• -Principe actif: héparine sodique
• -Excipients: alcool benzylique (agent conservateur) 10 mg/ml, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution injectable, flacon à bouchon (5 ml) à 25'000 I.E. d'héparine sodique
• +Principes actifs
• +Héparine sous forme d'héparine sodique (muqueuse intestinale porcine).
• +Excipients
• +Alcool benzylique 12,5 mg par ml, chlorure de sodium, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
• +Teneur totale en sodium
• +1 ml contient au maximum 5 mg de sodium.
• +
• -·dans le cadre du traitement de maladies thromboemboliques veineuses ou artérielles (y compris traitement précoce de l'infarctus du myocarde et de l'angine de poitrine instable).
• -·Pour l'anticoagulation lors de traitements ou opérations faisant intervenir une circulation extracorporelle (machine cœur-poumon, hémodialyse).
• +·Dans le cadre du traitement de maladies thromboemboliques veineuses ou artérielles (y compris traitement précoce de l’infarctus du myocarde et de l’angine de poitrine instable).
• +·Pour l’anticoagulation lors de traitements ou interventions chirurgicales faisant intervenir une circulation extracorporelle (machine cœur-poumon, hémodialyse).
• -Les doses d'héparine doivent être déterminées individuellement pour chaque patient.
• -Le dosage dépend des paramètres de coagulation actuels (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), du type et de l'évolution de la maladie, de la réponse du patient au traitement, du type et du degré de gravité des réactions indésirables ainsi que de l'âge et du poids corporel du patient. Il convient de tenir compte des différences de sensibilité à l'héparine et à une éventuelle modification de la tolérance à l'héparine au cours du traitement.
• -Instructions pour la posologie
• -1. Prophylaxie de la thromboembolie
• -L'injection sous-cutanée est recommandée pour la prophylaxie de la thromboembolie. Les recommandations posologiques générales sont:
• -Prophylaxie pré- et postopératoire de la thromboembolie
• -Préopératoire: de 5000 U.I. à 7500 UI par voie sous-cutanée 2 heures avant l'opération.
• -Postopératoire: en fonction du risque de thrombose, généralement 5000 UI par voie sous-cutanée toutes les 8 à 12 heures ou 7500 UI par voie sous-cutanée toutes les 12 heures jusqu'à mobilisation du patient ou jusqu'à ce que l'effet des antagonistes de la vitamine K soit suffisant. Il peut s'avérer nécessaire de mesurer des paramètres de coagulation pour ajuster la dose.
• -Prophylaxie de la thromboembolie en médecine non chirurgicale
• -(par ex. en cas d'alitement prolongé, de prédispositions particulières du patient aux thromboses, de maladies accompagnées d'un risque accru de thrombose):
• -en fonction du risque de thrombose, généralement 5000 UI par voie sous-cutanée toutes les 8 à 12 heures ou 7500 UI par voie sous-cutanée toutes les 12 heures.
• -Le dosage doit être adapté au risque de thrombose individuel et au degré d'activité du système de coagulation du patient; le dosage doit être déterminé en fonction de la valeur des paramètres de coagulation du patient.
• -2. Dans le cadre du traitement de maladies thromboemboliques veineuses ou artérielles aiguës
• -En présence de caillots dans les vaisseaux sanguins, il est recommandé de procéder à une administration intraveineuse continue.
• -Posologie chez l'adulte
• -En général, dose initiale de 5000 UI d'héparine sodique par voie intraveineuse en bolus, suivie d'une perfusion continue de 1000 UI d'héparine sodique/heure au moyen d'un perfuseur.
• -Posologie chez l'enfant
• -Dose initiale de 50 UI par kg de poids corporel, puis 20 UI par kg de poids corporel par heure.
• -Si une perfusion intraveineuse continue s'avère impossible, l'héparine sodique peut être injectée par voie sous-cutanée sous surveillance étroite de l'effet thérapeutique en administrant la dose quotidienne en 2-3 fois (par ex., 10 000-12 500 UI toutes les 12 heures).
• -La surveillance du traitement et l'ajustement de la posologie s'effectuent en général au moyen du temps de céphaline activée (TCA), qui doit être 1,5 à 2,5 fois supérieur à la valeur de référence. Pendant la perfusion continue, il est recommandé de déterminer le TCA 1 à 2 heures, 6 heures, 12 heures et 24 heures après le début du traitement. En cas d'application sous-cutanée, les mesures doivent être effectuées 6 heures après l'administration de la deuxième dose. Des recommandations posologiques spécifiques sont indiquées ci-dessous:
• -Traitement des thromboembolies veineuses:
• -Une dose initiale de 5000 UI est injectée par voie intraveineuse en bolus, suivie d'une perfusion continue de 1000 UI par heure à l'aide d'un perfuseur.
• -La dose doit être ajustée en fonction des valeurs de TCA qui doivent être 1,5 à 2,5 fois supérieures à la valeur de référence. Ces valeurs doivent être atteintes dans les 24 premières heures du traitement.
• -Le traitement doit être donné pendant au moins 4 jours ou poursuivi jusqu'à ce qu'une anticoagulation orale soit suffisamment efficace.
• -Utilisation dans le cadre du traitement d'une angine de poitrine instable ou d'un infarctus du myocarde sans onde Q:
• -En général, une dose initiale de 5000 UI est injectée par voie intraveineuse en bolus, suivie d'une perfusion continue de 1000 UI par heure.
• -La dose est ajustée en fonction des valeurs de TCA qui doivent être 1,5 à 2,5 fois supérieures à la valeur de référence. L'héparine sodique doit être administrée pendant au moins 48 heures.
• -En tant que traitement associé lors de thrombolyse avec des thrombolytiques spécifiques de la fibrine (par ex. r-tPA) pour traiter l'infarctus du myocarde aigu:
• -Une dose initiale de 5000 UI est injectée par voie intraveineuse en bolus, suivie d'une perfusion continue de 1000 UI par heure.
• -La dose est ajustée en fonction des valeurs de TCA qui doivent être 1,5 à 2,5 fois supérieures à la valeur de référence. L'héparine sodique doit être administrée pendant au moins 48 heures.
• -En tant que traitement associé lors de thrombolyse avec des thrombolytiques non spécifiques de la fibrine (par ex. streptokinase):
• -Lors de l'utilisation de thrombolytiques non spécifiques de la fibrine, il est possible de donner en alternative 12 500 UI d'héparine sodique par voie sous-cutanée toutes les 12 heures en commençant 4 heures après le début de la thrombolyse.
• -La dose exacte d'héparine dépend du thrombolytique utilisé, les instructions relatives à ce thrombolytique devant être prises en compte.
• -3. Anticoagulation pendant un traitement ou une opération faisant intervenir une circulation extracorporelle
• -Hémodialyse:
• -La dose doit être déterminée individuellement en fonction des paramètres de coagulation du patient et du type d'appareil utilisé.
• -Machine cœur-poumon:
• -La dose doit être déterminée individuellement en fonction de la machine cœur-poumon et de la durée de l'opération.
• -Mode d'administration
• -Administration par voie sous-cutanée ou intraveineuse.
• -L'héparine est administrée par injection sous-cutanée ou intraveineuse ou par perfusion intraveineuse après dilution dans une solution pour perfusion adéquate.
• -Injection sous-cutanée
• -Après une légère désinfection de la peau, l'héparine sodique est injectée rigoureusement par voie sous-cutanée à l'aide d'une fine aiguille perpendiculairement à l'axe du corps dans un pli du ventre ou à l'avant de la cuisse. Si une goutte adhère à l'aiguille, elle doit être retirée avant l'injection car la présence d'héparine sodique dans le canal d'injection peut induire un hématome superficiel ou, dans de rares cas, une irritation allergique locale.
