• -Principe actif:hémihydrated’estradiol.
• -Excipients:excipients adgelatum.
• +Principe actif: Estradiolum hemihydricum.
• +Excipients: Ethanolum 96% (m/m), excipients ad gelatum.
• -1 pression = 1,25 g de gel correspondant à 0,75 mg de 17βestradiolhemihydricum.
• -1 réglette = 2,5 g de gel correspondant à 1,5 mg de 17βestradiolhemihydricum.
• +1 pression = 1,25 g de gel correspondant à 0,75 mg de 17β-estradiol hemihydricum.
• +1 réglette = 2,5 g de gel correspondant à 1,5 mg de 17β-estradiol hemihydricum.
• -Traitement des symptômes du manque d’estrogènes suite à laménopause naturelle ou chirurgicale: bouffées de chaleur, palpitations, sueurs profuses, atrophie urogénitale et symptômes concomitants, tels que modifications de l'humeur (irritabilité, humeur dépressive) et troubles du sommeil.
• -Prévention ou ralentissement de l’ostéoporose induite par un manque d’estrogènes chez les patientes ménopausées à haut risque de fractures, pour lesquelles un traitement avec d’autres préparations autorisées dans la prévention de l’ostéoporose n’entre pas en ligne de compte, ou chez les femmes qui souffrent également de symptômes de manqueestrogéniquenécessitant un traitement.
• -Chez les femmes dont l'utérus est intact, la substitutionestrogéniquedoit toujours être complétée par un progestatif.
• +Symptômes liés à une carence Å“strogénique due à la ménopause naturelle ou chirurgicale:
• +bouffées de chaleur, palpitations, sueurs, atrophie urogénitale et symptômes concomitants tels que troubles de l'humeur (irritabilité, humeur dépressive) et troubles du sommeil.
• +Chez les patientes présentant exclusivement des symptômes urogénitaux sans autres symptômes concomitants d'une carence Å“strogénique nécessitant un traitement, un traitement Å“strogénique topique devrait être privilégié à un traitement hormonal substitutif systémique.
• +Prévention ou ralentissement d'une ostéoporose induite par une carence Å“strogénique chez les femmes post-ménopausées à haut risque de fractures, pour lesquelles un traitement avec d'autres préparations autorisées dans la prévention de l'ostéoporose n'entre pas en ligne de compte, ou chez les femmes qui souffrent également de symptômes de carence Å“strogénique nécessitant un traitement.
• +Chez les femmes non-hystérectomisées, la substitution Å“strogénique doit toujours être complétée par un progestatif.
• -Dans toutes les indications, il convient de toujours utiliser la dose minimale et le traitement le plus court possible. La thérapie ne doit être poursuivie qu’aussi longtemps que le bénéfice pour la patiente concernée est supérieur aux risques encourus.
• -Appliquer chaque jour 1 réglette ou 2 pressions d'Oestrogel(2,5 g de gel) sur les bras et les épaules et ceci sur une large surface.Oestrogelpeut être appliqué de manière continue ou cyclique.
• -Administration continue:application quotidienne ininterrompue.
• -Administration cyclique:application quotidienne pendant 25 jourssuivied'une interruption de 5 jours puis reprise du traitement.
• -La dose doit être adaptée aux symptômes et au métabolisme de chaque femme.
• -Si, dans certains cas sévères, les symptômes de laménopause persistent, on pourra augmenter la dose et aller jusqu'à 5 g de gel par jour. Au contraire, si des symptômes d'un dosage élevé se manifestent notamment par des tensions mammaires, on diminuera la dose.
• -L'administration d'Oestrogelchez les patientes dont l'utérus est intact devra être complétée par l'administration séquentielle d'un progestatif selon le schéma suivant: siOestrogelest utilisé de façon continue, il est recommandé de prendre un progestatif (p.ex. progestérone 200 mg/jour, acétatedemédroxyprogestérone5 à 10 mg/jour,noréthistérone5 mg/jour, acétate denoréthistérone1 à 5 mg/jour oudydrogestérone10 à 20 mg/jour) pendant 10 à 14 jours (de préférence 12 jours) par mois.
• -En cas d'administration cyclique d'Oestrogel, le progestatif doit être administré chaque jour du 14 ème au 25 ème jour du cycle. Quel que soit le type de traitement choisi, il se produira d'ordinaire une hémorragie de privation après les 12 jours de médication progestative.
• +Dans toutes les indications, il convient de toujours utiliser la dose minimale efficace et la durée de traitement la plus courte possible. La thérapie hormonale ne doit être poursuivie qu'aussi longtemps que les bénéfices pour la patiente sont supérieurs aux risques encourus.
