• -Environ 25-30% des patients qui présentent une réaction d'hypersensibilité à la carbamazépine développent une réaction croisée à l'oxcarbazépine (Trileptal®) Une réaction croisée entre la carbamazépine et la phénytoïne peut également survenir.
• +Environ 25-30% des patients qui présentent une réaction d'hypersensibilité à la carbamazépine développent une réaction croisée à l'oxcarbazépine (Trileptal®) Entre la carbamazépine et des antiépileptiques aromatiques (par ex. la phénytoïne, la primidone ou le phénobarbital) peut également survenir une réaction croisée.
• -Reproduction/troubles endocriniens/contraceptifs hormonaux
• -Des cas isolés concernant des troubles de la fertilité masculine et/ou une spermatogenèse anormale ont été rapportés mais aucune relation de cause à effet n'a été établie.
• -Des métrorragies ont été signalées chez des patientes sous contraceptifs oraux; l'efficacité des contraceptifs oraux peut être annulée par la prise concomitante de Timonil. C'est pourquoi des méthodes de contraception alternatives non hormonales doivent être recommandées aux patientes en âge de procréer recevant un traitement par Timonil.
• +Grosesse et femmes en âges de procréer
• +Lors de l’utilisation de la carbamzépine pendant la grossesse, des malformations congénitales peuvent survenir. Timonil ne doit donc être pris pour le traitement d’une épilepsie pendant la grossesse que lorsque le bénéfice potentiel justifie les risques potentiels. En cas d’indications psychiatriques et de douleurs neuorpathiques, la carbamazépine ne doit pas être utilisées et il faut recourir à des traitements alternatifs mieux adaptés.
• +Les femmes enceintes e les femmes en âges de procréer doivent être convenablement informées des risques pendant la grossesse résultant du risque tératogène potentiel pour l’enfant à naître.
• +Les femmes en âges de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement avec la carbamazépine et jusqu’à 2 semaines après la dernière dose.
• +Contraceptifs hormonaux
• +Des métrorragies ont été signalées chez des patientes sous contraceptifs oraux ; l’efficacité des contraceptifs oraux peut être annulée par la prise concomitante de Timonil. C’est pourquoi des méthodes de contraception alternatives non hormonales doivent être recommandées aux patientes en âge de procréer recevant un traitement par Timonil.
• +Effets endocrinologiques
• +Des cas isolés concernant des troubles de la fertilité masculine et/ou une spermatogenèse anormale ont été rapportés, mais aucune relation de cause à effet n’a été établie.
• +
• -L'administration simultanée d'inhibiteurs du CYP 3A4 ou d'inhibiteurs de l'époxyde hydrolase et de carbamazépine peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine ou d'époxy-10,11carbamazépine, lesquelles peuvent éventuellement induire des effets indésirables. Il convient donc d'ajuster la posologie de Timonil et de surveiller la concentration plasmatique.
• +L'administration simultanée d'inhibiteurs du CYP 3A4 ou d'inhibiteurs de l'époxyde hydrolase et de carbamazépine peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine ou d'époxy-10,11-carbamazépine, lesquelles peuvent éventuellement induire des effets indésirables. Il convient donc d'ajuster la posologie de Timonil et de surveiller la concentration plasmatique.
• +L’utilisation concomitante de la carbamazépine et d’anticoagulants oraux à action directe (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, édoxaban) peut conduire à des concentrations plasmatiques réduites des anticoagulants oraux à action directe et augmenter ainsi le risque de thrombose. Si une utilisation concomitante est nécessaire, une surveillance étroite est par conséquent recommandée afin d’identifier les éventuels signes et symptômes d’une thromobose.