• -Afin d'éviter des troubles de la circulation lymphatique chez les patients présentant une résection des ganglions lymphatiques dans la région abdominale ou urogénitale, l'injection sous-cutanée doit s'effectuer dans le bras chez ces patients.
• -Perfusion
• -Pour les instructions relatives à la dilution du médicament avant l'utilisation, voir «Remarques concernant la manipulation».
• +Les doses d'héparine sodique doivent être déterminées individuellement pour chaque patient.
• +La posologie dépend des valeurs réelles des paramètres de coagulation (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), du type et de l’évolution de la maladie, de la réponse du patient au traitement, du type et du degré de sévérité des réactions indésirables ainsi que de l’âge et du poids corporel (PC) du patient.
• +Il convient de tenir compte des différences de sensibilité à l’héparine et d'une éventuelle modification de la tolérance à l’héparine au cours du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Posologies recommandées
• +Traitement des maladies thromboemboliques veineuses et artérielles (y compris traitement précoce de l'infarctus du myocarde et de l'angine de poitrine instable):
• +L'ajustement de la posologie thérapeutique doit s'effectuer sur la base d'examens réguliers du temps de céphaline activée (aPTT, activated Partial Thromboplastin Time), voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Adultes
• +Bolus Dose d'entretien
• +80 U.I./kg PC, par voie intraveineuse 18 U.I./kg PC par heure, par perfusion intraveineuse
• +5 000 U.I., par voie intraveineuse* Pas moins de 30 000 U.I. par jour*
• +5 000 U.I., par voie intraveineuse* 250 U.I./kg PC, deux fois par jour, par voie sous-cutanée
• +333 U.I./kg PC, par voie sous-cutanée 250 U.I./kg PC, deux fois par jour, par voie sous-cutanée
• +
• +*La posologie recommandée n’est pas basée sur le poids et est destinée à un patient moyen pesant 70 kg.
• +Traitement de l'angine de poitrine instable ou de l'infarctus du myocarde sans élévation du segment ST:
• +Bolus Dose d'entretien
• +60-70 U.I./kg PC (dose maximale: 5 000 U.I.), par voie intraveineuse 12-15 U.I./kg PC par heure (maximum 1 000 U.I. par heure), par perfusion intraveineuse
• +
• +Traitement de l'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST associé à des fibrinolytiques (voir rubrique «Interactions»):
• +Bolus Dose d'entretien
• +60 U.I./kg PC (maximum 4 000 U.I.), par voie intraveineuse 12 U.I./kg PC par heure (maximum 1 000 U.I. par heure) par perfusion intraveineuse
• +
• +Enfants et adolescents
• +Administration intraveineuse
• +Nouveaunés: voir rubrique «Contre-indications».
• +Nourrissons âgés de 1 mois à 1 an:
• +Bolus Dose d'entretien
• +75 U.I./kg PC 25 U.I./kg PC par heure, ajustée selon l’aPTT
• +
• +Jeunes enfants, enfants et adolescents âgés de 1 an à 18 ans:
• +Bolus Dose d'entretien
• +75 U.I./kg PC 20 U.I./kg PC par heure, ajustée selon l’aPTT
• +
• +Administration sous-cutanée
• +Nouveaunés: voir rubrique «Contre-indications».
• +Nourrissons, jeunes enfants, enfants et adolescents âgés de 1 mois à 18 ans:
• +250 U.I./kg PC deux fois par jour, ajustée selon l’aPTT.
• +Prophylaxie thromboembolique
• +Adultes
• +5 000 U.I. toutes les 8 à 12 heures par voie sous-cutanée, en général pendant au moins 5 jours ou jusqu'à la sortie de l'hôpital, si celle-ci intervient avant.
• +Chez les patients qui subissent une intervention chirurgicale, la première dose doit être administrée 2 heures avant l'opération; la prophylaxie thrombotique doit être poursuivie pendant 2 à 3 semaines après l'intervention chirurgicale.
• +Enfants et adolescents
• +Nouveaunés: voir rubrique «Contre-indications».
• +Nourrissons, jeunes enfants, enfants et adolescents âgés de 1 mois à 18 ans:
• +100 U.I./kg PC (max. 5 000 U.I.), deux fois par jour, par injection sous-cutanée, ajustée selon l’aPTT.
• +Prévention de la coagulation sanguine en cas de circulation extracorporelle (p. ex. pontage cardiopulmonaire, hémodialyse)
• +Pontage cardiopulmonaire
• +300-400 U.I./kg PC ainsi que des doses supplémentaires pour atteindre et maintenir un temps de coagulation activé > 480 secondes.
• +Hémodialyse
• +50 U.I./kg PC dans une voie artérielle; dose d'entretien: 500-1 500 U.I. par heure.
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale, une diminution de la posologie peut être nécessaire. Voir également la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés, les exigences posologiques concernant l'héparine peuvent être ajustées selon leur situation personnelle (par ex. leur fonction rénale). Voir également la rubrique «Pharmacocinétique».
• +Fumeurs
• +Selon la quantité de nicotine présente dans l'organisme, une dose plus élevée peut être nécessaire. Voir également la rubrique «Interactions».
• +Patients obèses
• +Des études cliniques montrent que, pour obtenir un niveau d'anticoagulation suffisant chez des patients atteints d'obésité morbide, une dose d'entretien plus élevée d'héparine peut être nécessaire. Aucune recommandation posologique spécifique n'a cependant été formulée.
• +Grossesse
• +Traitement de la thromboembolie:
• +Injections sous-cutanées, deux fois par jour, avec ou sans bolus initial par voie intraveineuse. La posologie doit être ajustée en fonction de l’aPTT mesuré 6 heures après chaque injection. Voir également les rubriques «Mises en garde et précautions», «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables».
• +Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 6 semaines après l'accouchement (la durée totale du traitement doit être d'au moins trois mois).
• +Patients présentant une résistance à l'héparine:
• +Voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Mode d’administration
• +Voie sous-cutanée ou intraveineuse.
• +Heparin-Na B.Braun est administré par injection sous-cutanée ou intraveineuse ou par perfusion intraveineuse après dilution dans une solution vectrice appropriée.
• +Pour les remarques relatives à la dilution du médicament avant utilisation, voir «Remarques concernant la manipulation».
• -Héparine sodique injection 25'000 UI/ml ne doit pas être administré en cas de:
• -·hypersensibilité connue à l'héparine ou à l'un des autres composants de l'Héparine sodique B. Braun;
• -·antécédents de thrombopénie de type II induite par l'héparine ou suspicion de thrombopénie de type II induite par l'héparine sur la base d'observations cliniques telles que le développement d'une thrombopénie et/ou la survenue de nouvelles complications thromboemboliques artérielles et/ou veineuses sous traitement par héparine;
• -·maladies associées à une diathèse hémorragique, telles que:
• -·coagulopathie;
• -·thrombopénie;
• -·hépathopathies, néphropathies et pancréatopathies graves;
• -·maladies pour lesquelles on soupçonne une lésion du système vasculaire, par ex.:
• -·ulcères gastro-intestinaux;
• -·hypertension avec une pression artérielle diastolique supérieure à 105 mm Hg;
• -·hémorragie intracrânienne;
• -·traumatismes ou interventions chirurgicales du système nerveux central;
• -·anévrisme cérébral artériel;
• -·rétinopathies, hémorragie du corps vitreux;
• -·chirurgie oculaire;
• -·endocardite infectieuse;
• -·avortement imminent;
• -·anesthésie spinale ou péridurale, ponction lombaire;
• -·lésions viscérales accompagnées de tendance hémorragique.