• +Appliquer chaque jour 1 réglette ou 2 pressions d'Oestrogel (2,5 g de gel) sur une grande surface des bras et des épaules. Oestrogel peut être appliqué de manière continue ou cyclique.
• +Administration continue: application quotidienne sans interruption.
• +Administration cyclique: application quotidienne pendant 25 jours suivie d'une interruption de 5 jours puis reprise du traitement.
• +La dose doit être adaptée aux symptômes individuels de la patiente.
• +Si, dans certains cas sévères, les symptômes de la ménopause persistent, la dose peut être augmentée jusqu'à 5 g de gel par jour. En cas de symptômes manifestes d'un dosage trop élevé, en particulier lors de tensions mammaires, la dose doit être diminuée.
• +Chez les patientes non-hystérectomisées, le traitement par Oestrogel doit être complété par l'administration séquentielle d'un progestatif selon le schéma suivant: lors d'une application continue d'Oestrogel, il est recommandé d'utiliser un progestatif (p.ex. progestérone 200 mg/jour, médroxyprogestérone 5 à 10 mg/jour, noréthistérone 5 mg/jour, acétate de noréthistérone 1 à 5 mg/jour ou dydrogestérone 10 à 20 mg/jour) pendant 12 à 14 jours par mois.
• +En cas d'application cyclique d'Oestrogel, le progestatif devrait être administré chaque jour du 14ème au 25ème jour du cycle. Pour les deux types de traitement, une hémorragie de privation survient généralement après les 12 jours de traitement progestatif.
• -Après la toilette, le matin,sur une peau sèche, appliquer le gel (sur une large surface) sur les bras et les épaules. Laisser sécher 2 minutes avant de remettre un vêtement.
• -Ne jamais appliquerOestrogelsur les seins.
• -A l'endroit de l'application, la peau ne doit présenter ni rougeur, ni irritation.
• -La zone d'application ne devra pas être traitée par un produit gras.
• -Oestrogelest incolore, inodore et ne tache pas.
• -Dispenser
• -Retirer le capuchon, ôter le petit bouchon deprotection, tenir d'une main le flacon et placer l'autre main sous l'embout pour recueillir le gel. Appuyer à fond sur la pompe en recueillant la dose de gel dans l'autre main. Chaque fois que vous entamez un dispenser, il peut être nécessaire d'amorcer la pompe en appuyant une ou deux fois. La première dose délivrée peut ne pas être exacte. Nous vous recommandons de l'éliminer. Après un mois d’utilisation à la posologie de 2 pressions/jour,la quantité de gel délivrée peut devenir plus faible. Nous vous recommandons de ne plus utiliser le flacon. Après chaque utilisation, pensez à toujours bien replacer sur l'embout le petit bouchon de protection que vous aurez détaché la première fois après le capuchon.
• -Tube
• -Ouvrir le tube d'Oestrogelen perçant l'opercule à l'aide du bouchon spécialement prévu à cet effet.
• -Répartir le gel sur la rainure centrale de la réglette en pressant légèrement sur le tube; on obtient ainsi une dose de 2,5 g de gel qui correspond à 1,5 mg d'estradiol.
• -Enfants et adolescents:Oestrogeln’est pas indiqué chez l’enfant et l’adolescent.
• +Appliquer le gel sur la peau sèche après la toilette du matin à l'aide de la réglette sur une grande surface des bras et des épaules. Laisser sécher 2 minutes avant de mettre un vêtement.
• +Ne jamais appliquer Oestrogel sur les seins.
• +La peau ne doit présenter ni rougeur, ni irritation au site d'application.
• +La zone d'application ne doit pas être traitée par un produit cosmétique gras.
• +Recommandations posologiques particulières
• +Patientes âgées: Un ajustement des doses en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.
• +Enfants et adolescents: Oestrogel n'a aucune indication dans ce groupe d'âge.
• +Fonction rénale ou hépatique réduite: Oestrogel n'a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être donnée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'utilisation d'Oestrogel est contre-indiquée.
