• -Principe actif: facteur VIII de coagulation et de von Willebrand à partir de plasma humain.
• -Excipients: albumine à partir de plasma humain, protéines plasmatiques humaines, glycine, chlorure de sodium, citrate de sodium.
• +Principe actif: facteur VIII de coagulation et facteur de von Willebrand issus de plasma humain.
• +Excipients: albumine issue de plasma humain, protéines plasmatiques humaines, glycine, chlorure de sodium, citrate de sodium.
• -Haemate P 250 UI / 600 UI – 0,57 mmol par flacon (environ 2,6 mg/ml).
• -Haemate P 500 UI / 1200 UI – 1,13 mmol par flacon (environ 2,6 mg/ml).
• -Haemate P 1000 UI / 2400 UI – 2,25 mmol par flacon (environ 3,5 mg/ml).
• +Haemate P 250 UI / 600 UI – 0,57 mmol par flacon (environ 2,6 mg/ml)
• +Haemate P 500 UI / 1200 UI – 1,13 mmol par flacon (environ 2,6 mg/ml)
• +Haemate P 1000 UI / 2400 UI – 2,25 mmol par flacon (environ 3,5 mg/ml)
• -Syndrome de von Willebrand (vWS)
• +Syndrome de von Willebrand (SvW)
• -Le traitement du syndrome de von Willebrand et de l'hémophilie A doit être effectué par un médecin spécialisé dans le traitement de l'hémophilie.
• +Le traitement du syndrome de von Willebrand et de l'hémophilie A doit être effectué par un médecin ayant de l'expérience dans le domaine du traitement de l'hémophilie.
• +Afin de garantir la traçabilité des médicaments fabriqués par voie biologique, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.
• +
• -C'est important de calculer le dosage en UI en fonction de la proportion de vWF:RCo
• -En administrant 1 UI de vWF:RCo par kg de poids corporel, on obtient généralement une augmentation du taux plasmatique du vWF:RCo d'environ 0,02 UI/ml (2%).
• -On devrait aboutir à un taux de vWF:RCo >0,6 UI/ml (60%) et à un taux de FVIII:C de >0,4 UI/ml (40%). Pour obtenir une hémostase, on recommande généralement l'administration de 40 à 80 UI/kg de vWF:RCo et de 20 à 40 UI FVIII:C par kg de poids corporel. Une dose initiale de 80 UI/kg de facteur von Willebrand peut être nécessaire, en particulier pour le maintien du taux plasmatique chez les patients souffrant du syndrome de von Willebrand de Type 3 qui requiert des doses plus élevées que les autres types du même syndrome.
• -Prophylaxie des hémorragies en cas d'opérations ou de blessures sévères: pour prévenir les hémorragies abondantes per ou post-opératoires, la préparation devra être administrée 1 ou 2 heures avant l'opération.
• -Une dose adéquate devra être administrée toutes les 12 à 24 heures. La posologie et la durée du traitement dépendent de l'état clinique du patient, de la sévérité et du type d'hémorragie ainsi que des taux de vWF:RCo et de FVIII:C.
• -En utilisant un produit contenant du vWF, le médecin traitant doit savoir qu'en traitement continu ce produit peut causer une élévation excessive du taux de FVIII:C. Pour éviter cela, il peut, après un traitement qui dure de 24 à 48 heures, envisager une réduction de la posologie et/ou une prolongation de l'intervalle entre les doses.
• +Il est important de calculer la dose en UI en fonction de la proportion de FvW:RCo
• +En administrant 1 UI de FvW:RCo par kg de poids corporel, on obtient généralement une augmentation du taux plasmatique du FvW:RCo d'environ 0,02 UI/ml (2 %).
• +Il convient de viser un taux de FvW:RCo >0,6 UI/ml (60%) et un taux de FVIII:C >0,4 UI/ml (40%). Pour obtenir une hémostase, on recommande généralement l'administration de 40 à 80 UI/kg de FvW:RCo et de 20 à 40 UI FVIII:C par kg de poids corporel. Une dose initiale de 80 UI/kg de facteur de von Willebrand peut être nécessaire, en particulier pour le maintien du taux plasmatique adéquat chez les patients souffrant du syndrome de von Willebrand de type 3 qui requiert des doses plus élevées que les autres types du même syndrome.
• +Prophylaxie des hémorragies en cas d'opérations ou de blessures sévères: pour prévenir les hémorragies abondantes péri- ou post-opératoires, la préparation devra être administrée 1 ou 2 heures avant l'opération.
• +Une dose adéquate devra être administrée toutes les 12 à 24 heures. La posologie et la durée du traitement dépendent de l'état clinique du patient, de la sévérité et du type d'hémorragie ainsi que des taux de FvW:RCo et de FVIII:C.
• +En utilisant un produit contenant le FvW, le médecin traitant doit savoir qu'en traitement continu, ce produit peut causer une élévation excessive du taux de FVIII:C. Pour éviter cela, il peut, après un traitement qui dure de 24 à 48 heures, envisager une réduction de la posologie et/ou une prolongation de l'intervalle entre les administrations.
• -Chez les enfants on adaptera la posologie au poids corporel, en suivant les directives généralement appliquées chez l'adulte. Dans chaque cas, la fréquence d'administration sera définie en fonction de l'efficacité clinique.
• -Lors d'une déficience en facteur VIII (hémophilie A)
• -La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent du déficit en facteur VIII, de la sévérité et de la localisation de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.
• -C'est important de calculer le dosage en UI en fonction de la proportion de FVIII:C.
• -La quantité de facteur VIII:C à administrer est exprimée en Unités Internationales (UI), ramenées au standard actuel de l'OMS pour les concentrés de facteur VIII. L'activité en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au standard international du facteur VIII plasmatique). 1 UI d'activité de facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans 1 ml de plasma humain normal.