• -Héparine sodique injection 25'000 UI/ml contenant de l'alcool benzylique, ce produit ne doit pas être administré aux nouveaux-nés, en particulier aux prématurés.
• +Heparin-Na B. Braun ne peut pas être administré dans les situations suivantes:
• +·hypersensibilité à l'héparine ou à l'un des excipients du médicament
• +·hémorragie active
• +·thrombopénie de type II induite par l'héparine, connue d'après les antécédents du patient ou suspectée sur la base d'observations cliniques
• +·maladies et lésions organiques associées à une diathèse hémorragique, telles que:
• +–coagulopathies;
• +–thrombopénie;
• +–maladies hépatiques ou pancréatiques sévères;
• +·maladies avec suspicion de lésions vasculaires, par exemple:
• +–hémorragie du tractus gastro-intestinal;
• +–hypertension artérielle sévère non maîtrisée, avec une pression diastolique supérieure à 110 mmHg;
• +–hémorragie intracrânienne
• +–anévrisme artériel cérébral
• +–rétinopathies, hémorragies du corps vitré
• +–interventions chirurgicales ophtalmologiques ou lésions oculaires
• +–tuberculose active
• +–endocardite infectieuse
• +·fausse couche
• +Comme Heparin-Na B.Braun contient de l'alcool benzylique, son utilisation est donc contre-indiquée chez les nouveau-nés, en particulier chez les prématurés immatures.
• -Contre-indications relatives
• -L'administration de Héparine sodique injection 25 000 UI/ml doit être évitée dans les situations suivantes, à moins que les bénéfices escomptés soient clairement supérieurs aux risques éventuels:
• -·suspicion d'une tumeur maligne avec risque d'hémorragie;
• -·calcul rénal et uréthral;
• +L’administration de Heparin-Na B. Braun doit, en principe, être évitée dans les situations suivantes, à moins que les bénéfices escomptés soient nettement supérieurs aux risques possibles:
• +·risque d'hémorragies (par ex. en cas de suspicion de tumeur maligne lors d'interventions chirurgicales majeures, notamment sur le système nerveux central, de néphrolithiase ou d'urétérolithiase);
• -Une surveillance médicale particulièrement attentive est nécessaire:
• -·pendant la grossesse, en particulier lors d'utilisation prolongée;
• -·chez les patients âgés, en particulier les femmes âgées;
• -·en cas de traitement concomitant par fibrinolytiques, anticoagulants oraux, inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, tels que l'acide acétylsalicylique, la ticlopidine, le clopidogrel et/ou les antagonistes des récepteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa;
• -·chez les patients recevant des médicaments augmentant le taux de potassium dans le sérum. En général, les taux sériques de potassium doivent être contrôlés chez les patients présentant un risque d'hyperkaliémie (en raison par exemple, de diabète, d'insuffisance rénale ou de prise de médicaments augmentant le taux de potassium dans le sang).
• -Durant le traitement par héparine, les injections IM doivent être évitées en raison du risque d'hématome.
• -Si des complications thromboemboliques apparaissent pendant le traitement par héparine, il faut envisager une thrombocytopénie de type II induite par l'héparine et un contrôle des plaquettes.
• -En cas d'administration d'héparine à des nourrissons, des enfants ou des patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, une surveillance étroite, y compris des contrôles des paramètres de coagulation, est absolument nécessaire. Ceci s'applique aussi à l'utilisation de l'héparine en prophylaxie des thromboembolies (traitement par de faibles doses).
• -Les patients sous traitement par héparine (au-delà de 22'500 UI/jour) ne doivent être exposés à aucun risque de lésion.
• -L'héparine peut renforcer et prolonger les règles. En cas de règles anormalement fortes ou irrégulières, toute cause organique nécessitant un traitement spécifique doit être exclue par un examen gynécologique complémentaire.
• -Mises en garde/précautions particulières concernant d'autres composants
• -L'alcool benzylique peut provoquer des réactions toxiques et anaphylactoïdes chez les nourrissons et les petits enfants de moins de 3 ans.
• -Mises en garde et précautions
• -Le traitement par héparine doit toujours être accompagné de contrôles réguliers du TCA et du nombre de plaquettes.
• -Avant l'administration d'héparine, le temps de thromboplastine activée et le temps de thrombine doivent être mesurés. Leurs valeurs doivent se situer dans l'intervalle de référence.
• -Afin de dépister le plus tôt possible l'apparition d'une thrombopénie de type II induite par l'héparine, les plaquettes doivent être mesurées aux moments suivants:
• -·avant le début du traitement par héparine;
• -·le 1er jour du traitement;
• -·puis pendant les 3 premières semaines du traitement régulièrement tous les 3-4 jours;
• -·et à la fin du traitement.
• -L'héparine peut influencer le temps de prothrombine, ce qui doit être pris en compte lors de la détermination du dosage de dérivés coumariniques.
• -Influence de l'héparine sur les tests de laboratoire:
• -L'héparine peut fausser les résultats de nombreux tests de laboratoire, par ex., la vitesse de sédimentation sanguine ainsi que les tests de résistance des érythrocytes et de fixation du complément.
• +Une surveillance étroite est notamment nécessaire:
• +·lorsque l'héparine est administrée durant de longues périodes pendant la grossesse (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»)
• +·chez les patients âgés, en particulier chez les femmes
• +·chez les patients dont l'état est critique
• +·au cours d'un traitement par des médicaments qui influent sur la fonction plaquettaire ou sur le système de coagulation (voir rubrique «Interactions»);
• +La prudence est de mise lorsque ce médicament est administré à des patients souffrant d'hypertension.
• +L'héparine peut réduire la sécrétion d'aldostérone par les glandes surrénales, entraînant ainsi une hyperkaliémie. En général, les taux sériques de potassium doivent être contrôlés chez les patients présentant un risque d’hyperkaliémie (en raison par exemple, d'un diabète, d’une insuffisance rénale ou de la prise de médicaments augmentant le taux sérique de potassium). Voir également la rubrique «Interactions».
• +Chez les patients traités par héparine, une anesthésie neuraxiale est associée à un risque plus élevé d'hémorragies spinales et de développement d'hématomes rachidiens, ce qui peut provoquer une paralysie de longue durée, voire permanente. Voir également la rubrique «Effets indésirables».
• +Il est nécessaire d'observer une pause d'au moins 4 heures entre la dernière dose d'héparine et l’introduction de l’aiguille en vue d'une péridurale ou d'une rachianesthésie ou entre la dernière dose d'héparine et le retrait du cathéter. Si l'héparine est administrée à des doses thérapeutiques, la normalisation de l’aPTT est nécessaire. L'administration d'héparine peut reprendre 1 heure après l'intervention chirurgicale.
• +Durant le traitement par héparine, les injections intramusculaires doivent être évitées en raison du risque d’hématome.
• +Si des complications thromboemboliques apparaissent pendant le traitement par héparine, il faut envisager une thrombopénie de type II induite par l’héparine et une numération plaquettaire.
• +Chez les patients traités par héparine, tout risque de lésion doit être évité.
• +Après une administration de longue durée, une ostéoporose peut se développer, en particulier chez les patients qui y sont prédisposés (à savoir les personnes âgées, notamment les femmes post-ménopausées, les femmes enceintes et les femmes qui allaitent, ainsi que les enfants). Voir également les rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables».
• +L’héparine peut renforcer et prolonger les menstruations. En cas de saignements utérins anormalement abondants ou irréguliers, toute maladie organique nécessitant un traitement spécifique doit être exclue par un examen gynécologique complémentaire.
• +La posologie thérapeutique d'héparine doit être contrôlée au moyen d'un dosage de l’aPTT étalonné localement et doit rester dans la fourchette thérapeutique recommandée pour l’aPTT, à savoir entre 1,5 et 2,5.