• -Oestrogelne doit pas être administré lors de:
• -·carcinome de l’endomètre connu ou suspecté, ou toute autre néoplasieestrogéno-dépendante,
• -·hyperplasieendométrialenontraitée,
• +·carcinome de l'endomètre connu ou suspecté, ou toute autre néoplasie Å“strogéno-dépendante,
• +·hyperplasie endométriale non traitée,
• -·atteintehépatiquesévère,
• -·présence ou antécédents d’affections thromboemboliques veineuses (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),
• -·présence ou antécédents d’affections thromboemboliques artérielles (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),
• +·tumeurs hépatiques bénignes ou malignes (aussi dans l'anamnèse),
• +·affection hépatique sévère,
• +·présence ou antécédents de maladies thromboemboliques veineuses (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),
• +·présence ou antécédents de maladies thromboemboliques artérielles (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),
• -·hypersensibilité connue à l’estradiolou à l’un des composants du gel,
• -·grossesseavéréeoususpectée,
• -·allaitement.
• +·grossesse diagnostiquée ou suspectée,
• +·allaitement,
• +·hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des autres composants du gel.
• -Avant chaque thérapie hormonale substitutive (THS), il convient de pratiquer un examen clinique général et gynécologique approfondi, qui doivent être répétés au moins une fois par an.
• -L’anamnèse personnelle et familialedoiventêtre également considérées. Il est indispensable de peser soigneusement le rapport bénéfice/risque individuel de chaque patiente. Dans toutes les indications, il convient de toujours utiliser la dose minimale et le traitement le plus court possible.
• -Chez les femmes dont l’utérus est intact, le traitement substitutifestrogéniquedevra toujours être complété par l’administration séquentielle d’un progestatif (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Prophylaxie de l’ostéoporosepostménopausale: les préparations de THS ne doivent être utilisées dans la prévention de l’ostéoporose que lorsque d’autres thérapies n’entrent pas en ligne de compte ou si la patiente souffre également de symptômes de la ménopause nécessitant un traitement. Dans tous les cas, le rapport bénéfices/risques doit être évalué avant et régulièrement pendant le traitement.
• -Conditions nécessitant une surveillance
• -Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours d’un traitement par estrogènes, en particulier:
• -·facteurs de risque de tumeurestrogénodépendantecomme p.ex. cancer du sein chez parenté de premier degré,
• -·antécédentsd’hyperplasiedel’endomètre,
• -·léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,
• -·facteurs de risque d’une maladiethrombo-embolique,
• -·affections hépatiques (p.ex. adénome hépatique),
• -·cholélithiase,
• +Avant chaque thérapie hormonale substitutive (THS), il convient de pratiquer un examen clinique général et gynécologique approfondi, qui doivent être répétés au moins une fois par an. L'anamnèse personnelle et familiale devraient également être considérées. Le rapport bénéfices/risques individuel de chaque patiente doit être évalué soigneusement avant chaque traitement. La dose minimale efficace et la durée de traitement la plus courte possible devraient toujours être choisies.
• +Chez les femmes non-hystérectomisées, le traitement substitutif Å“strogénique doit toujours être complété par l'administration cyclique d'un progestatif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Prophylaxie de l'ostéoporose post-ménopausale: les préparations de THS ne devraient être utilisées dans la prévention de l'ostéoporose que lorsque des thérapies alternatives n'entrent pas en ligne de compte ou si la patiente souffre également de symptômes de la post-ménopause nécessitant un traitement. Dans tous les cas, le rapport bénéfices/risques doit être évalué avant chaque traitement et régulièrement pendant le traitement.
• +Raisons nécessitant un arrêt immédiat du traitement
• +En cas de contre-indication ou de la présence d'une des situations suivantes, le traitement doit être immédiatement interrompu:
• +·symptômes ou suspicion d'un événement thromboembolique veineux ou artériel; cela comprend également:
• +·première apparition de céphalées de type migraineux ou apparition plus fréquente de céphalées inhabituellement intenses
• +·perte soudaine, partielle ou complète, de l'acuité visuelle
• +·troubles soudains de l'audition
• +·élévation cliniquement significative de la tension artérielle,
• +·ictère ou détérioration de la fonction hépatique,
• +·croissance manifeste de myomes,
• +·grossesse.
• +Situations nécessitant une surveillance particulière
• +Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou est survenue au cours d'une grossesse ou pendant un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours d'un traitement Å“strogénique:
• +·modifications bénignes des seins,
• +·facteurs de risque de tumeurs Å“strogéno-dépendantes, p.ex. cancer du sein chez parenté de premier degré,
• +·antécédents d'hyperplasie de l'endomètre,
• +·léiomyome de l'utérus ou endométriose,
• +·facteurs de risque d'événements thromboemboliques (voir ci-dessous),
• -·diabète sucré avec ou sans participation vasculaire,
• -·migrainesoufortescéphalées,
• -·lupusérythémateuxdisséminé,
• +·migraines ou fortes céphalées,
• +·diabète sucré avec ou sans complications vasculaires,
• +·affections hépatiques ou de la vésicule biliaire,
• +·lupus érythémateux disséminé,
• -Une surveillance étroite est nécessaire en cas d’antécédents ou de persistance de thrombophlébite, d’anémie falciforme, d’insuffisance cardiaque et rénale, de maladie des canaux biliaires, d’oedèmes, de saignements persistants, tétanie,sclérose en plaques.