• -Nécessité de traitement
• -Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII se base sur le résultat empirique, selon lequel 1 UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur VIII d'environ 2% (2 UI/dl) par rapport à l'activité normale. La dose nécessaire est déterminée selon la formule suivante:
• +Chez les enfants et les adolescents, on adaptera la posologie au poids corporel, en suivant les directives généralement appliquées chez l'adulte. Dans chaque cas, la fréquence d'administration sera définie en fonction de l'efficacité clinique.
• +En cas de déficience en facteur VIII (hémophilie A)
• +La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la sévérité et de la localisation de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.
• +Il est important de calculer la dose en UI en fonction de la proportion de FVIII:C.
• +La quantité de facteur VIII:C à administrer est exprimée en Unités Internationales (UI), qui correspondent au standard actuel de l'OMS pour les concentrés de facteur VIII. L'activité en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au standard international du facteur VIII plasmatique). 1 UI d'activité de facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans 1 ml de plasma humain normal.
• +Traitement sur demande
• +Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII se base sur le résultat empirique, selon lequel 1 UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur VIII d'environ 2 % (2 UI/dl) par rapport à l'activité normale. La dose nécessaire est déterminée selon la formule suivante:
• -Dans chaque cas on ajustera la posologie et la fréquence d'administration en fonction de l'efficacité clinique. Dans les situations suivantes d'hémorragie, l'activité du facteur VIII (en % par rapport à la norme) ne devrait pas diminuer en-dessous des valeurs indiquées durant la période correspondante. Le tableau ci-dessous peut servir de guide dans la détermination des posologies lors d'hémorragies et d'interventions chirurgicales:
• +Dans chaque cas, on ajustera la posologie et la fréquence d'administration en fonction de l'efficacité clinique. Dans les situations suivantes d'hémorragie, l'activité du facteur VIII (en % par rapport à la norme) ne devrait pas diminuer en-dessous des valeurs indiquées durant la période correspondante. Le tableau ci-dessous peut servir de guide dans la détermination des posologies lors d'hémorragies et d'interventions chirurgicales:
• -Hémarthroses plus étendues, hémorragies musculaires ou hématomes 30-60 Répéter les injections toutes les 12 à 24 heures pendant 3 - 4 jours, ou plus longtemps jusqu'à la disparition de la douleur et des restrictions de mouvements aigus
• +Hémarthroses plus étendues, hémorragies musculaires ou hématomes 30-60 Répéter les injections toutes les 12 à 24 heures pendant 3 - 4 jours, ou plus longtemps jusqu'à la disparition de la douleur et des restrictions de mouvements aiguës
• -Comme mesure prophylactique à long terme des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A grave, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII:C par kg de poids corporel, à administrer à intervalles de 2 à 3 jours. Des intervalles plus rapprochés ou des doses plus importantes peuvent être nécessaires dans certains cas, et en particulier chez les jeunes patients.
• -Pour évaluer la dose à administrer et la fréquence d'injection, il est conseillé d'effectuer au cours du traitement, une détermination appropriée du taux de facteur VIII plasmatique. Un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité du facteur VIII plasmatique est indispensable particulièrement en cas d'intervention chirurgicale majeure.
• +Pour la prophylaxie à long terme des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A grave, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII:C par kg de poids corporel, à administrer à des intervalles de 2 à 3 jours. Des intervalles plus rapprochés ou des doses plus importantes peuvent être nécessaires dans certains cas, en particulier chez les jeunes patients.
• +Pour évaluer la dose à administrer et la fréquence d'injection, il est conseillé d'effectuer à une fréquence appropriée au cours du traitement une détermination du taux de facteur VIII plasmatique. Un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité du facteur VIII plasmatique est indispensable particulièrement en cas d'intervention chirurgicale majeure.
• -La sécurité et l'efficacité de Haemate P n'ont pas été étudiées chez les patients n'ayant jamais été traités
• +La sécurité et l'efficacité d'Haemate P n'ont pas été étudiées chez les patients n'ayant jamais été traités auparavant.
• -A ce jour, aucune étude clinique n'a été menée sur la posologie de Haemate P chez l'enfant atteint d'hémophilie A.
• -Mode et durée d'emploi
• -La mise en solution de Haemate P sera effectuée comme décrit dans la rubrique «Remarques particulières, remarques concernant la manipulation» et doit être administrée par voie intraveineuse. Le produit doit être appliqué immédiatement après transfert dans une seringue.
• +A ce jour, aucune étude clinique n'a été menée sur la posologie d'Haemate P chez l'enfant atteint d'hémophilie A.
• +Mode et durée d'administration
• +La mise en solution d'Haemate P sera effectuée comme décrit dans la rubrique «Remarques particulières, remarques concernant la manipulation» et doit être administrée par voie intraveineuse. Le produit doit être appliqué immédiatement après transfert dans une seringue.
• -Une surveillance étroite du patient est nécessaire en raison de possibles réactions immédiates. En cas de réaction pouvant être liée à l'administration de Haemate P, diminuer la vitesse ou, suivant l'état clinique du patient, interrompre l'injection (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Une surveillance étroite du patient est nécessaire en raison de possibles réactions immédiates. En cas de réaction pouvant être liée à l'administration d'Haemate P, diminuer la vitesse ou, suivant l'état clinique du patient, interrompre l'injection (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Les préparations de protéines administrées par voie intraveineuse peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilité de type allergique. Pour déceler la survenue d'éventuels symptômes, garder les patients sous stricte surveillance pendant toute la durée du traitement. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité comme par exemple: exanthème papuleux, urticaire généralisé, oppression thoracique, stridor, hypotonie et anaphylaxie. Il faut également leur recommander d'interrompre immédiatement le traitement au moindre symptôme et de contacter un médecin. En cas de choc, suivre les directives médicales actuelles pour le traitement d'un choc
• +Des réactions d'hypersensibilité sont possibles. Pour déceler la survenue d'éventuels symptômes, garder les patients sous stricte surveillance pendant toute la durée de l'injection. Les patients doivent être informés de la nécessité d'interrompre l'utilisation du produit et de consulter leur médecin en cas de survenue de symptômes. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité comme par exemple: exanthème papuleux, urticaire généralisé, oppression thoracique, stridor, hypotension et anaphylaxie. En cas de choc, suivre les directives médicales actuelles pour le traitement d'un choc.