• +L’aPTT doit être contrôlé au moins une fois par jour ainsi que environ 4 heures après chaque ajustement de dose.
• +Avant l’administration d’héparine, le temps de thromboplastine activée et le temps de thrombine doivent être mesurés. Leurs valeurs doivent se situer dans l’intervalle de référence.
• +Afin de dépister le plus tôt possible l’apparition d’une thrombopénie de type II induite par l’héparine, une numération plaquettaire doit être effectuée avant le début du traitement et aux jours 5, 7 et 9. Chez les patients traités depuis peu par héparine, une numération plaquettaire doit également être réalisée 12 à 24 heures après le début du traitement.
• +L’héparine peut influencer le temps de prothrombine, ce qui doit être pris en considération lors de la détermination du dosage de dérivés coumariniques.
• +Chez les patients présentant une hypersensibilité aux héparines de bas poids moléculaires, l'héparine doit être administrée avec prudence.
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique
• +Si l'héparine est administrée à des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, une surveillance étroite comprenant des contrôles de l'état de la coagulation doit impérativement être mise en œuvre. Cette mesure vaut également en cas d'utilisation de l'héparine pour la prophylaxie thrombotique (traitement à faibles doses).
• +Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique présentent un risque d'accumulation d'alcool benzylique, et donc, de toxicité (acidose métabolique).
• +Grossesse
• +Si un traitement par héparine doit être administré pendant la grossesse, il est recommandé d'utiliser, si possible, une héparine sans conservateur. Il n'existe aucun effet indésirable connu en cas d'exposition fœtale à l'alcool benzylique utilisé comme conservateur après administration du médicament à la mère. Toutefois, l'alcool benzylique peut passer la barrière placentaire, l'héparine contenant de l'alcool benzylique doit donc, de préférence, être évitée pendant la grossesse.
• +L'administration d'héparine à des doses thérapeutiques doit être interrompue au moins 24 heures avant une césarienne ou avant le déclenchement de l'accouchement.
• +Enfants et adolescents
• +L’alcool benzylique peut provoquer des réactions toxiques et anaphylactoïdes chez les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans. Voir les rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables».
• +En raison du risque accru d'accumulation d'alcool benzylique chez les jeunes enfants (moins de 3 ans), ce médicament ne doit pas être administré pendant plus d'une semaine chez ces patients.
• +Si l'héparine est administrée à des nourrissons ou à des enfants, une surveillance étroite comprenant des contrôles de l'état de la coagulation doit impérativement être mise en œuvre. Cette mesure vaut également en cas d'utilisation de l'héparine pour la prophylaxie thrombotique (traitement à faibles doses).
• +Résistance à l'héparine
• +Chez certains patients, des doses anormalement élevées d'héparine sont nécessaires pour atteindre la fourchette thérapeutique cible de l’aPTT (résistance à l'héparine). Dans certains cas, ce phénomène peut être imputé à une réaction différente au dosage de l’aPTT. C'est la raison pour laquelle, chez les patients résistants à l'héparine, l'administration de doses élevées d'héparine ne peut s'effectuer que sur la base de mesures supplémentaires de l'activité anti-Xa (valeur cible: entre 0,35 et 0,7 U.I./ml).
• +Excipients
• +Ce médicament contient 62,5 mg d'alcool benzylique par flacon équivalent à 12,5 mg/ml. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
• +L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et des décès chez les nouveau-nés («Gasping syndrome»).
• +La quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entraîner une toxicité n’est pas connue. Chez les jeunes enfants, il existe un risque accru en raison de l’accumulation.
• +Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes des troubles hépatiques ou rénales en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).
• +Ce médicament contient max. 5 mg de sodium par ml, ce qui équivaut à 0,63 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• -Renforcement de l'effet
• -·les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (par ex. acide acétylsalicylique, ticlopidine, clopidogrel et dipyridamol) à doses élevées peuvent renforcer l'effet de l'héparine de manière cliniquement significative et augmenter la tendance hémorragique.
• -·fibrinolytiques
• -·autres anticoagulants (dérivés coumariniques)
• -·antiphlogistiques non stéroïdiens (phénylbutazone, indométacine, sulfinpyrazone)
• -·Antagonistes des récepteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa
• -·Pénicilline à doses élevées
• -·Cytostatiques à l'exception de la doxorubicine
• -·Dextran
• -L'utilisation concomitante d'héparine et de thrombolytiques (par ex. alteplase, streptokinase) peut entraîner une augmentation du risque hémorragique. Voir aussi «Mises en garde et précautions».
• -Diminution de l'effet
• -L'effet de l'héparine peut être diminué par
• -·la doxorubicine;
• -·la nitroglycérine administrée par voir intraveineuse.
• -L'arrêt de la nitroglycérine peut être suivi d'une brusque augmentation du TCA. Lors de l'administration d'héparine pendant une perfusion de nitroglycérine, une surveillance étroite du TCA et une adaptation de la dose d'héparine sont absolument nécessaires.
• -Inhibition de l'effet de l'héparine
• -L'effet de l'héparine peut être inhibé par:
• -·l'acide ascorbique;
• -·les antihistaminiques;
• -·les digitaliques (glycosides cardiotoniques), les tétracyclines.
• -Influence de l'héparine sur l'effet d'autres médicaments
• -·Médicaments également liés aux protéines plasmatiques (par ex., propanolol)
• -L'héparine peut les déplacer de leur protéine de liaison, ce qui entraîne un renforcement de leur effet.
• -·Médicaments augmentant le taux de potassium dans le sérum
• -Ces médicaments nécessitent une surveillance attentive lors d'administration concomitante avec de l'héparine .
• -·Médicaments basiques (psychotropes tricycliques, antihistaminiques ou quinine)
• -L'héparine forme avec ces médicaments des sels, ce qui entraîne une diminution réciproque de leur action.
• -Autres formes d'interactions
• -·Abus de nicotine:
• -Une inhibition de l'effet de l'héparine est possible.
• -Grossesse/Allaitement
• +Renforcement de l’effet
• +Un renforcement cliniquement significatif de l’effet de l’héparine, associé à une augmentation possible de la tendance aux hémorragies, peut être induit par les médicaments suivants:
• +·les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, tels que l'acide acétylsalicylique, la ticlopidine, le clopidogrel et le dipyridamol, ainsi que les antagonistes des récepteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa
• +·les fibrinolytiques;
• +·les autres anticoagulants (par ex. dérivés de la coumarine, fondaparinux, dabigatran, autres héparines et substances ressemblant à l'héparine)
• +·les anti-inflammatoires non stéroïdiens (par ex. kétorolac, diclofénac par voie intraveineuse)
• +·la pénicilline à hautes doses
• +·les cytostatiques, à l'exception de la doxorubicine
• +·les dextranes
• +L'utilisation concomitante d’héparine et de thrombolytiques (par ex. altéplase, streptokinase) peut entraîner une augmentation du risque hémorragique (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Diminution de l’effet
• +L’effet de l’héparine peut être diminué par:
• +·la doxorubicine
• +·les nitrates: une diminution de l’activité de l’héparine a été rapportée lors de la perfusion intraveineuse simultanée de trinitrate de glycérol. L’arrêt de la nitroglycérine peut être suivi d’une brusque augmentation de l’aPTT. Lors de l’administration d’héparine pendant une perfusion de nitroglycérine, une surveillance étroite de l’aPTT et une adaptation de la dose d’héparine sont nécessaires.
• +·les médicaments basiques (par ex. phénothiazines, antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques): diminution réciproque de leur effet par formation de sels.