• -Raisons pour l’arrêt immédiat du traitement
• -Interrompre le traitement dans les cas suivants:
• -·premiers signes d’une thrombophlébite, d’une thrombose veineuse profonde, d’une embolie pulmonaire ou de troublesthrombo-emboliques,
• -·troublescérébrovasculaires,
• -·troubles soudains de l’audition ou de la vue,
• -·apparition de céphalées de type migraineux ou de céphalées plus fréquentes inhabituellement intenses,
• -·hausse marquée de la tension artérielle,
• -·jaunisse ou péjoration de la fonction hépatique,
• -·croissancemesurabledemyomes,
• -·grossesse,
• -·en cas d’apparition d’une des contre-indications mentionnée dans le chapitre ci-dessus.
• -Maladie coronarienne et attaque cérébrale
• -Une thérapie hormonale substitutive ne doit pas être instituée pour la prévention de maladies cardiovasculaires. Des études cliniques importantes n’ont pas démontré d’effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
• -L’étudeWomen’sHealthInitiative (WHI), une grosse étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, réalisée sur plus de 8'000 patientes ménopausées âgées (âge lors de l’entrée de l’étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) a montré pour une durée moyenne d’observation de 5,2 ans un risque cardiovasculaire plus élevé sous thérapie hormonale combinée avec estrogènes conjugués et acétate demédroxyprogestéroneque sous placebo (risque relatif 1.24 [95% CI 1.00-1.54], augmentation absolue du risque 6 cas pour 10'000 années-femmes). Le risque était le plus élevé dans la première année de traitement, risque relatif 1.81 [95% CI 1.09-3.01]. Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause <10 ans, risque relatif 0.89;ménopause depuis 10 à 19 ans, risque relatif 1.22; ménopause depuis ≥20 ans, risque relatif 1.71). De même, le risque d’attaque cérébrale était plus élevé dans l’étude WHI (risque relatif 1.31 [95% CI 1.02-1.68].
• -Dans le bras monothérapieestrogéniquedel’étude WHI, des femmeshystérectomiséesd’âge 50-79 ans ont été traitées avec des estrogènes conjugués équins (0.625 mg/jour) ou ont reçu le placebo (n= 10'739). La durée moyenne d’observation était de 6,8 ans. Sousmonothérapieestrogénique, il n’a pas été détecté d’influence significative sur le risque cardiovasculaire (risque relatif 0.91 [95% CI 0.75-1.12]. Par contre, le risque d’attaquecérébrovasculaireétait plus élevé (risque relatif 1.39 [95% CI 1.10-1.77].
• -L’étude «HeartandEstrogen/ProgestinReplacementTherapy» (HERS I et II), une étude prospective, contrôlée contre placebo, randomisée, conduite pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS I) et 2.7 ans (HERS II) sur plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen en début d’étude 67 ans, SD 7 ans)avec maladie coronarienne préexistante n’a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire sous thérapie hormonale substitutive orale avec estrogènes conjugués et acétate demédroxyprogestérone. Le risque relatif était de 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Le risque était plus élevé pendant la première année du traitement (risque relatif 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).
• -Bien qu’il ne soit pas encore clair aujourd’hui dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent êtreextrapôlésà une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d’autres principes actifs et/ou d’autres voies d’administration, le médecin devrait en tenir compte avant de prescrire un THS. Pour les femmes à risque pour les accidentscérébrovasculairesou cardiovasculaires, il convientd’envisager d’autres thérapies.
• -Maladies thromboemboliques
• -Les thérapies substitutivesestrogéniquesou combinées d’estrogènesgestagènessont liées à une augmentation du risque dethromboembolieveineuse (VTE), par exemple de thrombose veineuse ou d’embolie pulmonaire. Deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS en comparaison aux femmes n’ayant jamais utilisé un tel traitement.