• -Haemate P contient jusqu'à 52,5 mg de sodium par 1000 UI FVIII / 2400 UI vWF, ce qui correspond à 2,63% de la consommation journalière maximum de 2 g de sel avec les aliments recommandée par l'OMS pour une personne adulte. A prendre en considération pour les patients qui doivent suivre un régime pauvre en sel.
• +Haemate P contient jusqu'à 52,5 mg de sodium par 1000 UI FVIII / 2400 UI de FvW, ce qui correspond à 2,63% de la consommation journalière maximum de 2 g de sel avec les aliments recommandée par l'OMS pour une personne adulte. A prendre en considération pour les patients qui doivent suivre un régime pauvre en sel.
• -On ne peut exclure l'apparition d'événements thromboemboliques, y compris embolies pulmonaires, surtout chez les patients à risque (opérations sans prophylaxie thrombotique, manque de mobilisation précoce, surpoids, surdosage, cancer). Surveiller chez ces patients les signes avant-coureurs et appliquer une prophylaxie des thromboembolies veineuses en suivant les recommandations actuelles.
• -Le médecin traitant doit savoir que l'utilisation d'un produit vWF en traitement continu peut causer une élévation excessive du taux plasmatique de FVIII:C. Chez les patients recevant des produits vWF contenant du FVIII, le taux du FVIII:C doit être contrôlé pour éviter un taux excessivement élevé à long terme pouvant augmenter le risque d'événements thromboemboliques.
• +On ne peut exclure l'apparition d'événements thromboemboliques, y compris des embolies pulmonaires, surtout chez les patients à risque (par ex. opérations sans prophylaxie thrombotique, manque de mobilisation précoce, surpoids, surdosage, cancer). Surveiller chez ces patients les signes avant-coureurs et appliquer une prophylaxie des thromboembolies veineuses en suivant les recommandations actuelles.
• +Le médecin traitant doit savoir que l'utilisation d'un produit à base de FvW en traitement continu peut causer une élévation excessive du taux plasmatique de FVIII:C. Chez les patients recevant des produits à bse de FvW contenant du FVIII, le taux de FVIII:C doit être contrôlé pour éviter un taux excessivement élevé à long terme pouvant augmenter le risque d'événements thrombotiques.
• -Des patients souffrant de vWS, en particulier ceux du Type 3, peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le vWF. Si les taux plasmatiques d'activités de vWF:RCo prévus ne sont pas atteints, ou si l'hémorragie ne peut pas être contrôlée après l'administration d'une dose appropriée, il faut effectuer un test approprié pour déceler la présence de tels inhibiteurs. Chez les patients qui présentent un taux élevé d'inhibiteurs, il se peut que le traitement ne soit pas efficace et qu'il faille envisager d'autres mesures thérapeutiques.
• +Des patients souffrant de SvW, en particulier ceux du type 3, peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le FvW. Si les taux plasmatiques d'activités de FvW:RCo prévus ne sont pas atteints, ou si l'hémorragie ne peut pas être contrôlée après l'administration d'une dose appropriée, il faut effectuer un test approprié pour déceler la présence de tels inhibiteurs. Chez les patients qui présentent un taux élevé d'inhibiteurs, il se peut que le traitement ne soit pas efficace et qu'il faille envisager d'autres mesures thérapeutiques.
• -La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue dans le traitement de l'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont généralement des immunoglobulines G dirigées contre l'activité procoagulante du facteur VIII. Elles sont mesurées en unités Bethesda par ml de plasma par le test de Bethesda modifié. Le risque de développer des inhibiteurs varie en fonction de la durée d'exposition au facteur VIII anti-hémophile – le risque le plus élevé étant au cours des 20 premiers jours d'exposition. Les inhibiteurs apparaissent plus rarement après les 100 premiers jours d'exposition.
• -Des cas récurrents d'apparition d'inhibiteurs (avec un titre bas d'inhibiteur) ont été observés après avoir échangé un produit de FVIII par un autre, chez des patients qui ont été traités pendant plus de 100 jours auparavant et ayant un antécédent de développement d'inhibiteurs dans leur historique médicale. C'est pourquoi il est recommandé d'observer avec soin l'apparition d'inhibiteurs chez chaque patient après chaque changement de produit.
• -Au vu de ce qui précède, les patients traités avec des facteurs de coagulation VIII humains doivent être suivis de près et soumis à des observations cliniques et à des tests biologiques appropriés. Pour déceler la présence de tels inhibiteurs, un test doit être effectué si le taux d'activité de facteur VIII plasmatique souhaité n'est pas atteint, ou si les hémorragies ne sont pas contrôlées après l'administration d'une dose appropriée. Chez les patients présentant des valeurs élevées en inhibiteurs, il se peut que le traitement par facteur VIII ne soit pas efficace et qu'il faille envisager d'autres options thérapeutiques. La prise en charge de tels patients doit être effectuée par des spécialistes du traitement de l'hémophilie.
• +La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) dirigés contre le facteur VIII est une complication connue dans le traitement de l'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont généralement des immunoglobulines G dirigées contre l'activité procoagulante du facteur VIII. Elles sont mesurées en unités Bethesda par ml de plasma par le test de Bethesda modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée d'exposition au facteur VIII anti-hémophile – le risque le plus élevé étant au cours des 20 premiers jours d'exposition. Les inhibiteurs apparaissent rarement après les 100 premiers jours d'exposition.