• +Influence de l’héparine sur l’effet d’autres médicaments
• +Les médicaments augmentant le taux de potassium dans le sérum (par ex. aliskirène et inhibiteurs ACE) nécessitent une surveillance attentive lors de leur administration concomitante avec de l’héparine. Voir également la rubrique «Effets indésirables».
• +Il a été prouvé que l'héparine active la lipoprotéine lipase dans le plasma. Il est important d'en tenir compte lorsque l'héparine est administrée concomitamment à d'autres médicaments connus pour leur forte liaison aux protéines plasmatiques et à marge thérapeutique étroite (par ex. glycosides cardiaques).
• +Abus de nicotine
• +La nicotine peut augmenter la clairance de l'héparine et neutraliser ainsi partiellement l'effet anticoagulant de l'héparine. Voir également la rubrique «Posologie/Mode d’emploi».
• +Grossesse, Allaitement
• -Le passage de l'héparine dans le placenta, s'il existe, n'est que minimal. Il n'existe jusqu'à présent aucun rapport indiquant que l'utilisation de l'héparine pendant la grossesse induise le développement de malformations chez le fœtus. Les expérimentations animales n'ont pas non plus révélé de toxicité de l'héparine pour l'embryon ou le fœtus. Un risque accru d'avortement et de mortinatalité a cependant été rapporté.
• -Des complications liées au traitement et/ou à la maladie ne sont pas exclues pendant la grossesse.
• -Des administrations quotidiennes d'héparine à doses élevées pendant plus de 3 mois peuvent accroître le risque d'ostéoporose chez les femmes enceintes. Des doses élevées d'héparine ne doivent donc pas être administrées au-delà de 3 mois.
• -Une anesthésie épidurale lors de l'accouchement ne peut pas être effectuée chez des femmes enceintes ayant été traitées par des anticoagulants.
• -Un traitement anticoagulant est contre-indiqué dans des situations caractérisées par une tendance hémorragiques comme l'avortement imminent (voir aussi «Contre-indications»).
• +Les données disponibles sur les femmes enceintes ne montrent aucune malformation et/ou toxicité fœtale/néonatale induite par l'héparine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). L'héparine ne traverse pas la barrière placentaire.
• +Pendant la grossesse, des complications résultant d'une maladie sous-jacente et/ou d'un traitement ne peuvent être exclues.
• +En outre, ce médicament contient de l'alcool benzylique susceptible de franchir la barrière placentaire. Compte tenu de la nocivité potentielle de l’alcool benzylique sur le fœtus (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»), le bénéfice du traitement par héparine pour la mère doit être évalué au regard du risque potentiel pour le fœtus.
• +L’administration d'héparine à long terme peut accroître le risque d'ostéoporose chez les femmes enceintes (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +En ce qui concerne l’utilisation d’héparine en cas d’anesthésie péridurale pendant l’accouchement, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +En ce qui concerne le risque de fausse couche, voir rubrique «Contre-indications».
• -Il est peu probable que l'héparine passe dans le lait maternel. Du fait de l'absence de biodisponibilité orale de l'héparine, l'allaitement maternel ne présente aucun danger pour le nourrisson. Des administrations quotidiennes d'héparine à doses élevées pendant plus de 3 mois peuvent accroître le risque d'ostéoporose chez les femmes allaitantes.
• +L'héparine/les métabolites ne sont pas excrétés dans le lait maternel. Cependant l'alcool benzylique utilisé comme conservateur dans Heparin-Na B. Braun est vraisemblablement excrété dans le lait maternel et peut être absorbé par le nourrisson allaité. Par conséquent, la prudence est de mise lors de l'utilisation de Heparin-Na B. Braun chez une mère qui allaite. Si possible, une injection/perfusion d'héparine sodique ne contenant pas de conservateur est à privilégier. L'administration d'héparine à long terme peut accroître le risque d'ostéoporose chez les femmes enceintes (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Fertilité
• +Aucune étude évaluant l'influence de l'héparine sur la fertilité n'a été effectuée chez l'animal. Chez les patientes qui présentaient une fertilité altérée en raison d'une hypercoagulabilité (par ex. syndrome des anti-phospholipides), un traitement par héparine a eu une incidence positive sur la fertilité.
• -Aucune étude concernant les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée.
• +L'héparine n’a aucune influence ou a une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• -Généralités
• -Les effets secondaires les plus fréquents, qui ne sont néanmoins pas graves dans la plupart des cas, sont des réactions locales au site d'administration.
• -De plus, des complications liées à des hémorragies peuvent apparaître.
• -Une thrombopénie de type II induite par l'héparine apparaît rarement (<1/1000), mais peut être grave. On présume qu'il s'agit d'une réaction d'hypersensibilité causée par des anticorps spécifiques. Pour les détails, voir ci-dessous.
• -Des réactions allergiques locales ou systémiques peuvent figurer parmi les autres effets secondaires.
• -Liste des effets secondaires
• -La convention utilisée pour l'évaluation de la fréquence des effets indésirables est la suivante:
• -très fréquents (≥1/10);
• -fréquents (<1/10, ≥1/100);
• -occasionnels (≥1/1000, <1/100);
• -rares (<1/1000, ≥1/10'000);
• -très rares (<1/10'000).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Très fréquents: apparition accrue d'hémorragies en fonction de la dose d'héparine, par ex. au niveau de la peau, des muqueuses, des plaies ainsi que dans le tube gastro-intestinal et le tractus urogénital. Les complications d'hémorragies peuvent aussi affecter des organes, par ex. le cerveau et les poumons.
• -Fréquent: Une réduction transitoire à faible degré du nombre de thrombocytes sans effet sur l'hémostase a été fréquemment observée.
• -Des thrombocytopénies relevantes en clinique avec une tendance paradoxale à des thromboses artérielles graves se sont manifestées après une à trois semaines. Lors d'un tel incident, le traitement à l'héparine doit être immédiatement arrêté. Le cas échéant, une thrombolyse peut être prise en considération. Lorsqu'on soupçonne une hypersensibilité à l'héparine, on peut administrer, à titre d'essai, une petite quantité lentement immédiatement avant d'injecter la première dose.
• -Lors d'administration d'héparine, il faut contrôler régulièrement le nombre de thrombocytes. Voir aussi «Mises en garde et précautions».
• -Troubles du système immunitaire
• -Rares: l'agent conservateur alcool benzylique peut induire dans de rares cas des réactions toxiques ou d'hypersensibilité.
• -Troubles fonctionnels des vaisseaux
• -Occasionnellement au cours du traitement par l'héparine se produisent parfois des hémorragies sous forme d'hématurie, d'hématomes sous-cutanés aux points de pression ou d'injection, le plus souvent suite à un surdosage (voir «Surdosage»).
• -Suivant leur ampleur, des lésions peuvent subsister dans certains cas. Avant chaque administration d'Héparine-Na B. Braun, il faut rechercher soigneusement d'une part l'apparition de saignements dans la région de l'opération, au niveau des loges rénales ainsi qu'aux sites d'injections, ainsi que la présence d'hématomes aux points de pression (siège, dos).
• -De petits hématomes sont sans importance; des manifestations hémorragiques plus importantes nécessiteraient un espacement des injections, voire l'interruption de l'administration d'héparine. En cas d'hémorragie sévère, la protamine sous forme de chlorhydrate ou de sulfate permet de neutraliser rapidement l'héparine sodique (50 mg de protamine/5000 U.I. d'Héparine-Na).
• -Troubles du système endocrinien
• -Dans de très rares cas, l'héparine sodique peut induire un hypoaldostéronisme, en liaison avec une hyperkaliémie et une acidose métabolique, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale réduite ou souffrant d'un diabète insipide.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Rares: Chute de cheveux, réversible.
