métabolite actif, époxy-10,11-carbamazépine. Ce dernier est ensuite transformé presque complètement en dérivé transdiol-10,11 et ses glucuronides. Environ 30% de la dose orale de carbamazépine apparaît dans les urines comme produit issu de la dégradation de l'époxyde.
• -Le 9-hydroxyméthyl-10-carbamoyl-acridane est un métabolite moins important. D'autres voies métaboliques importantes aboutissent à plusieurs substances monohydroxylées ainsi que par l'UGT2B7 au carbamazépine-Nglucuronide.
• +La carbamazépine est métabolisée principalement par la voie époxyde-diol dans le foie. En premier lieu par oxydation en époxy-10,11-carbamazépine, principalement par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. L’époxyde hydrolase microsomale humaine est considérée comme responsables de la formation du métabolite actif, époxy-10,11-carbamazépine. Ce dernier est ensuite transformé presque complètement en dérivé transdiol-10,11 et ses glucuronides. Environ 30% de la dose orale de carbamazépine apparaît dans les urines comme produit issu de la dégradation de l’époxyde.
• +Le 9-hydroxyméthyl-10-carbamoyl-acridane est un métabolite moins important. D’autres voies métaboliques importantes aboutissent à plusieurs substances monohydroxylées ainsi que par l’UGT2B7 au carbamazépine-Nglucuronide.
• -La demi-vie d'élimination plasmatique après une dose unique est de 36 h en moyenne; après prises multiples (auto-induction du système enzymatique de la mono-oxygénase hépatique) elle est de 16-24 h en moyenne; lors d'association avec d'autres médicaments inducteurs des enzymes hépatiques (p.ex. phénytoïne, phénobarbital) elle est de 9-10 h en moyenne. Après une prise unique de 400 mg, l'excrétion est de 72% dans les urines (2% sous forme inchangée; 1% sous forme d'époxyde; env. 30% sous forme de carbamazépine-transdiol-10,11 et autres métabolites inactifs) et de 28% dans les fèces.
• -Cinétique dans des situations cliniques particulières
• -Remarque: la cinétique est inchangée chez le sujet âgé; aucune donnée concernant les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou rénale n'est disponible.
• +La demi-vie d’élimination plasmatique après une dose unique est de 36 h en moyenne; après prises multiples (auto-induction du système enzymatique de la mono-oxygénase hépatique) elle est de 16-24 h en moyenne; lors d’association avec d’autres médicaments inducteurs des enzymes hépatiques (p. ex. phénytoïne, phénobarbital), elle est de 9-10 h en moyenne. Après une prise unique de 400 mg, l’excrétion est de 72% dans les urines (2% sous forme inchangée; 1% sous forme d’époxyde; env. 30% sous forme de carbamazépine-transdiol-10,11 et autres métabolites inactifs), et de 28% dans les fèces.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Remarque : la cinétique est inchangée chez le sujet âgé; aucune donnée concernant les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou rénale n’est disponible.
• -Les données précliniques basées sur des études conventionnelles de toxicité à dose unique et doses répétées ne montrent pas de risque particulier pour l'être humain.
• +Les données précliniques basées sur des études conventionnelles de toxicité à dose unique et doses répétées ne montrent pas de risque particulier pour l’être humain.
• -Les examens standard, les examens in vitro et les études menées sur les animaux n'ont indiqué aucun potentiel mutagène significatif de la carbamazépine. En revanche, des études isolées plus récentes utilisant des méthodes non standard ont montré une augmentation des aberrations chromosomiques et/ou des échanges de chromatides sœurs dans les lymphocytes humains. La pertinence pour l'être humain n'est pas claire.
• -Dans une étude de cancérogénicité menée pendant 2 ans sur le rat avec la carbamazépine, on a observé une augmentation des incidences de tumeurs hépatocellulaires chez les rats femelles ainsi que des tumeurs bénignes des testicules chez les rats mâles. Toutefois, rien n'indique que ces observations soient significatives pour l'utilisation thérapeutique chez l'homme.
• +Les examens standard, les examens in vitro et les études menées sur les animaux n’ont indiqué aucun potentiel mutagène significatif de la carbamazépine. En revanche, des études isolées plus récentes utilisant des méthodes non standard ont montré une augmentation des aberrations chromosomiques et/ou des échanges de chromatides sœurs dans les lymphocytes humains. La pertinence pour l’être humain n’est pas claire.
• +Dans une étude de cancérogénicité menée pendant 2 ans sur le rat avec la carbamazépine, on a observé une augmentation des incidences de tumeurs hépatocellulaires chez les rats femelles ainsi que des tumeurs bénignes des testicules chez les rats mâles. Toutefois, rien n’indique que ces observations soient significatives pour l’utilisation thérapeutique chez l’homme.
• -Dans les études de fertilité menées chez le rat avec administration orale de carbamazépine en partie dans la fourchette de doses thérapeutiques, des effets contradictoires ont été observés, allant d'une absence d'observation à une réduction nette de la fertilité masculine, en passant par une diminution de la qualité des spermatozoïdes, avec des signes de réversibilité.
• -Dans différentes études sur la toxicité pour le développement réalisées chez le rat et la souris, une réduction du poids des fœtus et des retards d'ossification ont été observés à des doses de carbamazépine en partie à partir de la fourchette thérapeutique. La fréquence des avortements et des malformations viscérales et squelettiques a été plus élevée à des doses plus élevées de carbamazépine (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) qui ont entraîné une réduction de la prise de poids chez les mères.
• +Dans les études de fertilité menées chez le rat avec administration orale de carbamazépine en partie dans la fourchette de doses thérapeutiques, des effets contradictoires ont été observés, allant d’une absence d’observation à une réduction nette de la fertilité masculine, en passant par une diminution de la qualité des spermatozoïdes, avec des signes de réversibilité.
• +Dans différentes études sur la toxicité pour le développement réalisées chez le rat et la souris, une réduction du poids des fœtus et des retards d’ossification ont été observés à des doses de carbamazépine en partie à partir de la fourchette thérapeutique. La fréquence des avortements et des malformations viscérales et squelettiques a été plus élevée à des doses plus élevées de carbamazépine (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) qui ont entraîné une réduction de la prise de poids chez les mères.
• -Un risque de toxicité pour le développement ne peut pas être exclu pour l'être humain.
• +Un risque de toxicité pour le développement ne peut pas être exclu pour l’être humain.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «à utiliser jusqu’à» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Comprimés, comprimés à libération prolongée: ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• -Sirop: conserver à l'abri de la lumière et pas au-dessus de 25 °C. Timonil sirop doit être utilisé dans les 12 semaines suivant l’ouverture.
• +Comprimés, comprimés à libération prolongée : ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Sirop : conserver à l’abri de la lumière et pas au-dessus de 25°C. Timonil sirop doit être utilisé dans les 12 semaines suivant l’ouverture.
• -Timonil 300 retard, comprimés à libération prolongée (sécables): 50, 100 [B]
• +Timonil 300 retard, comprimés à libération prolongée (sécables): 100 [B]
• -Timonil sirop 250 ml (avec seringue pour administration orale) [B]]
• +Timonil sirop 250 ml (avec seringue pour administration orale) [B]
• -Mai 2018
• +Mai 2018.