• +Des cas d'apparition récurrentes d'inhibiteurs (avec un titre bas d'inhibiteur) ont été observés après avoir substitué une préparation de FVIII par une autre, chez des patients qui avaient été traités pendant plus de 100 jours auparavant et ayant un antécédent de développement d'inhibiteurs. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller avec soin l'apparition éventuelle d'inhibiteurs chez chaque patient après chaque changement de produit.
• +Au vu de ce qui précède, les patients traités avec des facteurs de coagulation VIII humains doivent être suivis de près et soumis à des observations cliniques et à des tests biologiques appropriés visant à détecter les inhibiteurs. Pour déceler la présence de tels inhibiteurs, un test doit être effectué si le taux d'activité de facteur VIII plasmatique souhaité n'est pas atteint, ou si les hémorragies ne sont pas contrôlées après l'administration d'une dose appropriée. Chez les patients présentant des valeurs élevées en inhibiteurs, il se peut que le traitement par le facteur VIII ne soit pas efficace et qu'il faille envisager d'autres options thérapeutiques. La prise en charge de tels patients doit être effectuée par des médecins ayant de l'expérience dans le traitement de l'hémophilie.
• -Les mesures mises en place sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que par ex. le VIH, le VHB et le VHC et les virus non-enveloppés tels que le VHA. Elles peuvent être d'une efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppés tel que par ex. le parvovirus B19.
• -Il est impératif de recommander la vaccination contre l'hépatite A et l'hépatite B aux patients qui reçoivent régulièrement des FVIII/vWF de produits sanguins ou plasmatiques d'origine humaine. De même, le nom de la préparation et le numéro de lot doivent être enregistrés lors de chaque administration de Haemate P à un patient, pour établir un rapport entre le patient et le numéro de lot de la préparation.
• +Les mesures mises en place sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que par ex. le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) et les virus non-enveloppés tels que le virus de l'hépatite A (VHA). Elles peuvent être d'une efficacité limitée vis-à-vis des autres virus non-enveloppés tel que par ex. le parvovirus B19.
• +Il est impératif de recommander la vaccination contre l'hépatite A et l'hépatite B aux patients qui reçoivent régulièrement des préparations de FVIII/FvW issues de produits sanguins ou plasmatiques d'origine humaine.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Les femmes qui souffrent du syndrome de von Willebrand développeront plus souvent que les hommes des complications hémorragiques, à cause de leurs prédispositions naturelles aux hémorragies telles que les menstruations, les grossesses, les contractions, les accouchements et les problèmes gynécologiques. D'après les expériences courantes, la substitution de vWF peut être recommandée comme prévention ou thérapie en cas d'hémorragie aiguë. Par contre, aucune étude clinique n'a été menée quant à la thérapie de substitution de vWF pendant la grossesse et l'allaitement.
• +Les femmes qui souffrent du syndrome de von Willebrand développeront plus souvent que les hommes des complications hémorragiques, à cause de leurs prédispositions naturelles aux hémorragies telles que les menstruations, les grossesses, les contractions, les accouchements et les problèmes gynécologiques. D'après l'expérience généralement acquise, la substitution du FvW peut être recommandée comme prévention ou traitement des hémorragies aiguës. Par contre, aucune étude clinique n'a été menée quant à la thérapie de substitution du FvW pendant la grossesse et l'allaitement.
• -De même, aucune expérience courante n'est disponible quant à l'administration du facteur VIII pendant la grossesse et l'allaitement, vu que les cas d'hémophilie A sont rares chez la femme.
• -Au vu de ce qui précède, la préparation ne peut être administrée pendant la grossesse ou l'allaitement qu'en cas d'indications explicites.
• +Aucune expérience n'est disponible quant à l'administration du facteur VIII pendant la grossesse et l'allaitement, car les cas d'hémophilie A sont rares chez la femme.
• +Au vu de ce qui précède, les préparations de FvW et de facteur VIII ne peuvent être administrées pendant la grossesse ou l'allaitement qu'en cas d'indications explicites.
• -Les effets indésirables suivants sont basés sur les expériences tirées d'annonces spontanées.
• -Lors du traitement avec Haemate P chez les adultes et adolescents les effets indésirables suivants peuvent apparaître: Hypersensibilité ou réactions allergiques, événements thromboemboliques et fièvre. De plus les patients peuvent développer des inhibiteurs envers le FVIII et le vWF.
• +Les informations suivantes sur les réactions d'intolérance sont basées sur l'expérience tirée des annonces spontanées.
• +Lors du traitement par Haemate P chez les adultes et adolescents, les effets indésirables suivants peuvent apparaître: hypersensibilité ou réactions allergiques, événements thromboemboliques et fièvre. De plus, les patients peuvent développer des inhibiteurs envers le FVIII et le FvW.
• -La liste ci-dessous correspond à la classification par disciplines médicales du MedDRA.:
• -Les fréquences sont calculées selon les conventions suivantes:
• -très fréquents: (≥1/10)
• -fréquents: (≥1/100 et <1/10)
• -occasionnels: (≥1/1000 et <1/100)
• -rares: (≥1/10'000 et <1/1000)
• -très rares: (<1/10'000).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique:
• -Cas isolés: hypervolémie, hémolyse
• -Très rares: inhibiteurs du vWF et du FVIII
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +Très fréquents: (≥1/10)
• +Fréquents: (≥1/100 et <1/10)
• +Occasionnels: (≥1/1000 et <1/100)
• +Rares: (≥1/10 '000 et <1/1000)
• +Très rares: (<1/10'000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique:
• +Cas isolés: hypervolémie, hémolyse.