• -On a rapporté l'apparition de réactions tissulaires au site d'injection, telles que rougeurs, callosités, réactions d'hypersensibilité locales, nécroses cutanées et sous-cutanées.
• -Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Les traitements de longue durée peuvent favoriser une ostéoporose, surtout si des corticostéroïdes sont administrés simultanément.
• -Troubles divers et réactions au site d'application
• -Rares: Réactions d'intolérance (céphalées, nausées, prurit, augmentation de la température).
• -Des réactions d'hypersensibilité locales à l'alcool benzylique peuvent survenir dans de rares cas.
• -Le mode d'administration peut causer des effets indésirables comme des réactions fébriles, des infections au site d'injection, des douleurs ou réactions locales, une irritation veineuse, des thromboses veineuses ou inflammations à partir du site d'injection ou une extravasion.
• -Des effets indésirables peuvent aussi être provoqués par le médicament ajouté à la solution. Leur probabilité dépend du type de médicament ajouté.
• +L'effet indésirable le plus fréquent est l'hémorragie. Dans la plupart des cas, les hémorragies apparaissent sur la peau et les muqueuses ainsi qu'au niveau de plaies, du tractus gastro-intestinal, de l'appareil urinaire et de l'appareil génital. Elles peuvent également avoir des répercussions sur des organes, tels que le cerveau et les poumons.
• +Les effets indésirables sont rangés par fréquence selon la convention suivante:
• +très fréquents (≥ 1/10),
• +fréquents (≥ 1/100 à < 1/10),
• +occasionnels (≥ 1/1 000 à < 1/100),
• +rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),
• +très rares (< 1/10 000).
• +Fréquence inconnue: ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
• +Toutes les réactions issues exclusivement de l’expérience après la mise sur le marché du médicament (déclarations spontanées et littérature) reposent sur une population de patients en grande partie inconnue. Comme aucune incidence exacte ne peut y être associée, la fréquence «fréquence inconnue» leur est attribuée.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: thrombopénie de type I induite par l'héparine. Au début du traitement par héparine, une légère thrombopénie de type I induite par l'héparine (numération plaquettaire 100 000 – 150 000 par microlitre), sans thrombose. La thrombopénie apparaît généralement au cours des 5 premiers jours de traitement et est vraisemblablement imputable à un effet direct sur les plaquettes.
• +Fréquence indéterminée: éosinophilie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquence inconnue: paralysie permanente ou temporaire due à des hématomes sous-arachnoïdiens ou épiduraux après une anesthésie neuraxiale. Réactions toxiques dues à l'alcool benzylique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: alopécie temporaire après une administration à long terme, nécroses cutanées.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquence inconnue: ostéoporose (après une administration à long terme d'héparine) (voir également les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +Affections endocriniennes
• +Rares: hypoaldostéronisme, entraînant une hyperkaliémie et une acidose métabolique, en particulier chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ou d'un diabète. Voir également la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hémorragies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»). En fonction de la posologie, augmentation de la fréquence des hémorragies susceptibles de se produire sur un organe ou un tissu.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Fréquents: réactions tissulaires locales au site d'injection, telles qu'une induration, une rougeur, une coloration et de petits hématomes.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: tous types de réactions allergiques, de degré de sévérité et de manifestations variables (par ex. urticaire, prurit, dyspnée, bronchospasme, chute de la tension artérielle).
• +Rares: réactions allergiques à l'alcool benzylique. Thrombopénie sévère induite par l'héparine et liée aux anticorps (thrombopénie de type II induite par l'héparine, voir ci-dessous).
• +Très rares: choc anaphylactique, en particulier chez les patients sensibilisés qui ont déjà reçu de l'héparine. Survenue d'une thrombopénie de type II apparue tardivement, jusqu'à plusieurs semaines après la fin de l'administration d'héparine.
• +Fréquence inconnue: allergie de type retardé (par ex. lésions cutanées, papules et plaques érythémateuse au site d'injection) qui peut se manifester après une période de latence pouvant aller jusqu'à plusieurs mois.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: augmentation du taux d'enzymes hépatiques (augmentation de la concentration sérique de transaminases (ASAT, ALAT), gammaglutamyltranspeptidase, lactate déshydrogénase et lipase, pouvant entraîner une augmentation des acides gras libres). Ces réactions sont toutefois réversibles.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Très rares: priapisme.
• +Informations relatives aux effets indésirables particuliers
• +Thrombopénie de type II induite par l'héparine
• +Une thrombopénie grave induite par l'héparine et liée aux anticorps (thrombopénie de type II, TIH II) caractérisée par une numération plaquettaire nettement inférieure à 100 000 par microlitre ou une diminution rapide de moins de 50 % de la valeur initiale, accompagnée d'une thrombose ou d'une embolie artérielle ou veineuse, d'une coagulopathie de consommation et de nécroses cutanées au site d'injection. L'effet anticoagulant de l'héparine peut être réduit.
• +Chez les patients qui ne présentaient pas déjà une hypersensibilité à l’héparine, la diminution de la numération plaquettaire apparaît typiquement 5 à 14 jours après le début du traitement par héparine. Chez les patients qui ont déjà des anticorps anti-héparine, cette diminution débute après quelques heures seulement. Il a été démontré que, plus un traumatisme est important, et donc plus la quantité de facteur plaquettaire 4 (PF4; le complexe héparine/PF4 est l'antigène de la TIH II) libérée est importante, plus le risque que des anticorps anti-TIH se développent et qu'une TIH II clinique apparaisse est grand.
• +L'administration d'héparine doit être interrompue dès l'apparition d'une thrombopénie de type II. Le traitement d'urgence dépend de la nature et de la sévérité des symptômes. Il est absolument contre-indiqué de renouveler l'administration d'héparine par voie parentérale.
• +Patients sous circulation extra-corporelle
• +En principe, les mêmes effets indésirables que chez les autres patients peuvent se manifester. Les patients hémodialysés peuvent être plus à risque de développer des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Symptômes
• -Hémorragies le plus souvent au niveau de la peau, des muqueuses, des plaies ainsi que dans le tube gastro-intestinal et le tractus urogénital (par ex. épistaxis, hématurie, méléna, hématomes, pétéchies). Une chute de pression artérielle, une baisse de l'hématocrite ou d'autres symptômes peuvent indiquer une hémorragie masquée.
• +Signes et symptômes
• +Hémorragies le plus souvent au niveau de la peau, des muqueuses, des plaies ainsi que dans le tractus gastro-intestinal et l'appareil urogénital. Des complications hémorragiques peuvent également toucher les organes, tels que le cerveau et les poumons. Une chute de pression artérielle, une baisse du taux d'hématocrite ou d’autres symptômes peuvent indiquer une hémorragie masquée.
• -Hémorragies légères
• -Peuvent être arrêtées en réduisant la dose.
• -Hémorragies modérées ne mettant pas en danger la vie du patient
• -Arrêt du traitement par héparine.
• -Hémorragies graves mettant en danger la vie du patient
• -Administration de protamine afin de supprimer l'effet de l'héparine, une fois que d'autres causes d'hémorragie sont exclues, comme une carence en facteurs de coagulation ou une coagulopathie de consommation.
• -La protamine doit être administrée avec beaucoup de prudence et seulement en cas d'hémorragies mettant en jeu la vie du patient, étant donné le risque accru de thrombose lors de neutralisation complète de l'héparine. La suite du traitement doit être effectuée dans un service de médecine intensive et sous étroite surveillance du patient.
• -La protamine est une protéine riche en arginine habituellement utilisée sous forme de chlorure ou de sulfate. Il est admis qu'1 mg de protamine neutralise 100 UI d'héparine. La demi-vie de l'héparine dans le sérum et son mode d'administration doivent être pris en compte, c.-à-d.