• +Chutes
• +Le traitement par Timonil a été associé à la survenue d’ataxie, de vertiges, de somnolence, d’hypotension, d’ètats confusionnels ou de sédation (voir «effets indésirables»), ce qui peut conduire à des chutes et ainsi à des fractures ou autres blessures. Chez les patients souffrant de maladies ou de troubles ou bien prenant des médicaments qui peuvent renforcer ces effets secondaires, une évaluation complète du risque de chute doit régulièrement être prise en considération en cas de traitement de longue durée par Timonil.
• +
• -Le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) est la principale enzyme catalysant la formation du métabolite actif: l'époxy-10,11carbamazépine. L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP 3A4 peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine susceptible d'induire des effets indésirables. L'administration concomitante d'inducteurs du CYP 3A4 peut au contraire stimuler le métabolisme de Timonil, faire baisser le taux sérique de carbamazépine et éventuellement conduire à une diminution de l'effet thérapeutique. De même, l'interruption de l'administration d'un inducteur du CYP 3A4 peut diminuer le métabolisme de la carbamazépine et conduire ainsi à une élévation des taux sériques de carbamazépine.
• +Le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) est la principale enzyme catalysant la formation du métabolite actif: l'époxy-10,11-carbamazépine. L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP 3A4 peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine susceptible d'induire des effets indésirables. L'administration concomitante d'inducteurs du CYP 3A4 peut au contraire stimuler le métabolisme de Timonil, faire baisser le taux sérique de carbamazépine et éventuellement conduire à une diminution de l'effet thérapeutique. De même, l'interruption de l'administration d'un inducteur du CYP 3A4 peut diminuer le métabolisme de la carbamazépine et conduire ainsi à une élévation des taux sériques de carbamazépine.
• -L'époxyde hydrolase microsomale humaine est considérée comme un enzyme responsable de la formation de dérivés 10,11transdiol à partir de l'époxy-10,11 carbamazépine. L'utilisation concomitante de substances inhibant l'époxyde hydrolase microsomiale (p.ex. l'acide valproïque) peut provoquer une augmentation du taux sanguin d'époxy-10,11carbamazépine.
• +L'époxyde hydrolase microsomale humaine est considérée comme un enzyme responsable de la formation de dérivés 10,11-transdiol à partir de l'époxy-10,11 -carbamazépine. L'utilisation concomitante de substances inhibant l'époxyde hydrolase microsomiale (p.ex. l'acide valproïque) peut provoquer une augmentation du taux sanguin d'époxy-10,11-carbamazépine.
• -Substances susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques d'époxy-10,11carbamazépine:
• -L'augmentation du taux plasmatique d'époxy-10,11carbamazépine pouvant causer des effets indésirables (p. ex. vertiges, somnolence, ataxie, diplopie), la posologie de Timonil doit être surveillée attentivement et éventuellement ajustée, en cas d'administration simultanée avec les substances suivantes: loxapine, quétiapine, primidone, progabide, acide valproïque, valnoctamide et valpromide.
• +Substances susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques d'époxy-10,11-carbamazépine:
• +L'augmentation du taux plasmatique d'époxy-10,11-carbamazépine pouvant causer des effets indésirables (p. ex. vertiges, somnolence, ataxie, diplopie), la posologie de Timonil doit être surveillée attentivement et éventuellement ajustée, en cas d'administration simultanée avec les substances suivantes: loxapine, quétiapine, primidone, progabide, acide valproïque, valnoctamide et valpromide.
• -Anticoagulants: anticoagulants oraux (warfarine, phenprocoumone, dicoumarol, acénocoumarol).
• +Anticoagulants: anticoagulants oraux (warfarine, phenprocoumone, dicoumarol, acénocoumarol, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, édoxaban).
• -Antiépileptiques: clobazam, clonazépam, éthosuximide, felbamate, lamotrigine, oxcarbazépine, primidone, tiagabine, topiramate, acide valproïque, zonisamide. Pour prévenir une intoxication à la phénytoïne et des concentrations subthérapeutiques de carbamazépine, il est recommandé d'ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 µg/ml avant de commencer le traitement par la carbamazépine. Dans de rares cas, une élévation des taux plasmatiques de méphénytoïne a été décrite, pouvant conduire dans des cas exceptionnels à des états confusionnels et même jusqu'au coma.