• +Très rares: inhibiteurs du FvW et du FVIII.
• -Très rare: fièvre
• -Troubles du système immunitaire:
• -Très rare: réaction d'hypersensibilité (réactions allergiques)
• -Troubles vasculaires:
• +Très rare: fièvre.
• +Affections du système immunitaire:
• +Très rare: réactions d'hypersensibilité (réactions allergiques).
• +Affections vasculaires:
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -En cas de besoin de doses élevées et fréquentes, en présence d'inhibiteurs ou lors de traitement pré- ou postopératoire, surveiller si le patient présente une hypervolémie. Chez les mêmes patients qui sont du groupe sanguin A, B ou AB, contrôler en plus tous signes d'hémolyse intravasculaire et/ou si le taux de l'hématocrite baisse.
• -Troubles du système immunitaire
• -Des réactions d'hypersensibilité ou des réactions allergiques (telles qu'angioÅ“dème, sensations de brûlure et de picotements au site d'injection, frissons, rougeurs de la peau avec bouffées de chaleur, urticaire généralisée, maux de tête, éruptions cutanées, hypotonie, léthargie, nausées, nervosité, tachycardie, sensation d'oppression dans la poitrine, tremblements, vomissements et stridor) ont été observées occasionnellement; et dans certains cas, des réactions allergiques ont provoqué une anaphylaxie sévère (y compris un choc).
• -Syndrome de von Willebrand (vWS)
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Les patients atteints du vWS, en particulier ceux du Type 3, développent très rarement des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le vWF. Mais lorsque le cas se présente, la réaction se manifeste sous forme de réponse clinique insuffisante. Comme il s'agit d'anticorps précipitants, ils peuvent apparaître simultanément avec des réactions anaphylactiques. Raison pour laquelle les patients ayant une réaction anaphylactique doivent être testés pour déceler la présence d'inhibiteurs. En pareils cas, il est recommandé de s'adresser à un centre d'hémophilie spécialisé.
• -Troubles vasculaires
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +En cas de besoin de doses très élevées et fréquentes, en présence d'inhibiteurs ou lors d'un traitement pré- ou postopératoire, il faut étroitement surveiller si le patient présente des signes d'hypervolémie. Si le groupe sanguin de ces patients est de type A, B ou AB, il faut contrôler en plus tous signes d'hémolyse intravasculaire et/ou si le taux de l'hématocrite baisse.
• +Affections du système immunitaire
• +Des réactions d'hypersensibilité ou des réactions allergiques (telles qu'angioÅ“dème, sensations de brûlure et de picotements au site d'injection, frissons, rougeurs de la peau avec bouffées de chaleur, urticaire généralisée, maux de tête, éruptions cutanées, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, sensation d'oppression dans la poitrine, tremblements, vomissements et stridor) ont été observées occasionnellement et peuvent dans certains cas évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).
• +Syndrome de von Willebrand (SvW)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Les patients atteints par le SvW, en particulier ceux du type 3, développent très rarement des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le FvW. Lorsque ce cas se présente, la réaction se manifeste sous forme de réponse clinique insuffisante. Comme il s'agit d'anticorps précipitants, ils peuvent apparaître simultanément avec des réactions anaphylactiques. C'est la raison pour laquelle les patients présentant une réaction anaphylactique doivent être testés pour déceler la présence d'inhibiteurs. En pareils cas, il est recommandé de s'adresser à un centre d'hémophilie spécialisé.
• +Affections vasculaires
• -Une élévation excessive du taux plasmatique de FVIII:C peut à long terme augmenter le risque d'évènements thrombotiques chez les patients qui reçoivent des préparations vWF (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Une élévation excessive et persistante du taux plasmatique de FVIII:C peut augmenter le risque d'évènements thrombotiques chez les patients qui reçoivent des préparations de FvW (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Les patients atteints d'hémophilie A peuvent développer très rarement des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le FVIII. Lorsque cela se présente, la réaction se manifeste sous forme de réponse clinique insuffisante. En pareils cas, il est recommandé de s'adresser à un centre d'hémophilie spécialisé.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Les patients atteints d'hémophilie A peuvent développer très rarement des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le FVIII. Lorsque ce cas se présente, la réaction se manifeste sous forme de réponse clinique insuffisante. En pareils cas, il est recommandé de s'adresser à un centre d'hémophilie spécialisé.
• -Enfants et adolescents
• -La fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les enfants correspondent à ceux des adultes.
• +Population pédiatrique
• +On considère que la fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les enfants correspondent à ceux des adultes.
• -Aucun symptôme dû à un surdosage de vWF et de FVIII n'est connu à ce jour.
• -Mais le risque de thrombose ne peut cependant pas être exclu en cas de dosage extrêmement important, surtout avec des préparations vWF contenant une grande quantité de facteur VIII.
• +Aucun symptôme dû à un surdosage de FvW et de FVIII n'est connu à ce jour.
• +Mais le risque de thrombose ne peut cependant pas être exclu en cas de dosage extrêmement important, surtout avec des préparations de FvW contenant une grande quantité de facteur VIII.
• -Classe pharmaco-thérapeutique: antihémorragique, facteurs de coagulation, complexe facteur VIII de coagulation et facteur de von Willebrand.
• +Classe pharmaco-thérapeutique: antihémorragiques, facteurs de coagulation, complexe facteur VIII de coagulation et facteur de von Willebrand.
• -Le procédé de fabrication de Haemate P comporte plusieurs étapes contribuant à l'élimination/l'inactivation des virus. On compte parmi celles-ci: une étape de précipitation, une étape d'adsorption ainsi qu'un traitement thermique de la préparation en solution aqueuse pendant 10 heures à 60 °C.