• -·90 min après administration intraveineuse d'héparine, seulement 50% de la quantité de protamine calculée doit être administrée;
• -·3 heures après l'administration intraveineuse d'héparine, seulement 25% de la dose de protamine calculée doit être administrée.
• -En cas de surdosage, la protamine peut activer la fibrinolyse et ainsi engendrer elle-même une tendance hémorragique.
• -Une injection IV trop rapide de protamine peut entraîner une chute de pression artérielle, une bradycardie, une dyspnée et une sensation d'oppression. La protamine est plus rapidement éliminée du sang que l'héparine. L'efficacité de la neutralisation doit donc être contrôlée en mesurant régulièrement le temps de thrombine et le TCA.
• -L'héparine ne peut pas être dialysée.
• +Hémorragies légères ou modérées ne mettant pas en danger la vie du patient:
• +Le traitement par héparine doit être interrompu.
• +Hémorragies sévères mettant en danger la vie du patient:
• +Administration de protamine afin de supprimer l’effet de l’héparine, une fois que d’autres causes d’hémorragie sont exclues, comme une carence en facteurs de coagulation ou une coagulopathie de consommation. La protamine doit être administrée avec beaucoup de prudence et seulement en cas d’hémorragies mettant en jeu la vie du patient, étant donné le risque accru de thrombose lors de neutralisation complète de l’héparine. La demi-vie sérique de l'héparine ainsi que sa voie d'administration doivent être prises en considération.
• +La protamine est éliminée de la circulation sanguine plus rapidement que l’héparine. L'efficacité de la neutralisation doit être contrôlée par un dosage de l’aPTT.
• +L'héparine n'est pas dialysable.
• -Code ATC: B01AB01
• -Classe pharmacothérapeutique: Antithrombotique, groupe des héparines
• -Mécanisme d'action, effet thérapeutique
• -L'héparine est un ester mucopolysaccharide polysulfurique et est constituée de glucosamine-N- sulfurique et d'esters sulfuriques de l'acide glucoronique associés par une liaison glycosidique. En raison de sa forte charge négative, l'héparine forme des complexes avec certaines protéines et modifie ainsi leur activité biologique. L'antithrombine III (AT) présente notamment une multiplication par 700 de son activité grâce à sa formation de complexe avec l'héparine.
• -L'antithrombine activée inhibe de nombreuses sérines protéases parmi lesquelles figurent aussi les facteurs de coagulation XIIa, XIa, Xa, VIIa et IIa. Le facteur VIIa n'est que modérément sensible à l'effet du complexe AT III-héparine, contrairement au facteur IIa (thrombine) qui lui est fortement sensible. De faibles doses d'héparine suffisent à accél��rer l'inactivation des facteurs IIa (thrombine) et Xa. Ceci explique l'efficacité de faibles doses d'héparine en prévention de maladies thromboemboliques. L'effet anticoagulant de l'héparine dépend de la concentration d'antithrombine et de fibrinogène. Des doses élevées d'héparine inactivent de plus l'excédent de thrombine formé et préviennent ainsi la formation de fibrine et de fibrinogène. L'héparine influence aussi la fonction plaquettaire.
• -Certaines substances parmi les plaquettes (facteur plaquettaire 4) neutralisent l'héparine.
• +Code ATC
• +B01AB01
• +Mécanisme d’action
• +L’héparine est un mucopolysaccharide polydispersé qui se lie à l'antithrombine III (AT III) grâce à une séquence penta-saccharidique spécifique (contenant un résidu de glucosamine 3-O-sulfaté). Cette liaison complexe multiplie par environ 1000 l'activité biologique de l'AT III.
• +L'AT III activée inhibe de nombreuses sérines protéases parmi lesquelles figurent aussi les facteurs de coagulation XIIa, XIa, Xa, VIIa et IIa. Le facteur VIIa n’est que modérément sensible à l’effet du complexe AT III-héparine, contrairement aux facteurs IIa (thrombine) et Xa qui eux sont fortement sensibles. De faibles doses d’héparine accél��rent principalement l'inactivation du facteur Xa. Ceci explique l’efficacité de faibles doses d’héparine en prévention des thromboembolies. L'effet anticoagulant de l'héparine dépend de la concentration d’antithrombine et de fibrinogène. Des doses élevées d’héparine inactivent l’excédent de thrombine formé et préviennent ainsi la formation de fibrine et de fibrinogène. L’héparine influence aussi la fonction plaquettaire.
• +Certaines substances contenues dans les plaquettes (facteur plaquettaire 4) neutralisent l’héparine.
• +Il a été prouvé que l'héparine active la lipoprotéine lipase dans le plasma (voir rubrique «Interactions»).
• +Effets sur l'ostéogenèse
• +Il a été démontré qu’indépendamment de son action anticoagulante, l’héparine lutte contre la formation d’ostéoblastes et active les ostéoclastes.
• +Enfants et adolescents
• +Les concentrations plasmatiques d'antithrombine sont physiologiquement faibles à la naissance (environ 0,5 U.I./ml) et n'augmentent qu'à partir de l'âge de 3 mois, jusqu'à atteindre la valeur des adultes. Outre la nécessité d'utiliser des doses plus élevées chez les enfants, une concentration plasmatique physiologiquement faible d’antithrombine durant les premiers mois de la vie peut également limiter l’efficacité de l’héparine non fractionnée, tout comme les pathologies qui réduisent davantage les concentrations plasmatiques d'AT (c'est-à-dire le syndrome néphrotique, la cirrhose hépatique, le traitement par L-asparaginase en cas de leucémie aiguë lymphoblastique) et les concentrations plasmatiques accrues de protéines de la phase aiguë qui lient l’héparine.
• +Par rapport aux adultes, la capacité du plasma à former la thrombine est également ralentie et atténuée chez les nouveau-nés et est semblable à celle d'adultes qui reçoivent des doses thérapeutiques d'héparine. Après le stade du nourrisson, la capacité du plasma à former la thrombine augmente mais reste cependant inférieure d'environ 25 % à celle des adultes durant toute l'enfance (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action».
• +Efficacité clinique
• +Aucune donnée disponible.
• -L'héparine peut être administrée par voie sous-cutanée et intraveineuse sous forme d'injection ou de perfusion. La biodisponibilité est de 100% en cas d'administration par injection ou perfusion.
• -En raison de sa masse moléculaire relativement élevée et de sa charge superficielle négative, l'héparine n'est pas absorbée au niveau intestinal. Une absorption par inhalation est cependant possible.
• -Après injection intraveineuse, l'effet de l'héparine se produit immédiatement, après administration sous-cutanée dans l'intervalle de 20 à 30 minutes.
• -La demi-vie interindividuelle de l'héparine est de 90 à 120 minutes. Elle dépend de la dose administrée, des fonctions hépatique et rénale ainsi que de l'aspect de la maladie.
• +Compte tenu de sa masse moléculaire relative élevée et de sa charge superficielle négative, l’héparine n'est pas résorbée dans les intestins mais une absorption par voie parentérale (voie intraveineuse ou sous-cutanée) ou par inhalation est cependant possible.
• +Pour connaître la biodisponibilité après une administration par voie parentérale, voir Distribution.
• -L'héparine est liée à un haut degré à des protéines plasmatiques (LDL, globulines [en particulier AT III] et fibrinogène), le volume de distribution chez l'adulte est d'environ 0,07 l/kg.