• +Antiépileptiques: clobazam, clonazépam, éthosuximide, felbamate, lamotrigine, eslicarbazépine, oxcarbazépine, primidone, tiagabine, topiramate, acide valproïque, zonisamide. Pour prévenir une intoxication à la phénytoïne et des concentrations subthérapeutiques de carbamazépine, il est recommandé d'ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 µg/ml avant de commencer le traitement par la carbamazépine. Dans de rares cas, une élévation des taux plasmatiques de méphénytoïne a été décrite, pouvant conduire dans des cas exceptionnels à des états confusionnels et même jusqu'au coma.
• +L’utilisation concomitante de la carbamazépine et d’anticoagulants oraux à action directe (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, édoxaban) peut conduire à des concentrations plasmatiques réduites des anticoagulants oraux à action directe et augmenter ainsi le risque de thrombose. Si une utilisation concomitante est nécessaire, une surveillance étroite est par conséquent recommandée afin d’identifier les éventuels signes et symptômes d’une thrombose.
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procrér doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitment avec la carbamzépine et jusqu’à 2 semaines après la dernière dose.
• +Compte tenu de l’induction enzymatique, Timonil peut annuler l_efet thérapeutique de médicament contenant des estrogènes et/ou de la progestérone, ce qui peut entraîner un échec de la contraception. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser d’autres méthodes contraceptives efficaces et sûres pendant le traitment par Timonil.
• +
• -Sang et système lymphatique
• +Affections hématologiqueset système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• +Affectionsdu système immunitaire
• -Troubles endocriniens
• +Affectionsendocriniens
• -Troubles psychiatriques
• +Affectionspsychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• +Affectionsdu système nerveux
• -Troubles oculaires
• +Affectionsoculaires
• -Troubles de l'oreille et de l'oreille interne
• +Affectionsde l'oreille et de l'oreille interne
• -Troubles cardiaques
• +Affectionscardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affectionsvasculaires
• -Organes respiratoires (Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• +Organes respiratoires (Affectionsrespiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affectionsgastro-intestinaux
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affectionshépato-biliaires
• -Troubles cutanés
• +Affectionscutanés
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affectionsmusculosquelettiques
• -Très rarement: troubles du métabolisme osseux (diminution du calcium plasmatique et du 25hydroxy-cholécalciférol) entraînant une ostéomalacie/ostéoporose, arthralgies, douleurs ou spasmes musculaires.
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Très rarement: troubles du métabolisme osseux (diminution du calcium plasmatique et du 25-hydroxy-cholécalciférol) entraînant une ostéomalacie/ostéoporose, arthralgies, douleurs ou spasmes musculaires.
• +Affectionsrénaux et urinaires
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Affectionsdes organes de reproduction et des seins
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Affectionsgénéraux et accidents liés au site d'administration
• -Infections et infestations
• +Infections et affections parasitaires
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affectionsde la circulation sanguine et lymphatique
• -Troubles du système nerveux
• +Affectionsdu système nerveux
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affectionsgastro-intestinaux
• -Système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Peau
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affectionsmusculosquelettiques et du tissue conjonctif
• +Lésion, intoxications et complications dues aux interventions
• +Chutes (associées à l’ataxie, aux vertiges, à la somnolence, à l’hypotension, aux états confusionnels ou à la sédation, suite au traitement par Timonil.
• -Des rapports dans la littérature indiquent, à propos des concentrations plasmatiques thérapeutiques et toxiques, que l’on peut obtenir une suppression des crises avec des taux plasmatiques compris entre 4 et 12 µg/ml, correspondant à 17-50 µmol/l de carbamazépine. Des concentrations plasmatiques comprises entre 5 et 18 µg/ml permettent d’atténuer les douleurs en cas de névralgie du trijumeau. Le seuil de concentration à partir duquel des effets indésirables apparaissent se situe à env. 8-9 µg/ml. Les concentrations d'époxy-10,11carbamazépine (métabolite pharmacologiquement actif) représentent environ 30% de celles de la carbamazépine.