• -Haemate P est un antihémorragique spécifique d'utilisation intraveineuse à administrer lors de déficience congénitale ou acquise en facteur VIII de coagulation. L'expérience actuelle concernant l'utilisation lors de déficience acquise en facteur VIII de coagulation est limitée. L'effet peut être compromis lorsque le sang du patient contient des inhibiteurs du facteur VIII (cf. «Indications/Possibilités d'emploi»).
• -Mécanisme d'action
• +Le procédé de fabrication d'Haemate P comporte plusieurs étapes contribuant à l'élimination/l'inactivation des virus. On compte parmi celles-ci: une étape de précipitation, une étape d'adsorption ainsi qu'un traitement thermique de la préparation en solution aqueuse pendant 10 heures à 60 °C.
• +Haemate P est un antihémorragique spécifique administré par voie intraveineuse en cas de déficience congénitale ou acquise en facteur VIII de coagulation. L'expérience actuelle concernant l'utilisation lors de la déficience acquise en facteur VIII de coagulation est limitée. L'effet peut être compromis lorsque le sang du patient contient des inhibiteurs du facteur VIII (cf. «Indications/Possibilités d'emploi»).
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Haemate P se comporte comme le vWF plasmatique endogène. Le facteur de von Willebrand, parallèlement à sa fonction de protéine stabilisant le facteur VIII, permet l'adhésion des thrombocytes sur l'endothélium vasculaire lésé et joue le rôle principal dans l'agrégation plaquettaire.
• -Chez les patients déficients en vWF, l'administration du vWF corrige les troubles de la coagulation sanguine en 2 étapes:
• -Le vWF permet l'adhésion des thrombocytes sur le subendothélium vasculaire endommagé (il se lie au tissu de l'endothélium vasculaire ainsi qu'à la membrane des thrombocytes); il induit ainsi la coagulation primaire, que l'on reconnaît à la diminution du temps de saignement. L'effet est immédiat et dépend en premier lieu de la forte concentration part élevée des multimères vWF de haut poids moléculaire
• -Le vWF corrige le déficit associé en FVIII de manière retardée. Après l'administration intraveineuse, le vWF se lie au facteur VIII endogène (qui est formé physiologiquement par le patient lui-même) et le stabilise, empêchant ainsi sa dégradation.
• -A cet effet, l'administration de vWF pur (préparation vWF contenant peu de FVIII), rétablit, comme effet secondaire après la première perfusion, le taux normal du FVIII de manière retardée. L'administration de préparations de vWF contenant du FVIII augmente le taux du FVIII:C au niveau normal tout de suite après la première perfusion.
• +Haemate P se comporte comme le FvW plasmatique endogène. Le facteur de von Willebrand, parallèlement à sa fonction de protéine stabilisant le facteur VIII, permet l'adhésion des thrombocytes sur l'endothélium vasculaire lésé et joue le rôle principal dans l'agrégation plaquettaire.
• +Chez les patients déficients en FvW, l'administration du FvW corrige les troubles de la coagulation sanguine en 2 étapes:
• +·Le FvW permet l'adhésion des thrombocytes sur le subendothélium vasculaire endommagé (il se lie au tissu de l'endothélium vasculaire ainsi qu'à la membrane des thrombocytes); il induit ainsi la coagulation primaire, que l'on reconnaît à la diminution du temps de saignement. L'effet est immédiat et dépend en premier lieu de la forte proportion de multimères FvW de haut poids moléculaire
• +·Le FvW corrige le déficit associé en FVIII de manière retardée. Après l'administration intraveineuse, le FvW se lie au facteur VIII endogène (qui est formé physiologiquement par le patient lui-même) et le stabilise, empêchant ainsi sa dégradation.
• +C'est pourquoi l'administration de FvW pur (préparation de FvW contenant peu de FVIII), rétablit, comme effet secondaire après la première perfusion, le taux normal du FVIII de manière retardée. L'administration de préparations de FvW contenant du FVIII augmente le taux du FVIII:C au niveau normal immédiatement après la première perfusion.
• -Haemate P se comporte comme le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand plasmatique endogène.
• -Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux protéines (FVIII et vWF) qui ont des effets physiologiques différents. Lors du traitement des patients hémophiles, le FVIII se lie au vWF dans la circulation sanguine.
• -Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé et catalyse la transformation du facteur X en un facteur X activé. Le facteur X activé transforme la prothrombine en thrombine, laquelle transforme le fibrinogène en fibrine, et un caillot peut se former. L'hémophilie A est une affectation héréditaire de la coagulation sanguine liée au sexe, qui repose sur un déficit en facteur VIII. Ce déficit est la cause d'hémorragies sévères spontanées, accidentelles ou même chirurgicales qui peuvent survenir au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes. Un traitement de substitution fera augmenter le taux plasmatique en facteur VIII, et permettra ainsi de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et d'infléchir les tendances aux hémorragies.
• +Haemate P se comporte exactement comme le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand plasmatique endogène.
• +Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux protéines (FVIII et FvW) qui ont des effets physiologiques différents. Lors du traitement des patients hémophiles, le FVIII se lie au FvW dans la circulation sanguine.
• +Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé et accélère ainsi la transformation du facteur X en un facteur X activé. Le facteur X activé transforme la prothrombine en thrombine, laquelle transforme le fibrinogène en fibrine, et un caillot peut se former. L'hémophilie A est une affectation héréditaire de la coagulation sanguine liée au sexe, qui repose sur un déficit en facteur VIII. Ce déficit est la cause d'hémorragies sévères spontanées, accidentelles ou même chirurgicales qui peuvent survenir au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes. Un traitement de substitution fera augmenter le taux plasmatique en facteur VIII, et permettra ainsi de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et d'infléchir les tendances aux hémorragies.