• -Métabolisme et élimination
• -Après administration parentérale, l'héparine est éliminée du sang par l'absorption dans le système réticuloendothélial et elle est scindée par des héparinases dans le foie. L'héparine inactive et dépolymérisée est éliminée principalement par l'urine. L'héparine est non seulement éliminée par filtration glomérulaire mais aussi par sécrétion tubulaire.
• -Enfants et adolescents
• -Aucune propriété particulière.
• +L’héparine est liée à un haut degré à des protéines plasmatiques (LDL, globulines, en particulier antithrombine et fibrinogène). Aussi le volume de distribution est généralement limité au volume plasmatique. Ceci vaut également pour les adultes dialysés, chez qui le volume de distribution serait d'environ 0,07 l/kg.
• +Biodisponibilité
• +Lors d'une administration par injection intraveineuse, l'effet de l'héparine intervient immédiatement après administration.
• +Après administration sous-cutanée, l’héparine affiche une cinétique non linéaire, puisque, lors de la clairance, il existe une association de mécanismes de saturation et de non-saturation. Lorsque les concentrations sont faibles, la fraction non liée d'héparine ainsi que l'action anticoagulante de l'héparine sont donc plus faibles. En outre, l'héparine liée au facteur de von Willebrand inhibe la fonction plaquettaire. La biodisponibilité de l'héparine administrée par voie sous-cutanée est dose-dépendante. La biodisponibilité par rapport à l’activité anti-facteur Xa augmente avec la dose administrée et varie généralement d’environ 30 % à une dose faible jusqu’à 100 % à une dose élevée. De ce fait, après une injection sous-cutanée, le début de l’effet de l’héparine est reporté à environ 0,5 à 1 heure après l’administration.
• +Si un effet anticoagulant immédiat est requis, la dose initiale administrée par voie sous-cutanée doit être accompagnée de l’injection intraveineuse d’un bolus.
• +Métabolisme
• +Après administration parentérale, l’héparine est éliminée du sang lors d’une phase de saturation, où elle se lie au système réticulo-endothélial (par ex. récepteurs des cellules endothéliales, macrophages) et est absorbée et dépolymérisée. Ensuite, elle est décomposée dans le foie par les héparinases et excrétée dans l’urine, notamment sous la forme d’héparine inactivée dépolymérisée. L’héparine est excrétée à la fois par filtration glomérulaire ainsi que par sécrétion tubulaire.
• +La demi-vie interindividuelle était d’environ 1 à 2 heures. Elle dépend de la dose réellement administrée, des fonctions hépatique et rénale et des maladies existantes.
• +Élimination
• +Voir rubrique «Métabolisme».
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune donnée disponible.
• -Dans les expérimentations animales, on a surtout observé des effets d'excès pharmacologique tels que des hémorragies.
• -Des études in vitro et in vivo sur les effets génotoxiques de l'héparine n'ont mis en évidence aucun potentiel mutagène.
• -Aucune étude sur le potentiel cancérogène n'a été effectuée.
• -Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet embryo-/fœtotoxique ni trouble de la fertilité (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +D'après les données disponibles sur la toxicité en cas d'administration répétée, sur la génotoxicité, et sur la toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement, les études précliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Seuls des effets déjà mentionnés pour les hommes à la rubrique «Effets indésirables», tels que l'ostéoporose et les hémorragies, ont été observés lors d'études expérimentales chez l'animal.
• +Aucune étude sur le potentiel cancérogène n’a été effectuée.
• -En raison d'éventuelles incompatibilités physicochimiques, l'héparine ne peut pas être mélangée à d'autres médicaments dans une seringue ou une solution pour perfusion.
• -Heparin-Na B. Braun est incompatible avec la rapilysine.
• +L’héparine forme des sels avec les substances alcalines (antipsychotiques tricycliques, antihistaminiques ou quinine), ce qui peut atténuer réciproquement leurs effets.
• +L’héparine est incompatible avec de nombreuses préparations injectables, par ex. avec certains antibiotiques, analgésiques narcotiques et antihistaminiques.
• +En vue de la perfusion par voie intraveineuse, Heparin-Na B. Braun ne peut être mélangé qu'aux solutions de perfusion suivantes:
• +●Chlorure de sodium 9 mg/ml, solution pour perfusion
• +●Glucose 50 mg/ml, solution pour perfusion
• +●Glucose 100 mg/ml, solution pour perfusion
• +●Liquide de Ringer, solution pour perfusion
• -L'Héparine-Na B. Braun peut simuler une diminution du taux de cholestérol sérique.
• -L'héparino-thérapie peut provoquer des modifications pathologiques des transaminases sériques (SGOT, SGPT, γ-GT) et de la lipasémie.
• -Chez des patients sous héparine, on a observé des valeurs T3- et T4 trop élevées.
• -L'héparine sodique peut provoquer une élévation de la glycémie jusqu'à 30 mg/100 ml.
• -Ne pas effectuer le test à la bromosulfonephtaléine immédiatement après l'administration d'Héparine-Na car les résultats de la fonction hépatique s'en trouveraient faussés.
• -Conservation
• -Récipient dans l'emballage original: ne pas utiliser au-delà de la date figurant après la mention «EXP».
• +L'héparine peut fausser les résultats de nombreux examens de laboratoire, comme la vitesse de sédimentation sanguine ainsi que les tests de résistance des hématies et de fixation du complément.
• +Heparin-Na B. Braun peut simuler une diminution du taux de cholestérol sérique.
• +Le traitement par héparine sodique peut provoquer des modifications pathologiques des transaminases sériques (SGOT, SGPT, γ-GT) et de la lipase.
• +Chez des patients sous héparine, on a observé des valeurs T3 et T4 trop élevées.
• +L’héparine sodique peut provoquer une élévation de la glycémie jusqu’à 30 mg/100 ml.
• +Ne pas effectuer le test à la bromosulfonephtaléine immédiatement après l’administration d’héparine sodique car les résultats de la fonction hépatique s’en trouveraient faussés.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption figurant après la mention «EXP» sur l'étiquette ou sur l'emballage extérieur.
• -Un flacon entamé peut être conservé pendant une durée maximale de 14 jours après le premier prélèvement, à condition que le prélèvement soit effectué dans des conditions aseptiques strictes. Indiquer la date du premier prélèvement sur l'étiquette
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à température ambiante (15–25 °C).
• +Un flacon-ampoule entamé peut être conservé pendant une durée maximale de 14 jours après le premier prélèvement, à condition que le prélèvement soit effectué dans des conditions aseptiques strictes. Indiquer la date du premier prélèvement sur l’étiquette.
• +Après dilution selon les instructions
• +Les dilutions effectuées au moyen des solutions mentionnées à la rubrique «Incompatibilités» demeurent stables, d’un point de vue chimique et physique, pendant 48 heures à température ambiante.
• +Pour des raisons microbiologiques, les dilutions doivent être utilisées immédiatement. Si la solution diluée n’est pas utilisée immédiatement, ses durées et conditions de conservation avant usage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15–25° C) et hors de portée des enfants.
• -Le prélèvement de solution dans le récipient doit être effectué dans des conditions stériles.
• -Ne pas utiliser lorsque la solution présente des signes d'altération (c.-à-d. aspect trouble, précipité ou altération de la couleur) ou lorsque le récipient est endommagé.
• +Pas de dispositions particulières de mise au rebut.
• +Ne pas utiliser lorsque la solution présente des signes d’altération (c.-à-d. aspect trouble, précipité ou altération de la couleur) ou lorsque le récipient est endommagé.
• -46613 (Swissmedic).
• +46613 (Swissmedic)
• -Flacon-ampoule 10 × 5 ml (B)
• +10 flacons ampoules de 5 ml (B)
• -B. Braun Medical AG, Sempach.
• +B. Braun Medical AG, Sempach
• -Juillet 2013.
• +Février 2021