• +Des rapports dans la littérature indiquent, à propos des concentrations plasmatiques thérapeutiques et toxiques, que l’on peut obtenir une suppression des crises avec des taux plasmatiques compris entre 4 et 12 µg/ml, correspondant à 17-50 µmol/l de carbamazépine. Des concentrations plasmatiques comprises entre 5 et 18 µg/ml permettent d’atténuer les douleurs en cas de névralgie du trijumeau. Le seuil de concentration à partir duquel des effets indésirables apparaissent se situe à env. 8-9 µg/ml. Les concentrations d'époxy-10,11-carbamazépine (métabolite pharmacologiquement actif) représentent environ 30% de celles de la carbamazépine.
• -La carbamazépine est métabolisée principalement par la voie époxyde-diol dans le foie. En premier lieu par oxydation en époxy-10,11carbamazépine, principalement par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. L'époxyde hydrolase microsomale humaine est considérée comme responsables de la formation du métabolite actif, époxy-10,11carbamazépine. Ce dernier est ensuite transformé presque complètement en dérivé transdiol-10,11 et ses glucuronides. Environ 30% de la dose orale de carbamazépine apparaît dans les urines comme produit issu de la dégradation de l'époxyde.
• -Le 9hydroxyméthyl-10carbamoylacridane est un métabolite moins important. D'autres voies métaboliques importantes aboutissent à plusieurs substances monohydroxylées ainsi que par l'UGT2B7 au carbamazépine-Nglucuronide.
• +La carbamazépine est métabolisée principalement par la voie époxyde-diol dans le foie. En premier lieu par oxydation en époxy-10,11-carbamazépine, principalement par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. L'époxyde hydrolase microsomale humaine est considérée comme responsables de la formation du métabolite actif, époxy-10,11-carbamazépine. Ce dernier est ensuite transformé presque complètement en dérivé transdiol-10,11 et ses glucuronides. Environ 30% de la dose orale de carbamazépine apparaît dans les urines comme produit issu de la dégradation de l'époxyde.
• +Le 9-hydroxyméthyl-10-carbamoyl-acridane est un métabolite moins important. D'autres voies métaboliques importantes aboutissent à plusieurs substances monohydroxylées ainsi que par l'UGT2B7 au carbamazépine-Nglucuronide.
• -La demi-vie d'élimination plasmatique après une dose unique est de 36 h en moyenne; après prises multiples (auto-induction du système enzymatique de la mono-oxygénase hépatique) elle est de 16-24 h en moyenne; lors d'association avec d'autres médicaments inducteurs des enzymes hépatiques (p.ex. phénytoïne, phénobarbital) elle est de 9-10 h en moyenne. Après une prise unique de 400 mg, l'excrétion est de 72% dans les urines (2% sous forme inchangée; 1% sous forme d'époxyde; env. 30% sous forme de carbamazépinetransdiol-10,11 et autres métabolites inactifs) et de 28% dans les fèces.
• +La demi-vie d'élimination plasmatique après une dose unique est de 36 h en moyenne; après prises multiples (auto-induction du système enzymatique de la mono-oxygénase hépatique) elle est de 16-24 h en moyenne; lors d'association avec d'autres médicaments inducteurs des enzymes hépatiques (p.ex. phénytoïne, phénobarbital) elle est de 9-10 h en moyenne. Après une prise unique de 400 mg, l'excrétion est de 72% dans les urines (2% sous forme inchangée; 1% sous forme d'époxyde; env. 30% sous forme de carbamazépine-transdiol-10,11 et autres métabolites inactifs) et de 28% dans les fèces.
• -Octobre 2013.
• +Mai 2018