• -La pharmacocinétique de Haemate P a été étudiée auprès de 28 patients atteints du syndrome de von Willebrand (Type 1 n=10; Type 2A n=10; Type 2M n=1; Type 3 n=7) en phase non hémorragique. La demi-vie médiane terminale du vWF:RCo (modèle à 2 compartiments) s'élevait à 9,9 heures (domaine 2,8-51,1 heures). La demi-vie médiane initiale est de 1,47 heure (domaine 0,28-13,86 heures). Le taux de récupération (recovery) in-vivo médian de l'activité vWF:RCo s'élevait à 1,9 (UI/dl)/(UI/kg de poids corporel) [domaine 0,6-4,5 (UI/dl)/(UI/kg de poids corporel)].
• -La médiane AUC s'élevait à 1664 UI/dl*h (domaine 142 jusqu'à 3846 UI/dl*h), la médiane MRT à 13,7 heures (domaine 3,0-44,6 heures) et la clairance moyenne à 4,81 ml/kg/h (domaine 2,08 jusqu'à 53,0 ml/kg/h).
• -Les plus hauts taux plasmatiques de vWF peuvent être mesurés approximativement 50 minutes après l'injection. Les plus hauts taux de FVIII apparaissent entre 1 et 1,5 heure après l'injection.
• +La pharmacocinétique d'Haemate P a été étudiée auprès de 28 patients atteints du syndrome de von Willebrand (Type 1 n=10; Type 2A n=10; Type 2M n=1; Type 3 n=7) en phase non hémorragique.
• +·La demi-vie médiane terminale du FvW:RCo (modèle à 2 compartiments) s'élevait à 9,9 heures (intervalle 2,8-51,1 heures) et la demi-vie médiane initiale est de 1,47 heure (intervalle 0,28-13,86 heures). Le taux de récupération (recovery) in-vivo médian de l'activité FvW:RCo s'élevait à 1,9 (UI/dl)/(UI/kg de poids corporel) [intervalle 0,6-4,5 (UI/dl)/(UI/kg)].
• +·L'ASC médiane s'élevait à 1664 UI/dl*h (intervalle 142 - 3846 UI/dl*h)
• +·Le MRT médian était de 13,7 heures (intervalle 3,0-44,6 heures)
• +·La clairance médiane était de 4,81 ml/kg/h (intervalle 2,08-53,0 ml/kg/h). Les plus hauts taux plasmatiques de FvW peuvent être mesurés approximativement 50 minutes après l'injection. Les plus hauts taux de FVIII apparaissent entre 1 et 1,5 heure après l'injection.
• -Après une administration intraveineuse, l'activité du facteur VIII (FVIII:C) augmente rapidement. Elle est suivie d'une phase de diminution rapide dans un premier temps, et plus lente par la suite. Lors d'études menées auprès de patients atteints d'hémophilie A, la demi-vie médiane s'élevait à 12,6 heures (domaine 5,0-27,7 heures). Le taux de récupération (recovery) général médian in-vivo du FVIII s'élevait à 1,73 UI/dl par kg de poids corporel (domaine 0,5-4,13).
• -Lors d'une étude, la médiane MRT (temps principal de résidence) s'élevait à 19 heures (domaine 14,8-40,0 heures), la médiane AUC à 36,1 (%*heures)/(UI/*kg) (domaine 14,8-72,4 (%*heures)/(UI/*kg) et la clairance médiane à 2,8 ml/kg/h (domaine 1,4-6,7 ml/kg/h).
• +Après une administration intraveineuse, l'activité du facteur VIII (FVIII:C) augmente rapidement. Elle est suivie d'une phase de diminution rapide dans un premier temps, et plus lente par la suite. Des études menées auprès de patients atteints d'hémophilie A ont montré que
• +·La demi-vie médiane s'élevait à 12,6 heures (intervalle 5,0-27,7 heures).
• +·Le taux de récupération (recovery) général médian in-vivo du FVIII s'élevait à 1,73 UI/dl par UI/kg (intervalle 0,5-4,13).
• +Lors d'une étude,
• +·Le MRT (temps principal de résidence) médian s'élevait à 19 heures (intervalle 14,8-40,0 heures),
• +·L'ASC médiane a été de 36,1 (%*heures)/(UI/*kg) (intervalle 14,8-72,4 (%*heures)/(UI/*kg)
• +·et la clairance médiane de 2,8 ml/kg/h (intervalle 1,4-6,7 ml/kg/h).
• +Absorption
• +Non pertinent (administration i.v.).
• +Distribution
• +Sans objet.
• +Métabolisme
• +Sans objet.
• +Élimination
• +Sans objet.
• +
• -Les facteurs de coagulation VIII humain et vWF, agents actifs de Haemate P, sont extraits du plasma humain et se comportent comme les composants physiologiques du plasma. Aucune toxicité n'a été démontrée lors d'administration unique de Haemate P à diverses espèces animales. Des études de toxicité avec des doses répétées (toxicité chronique, effet carcinogène, effet toxique sur la reproduction) ne peuvent pas être réalisées dans des conditions normales chez les modèles animaux traditionnels, car l'apport de protéines hétérologues (humaines) conduit au développement d'anticorps.
• +Le facteur de coagulation VIII et le FvW, qui sont les principes actifs d'Haemate P, sont extraits du plasma humain et se comportent comme les composants physiologiques du plasma. Aucune toxicité n'a été démontrée lors d'administration unique d'Haemate P à diverses espèces animales. Des études précliniques avec des administrations répétées (toxicité chronique, effet carcinogène, effet toxique sur la reproduction) ne peuvent pas être utilement réalisées chez les modèles animaux traditionnels, car l'apport de protéines hétérologues (humaines) conduit au développement d'anticorps.
• -Haemate P ne peut être utilisé au-delà de la date «EXP» imprimée sur l'emballage et le récipient. D'un point de vue microbiologique, et comme Haemate P ne contient aucun agent conservateur, la solution doit être utilisée après reconstitution. La préparation, une fois reconstituée, doit être utilisée immédiatement ou au plus tard dans un délai de 8 heures, et maintenue à température ambiante (max. 25 °C).
• -La stabilité physico-chimique de 8 heures est justifiée. Le produit doit être appliqué sans délai après aspiration de la solution dans une seringue. Ne pas placer au réfrigérateur après reconstitution.
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage et le récipient. Pour des raisons microbiologiques, et comme Haemate P ne contient aucun agent conservateur, la solution ne doit pas être conservée plus de 3 heures à température ambiante (max. 25 °C). La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 3 heures. Le produit doit être appliqué sans délai après aspiration de la solution dans une seringue. Ne pas placer au réfrigérateur après reconstitution.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -La préparation et l'administration doivent se faire sous conditions aseptiques.
• -La solution doit être claire et légèrement opalescente. Après la filtration/l'aspiration de la solution dans la seringue (voir ci-dessous), s'assurer visuellement avant l'usage que le produit reconstitué ne contient pas de particules et de colorations. Le set de transfert adjoint comprend un filtre, qui pourrait justement retenir de tels particules ou flocons. La posologie calculée n'est pas influencée par la filtration. Ne pas utiliser les solutions clairement troubles ou les solutions contenant un sédiment ou des particules après filtration.
• +Le prélèvement et la préparation doivent se faire sous conditions aseptiques.
• +La solution doit être claire et légèrement opalescente. Après la filtration/l'aspiration de la solution dans la seringue (voir ci-dessous), s'assurer visuellement avant l'usage que le produit reconstitué ne contient pas de particules et de colorations. Le set de transfert fourni comprend un filtre, qui pourrait retenir des particules ou flocons éventuellement présents. La posologie calculée n'est pas influencée par la filtration. Ne pas utiliser les solutions clairement troubles ou les solutions contenant des particules ou un précipité après filtration.
• -Amener le solvant à la température ambiante. Retirer les capuchons protecteurs des flacons puis nettoyer les bouchons à l'aide d'une solution antiseptique; laisser sécher avant l'ouverture du dispositif de transfert («Mix2Vial™»).
• - (image) 1. Retirer l'opercule du dispositif de transfert «Mix2Vial». Ne pas retirer le «Mix2Vial» de l'emballage!
• - (image) 2. Poser et tenir le flacon de solvant sur une surface plane. Prendre le dispositif «Mix2Vial» par le blister et piquer l'aiguille de l'adaptateur bleu verticalement, dans le bouchon du flacon de solvant.
• - (image) 3. Retirer prudemment le dispositif en tenant le blister par le bord scellé et en le tirant verticalement vers le haut. Ce faisant il est important que seul le blister soit retiré et non le dispositif «Mix2Vial».
• - (image) 4. Poser le flacon du produit sur une surface dure. Tourner le flacon de solvant avec le dispositif «Mix2Vial» dessus et percer le bouchon du flacon du produit verticalement avec l'aiguille transparente de l'adaptateur. Le solvant est transféré automatiquement dans le flacon du produit
• +Amener le solvant à la température ambiante. Avant l'ouverture du dispositif de transfert («Mix2Vial™»), retirer les capuchons protecteurs des flacons de solvant et de produit puis nettoyer les bouchons à l'aide d'une solution antiseptique puis laisser sécher.
• + (image) 1. Retirer l'opercule en papier du dispositif de transfert «Mix2Vial». Ne pas retirer le «Mix2Vial» de l'emballage!
• + (image) 2. Poser et tenir le flacon de solvant sur une surface plane. Prendre le dispositif «Mix2Vial» par le blister et piquer l'aiguille de l'adaptateur bleu verticalement dans le bouchon du flacon de solvant.
• + (image) 3. Retirer prudemment le dispositif en tenant le blister par le bord scellé et en le tirant verticalement vers le haut. Ce faisant, il est important que seul le blister soit retiré et non le dispositif «Mix2Vial».
• + (image) 4. Poser le flacon du produit sur une surface dure. Tourner le flacon de solvant avec le dispositif «Mix2Vial» dessus et percer le bouchon du flacon du produit verticalement avec l'aiguille de l'adaptateur transparent. Le solvant est transféré automatiquement dans le flacon du produit
• -Haemate P 250 UI / 600 UI (B)
• -1 lyophilisat sous vide de 250 UI de facteur VIII et 600 UI de facteur de von Willebrand + 1 flacon de solvant avec 5 ml aqua ad iniect.; 1 set pour la dissolution et pour l'injection.
• +Haemate P 250 UI / 600 UI (B) (actuellement indisponible dans le commerce)
• +1 flacon de lyophilisat sous vide de 250 UI de facteur VIII et 600 UI de facteur de von Willebrand + 1 flacon avec 5 ml d'aqua ad iniect.; 1 set pour la dissolution et l'injection.
• -1 lyophilisat sous vide de 500 UI de facteur VIII et 1200 UI de facteur de von Willebrand + 1 flacon de solvant avec 10 ml aqua ad iniect .; 1 set pour la dissolution et pour l'injection.
• +1 flacon de lyophilisat sous vide de 500 UI de facteur VIII et 1200 UI de facteur de von Willebrand + 1 flacon avec 10 ml d'aqua ad iniect.; 1 set pour la dissolution et l'injection.
• -1 lyophilisat sous vide de 1000 UI de facteur VIII et 2400 UI de facteur de von Willebrand + 1 flacon de solvant avec 15 ml aqua ad iniect.; 1 set pour la dissolution et pour l'injection.
• +1 flacon de lyophilisat sous vide de 1000 UI de facteur VIII et 2400 UI de facteur de von Willebrand + 1 flacon avec 15 ml d'aqua ad iniect.; 1 set pour la dissolution et pour l'injection.
• -Novembre 2019
• +Mars 2022