• -L’étude WHI montrait une incidence plus élevée d’embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes traitées par substitution hormonale combinée s’élevait à 8 cas par 10'000 années-femmes (15 contre 7) et le risque relatif était de 2.13 (95% CI 1.39-3.25). L’élévation du risque n’a été observée que chez les femmes sous thérapie de substitution hormonale et n’était pas présente chez d’anciennes utilisatrices. Le risque semble plus élevé au cours des premières années d’utilisation.
• -Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de VTE pendant une période de plus de 5 ans est estimé à 3 pour 1'000 femmes de la classe d’âge 50-59 ans et à 8 pour 1'000 femmes de la classe d’âge 60-69ans.Chezles femmes en bonne santé, qui suivent une thérapie de substitution hormonale pendant plus de 5 ans, il se produit entre 2 et 6 cas supplémentaires de VTE pour le groupe d’âge 50-59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires dans la tranche d’âge 60-69 ans, pour 1'000 femmes. Une tendance vers un risque plus élevé dethromboembolieveineuse a aussi été observée dans le bras de l’étude sous monothérapieestrogénique. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 [95% CI 0.87-2.47] et celui d’une embolie pulmonaire 1.34 [95% CI 0.70-2.55].
• -Des données suggèrent qu’une applicationtransdermaled’estrogène est associée à un risque plus étroit de manifestationsthrombo-emboliquesqu’une application orale.
• -En cas d’apparition de symptômes correspondants ou de soupçon d’une maladie thromboembolique, le traitementdoit être immédiatement interrompu. Les patientes présentant des facteurs de risque pour des événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. D’autres thérapies doivent si possible être considérées. Les facteurs de risque pour lesthromboemboliesveineuses comprennent une anamnèsecorrespondante, individuelle ou familiale de maladies thromboemboliques, le tabagisme, l’obésité sévère (Body Mass Index supérieur à 30 kg/m 2 ) et le lupuserythémateuxdisséminé. Le risque dethromboembolieveineuse augmente également avec l’âge. Il n’existe pas de consensus sur le rôle éventuel des varices dans le développement dethromboemboliesveineuses. Une anamnèse d’avortements spontanésrépétés doit être clarifiée, afin d’exclure une prédisposition à lathrombophilie. Chez les patientes avec ce diagnostic, une thérapie hormonale substitutive est contre-indiquée.
• -Le risque dethromboembolieveineuse peut être élevé de manière transitoirepar une longue immobilisation, d’importantes interventions chirurgicales ou un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d’accorder une grande attention aux mesures prophylactiques, afin d’éviter desthromboemboliespost-opératoires. En fonction de la nature de l’opération et de la durée de l’immobilisation, l’interruption provisoire de la thérapie hormonale substitutive devrait être envisagée, si possible, quelques semaines avant l’intervention. Le traitement ne devrait être poursuivi qu’après la totaleré-acquisitionde la mobilité.
• +Affections tumorales
• -Des études contrôlées randomisées et des études épidémiologiques ont montré un risque plus élevé de cancer du sein chez les femmes qui utilisaient une thérapie hormonale de substitution sur plusieurs années. Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical du sein avant le début d’une THS ainsi qu’ensuite chaque année. La femme devrait effectuer chaque mois un auto-examen des seins. En fonction de l’âge etdes facteurs de risques individuels, une mammographie devrait en outre être effectuée.
• -Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée de la THS et diminue après sa cessation. Lerisque relatif de développer un cancer du sein était de 1.35 (95% CI 1.21-1.49) pour les femmes qui utilisaient un THS pendant 5 ans ou plus.
• -L’étude WHI montrait une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combinée estrogène/progestatif par rapport au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans (risque relatif 1.24 (95% CI 1.02-1.50). Le risque n’était par contre pas plus élevé sous monothérapie (risque relatif 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• -L’étude MillionWomenStudy, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110femmes. L’âge moyen des femmes lors de l’entrée dans l’étude était de 55.9 ans. La moitié des femmes a reçu une THS avant ou lors de l’entrée dans l’étude, les autres n’ayant jamais été traitées par THS. Il a étéenregistrée9'634 cas de cancer du sein invasif et 637 décès suite à un cancer du sein après un temps d’observation moyen de 2,6resp. 4,1 ans. Les femmes qui utilisaient une THS au moment de l’entrée dans l’étude montraient un risqueplus élevé en matière de morbidité (1.66 [95% CI 1.58-1.75]) et éventuellement, à un moindre degré, en matière de mortalité suite à un cancer du sein (1.22 [95% CI 1.00-1.48]), en comparaison aux femmes n’ayant jamais reçu une telle thérapie. Le risque leplus élevé a été observé sous thérapie combinée d’estrogènes et de progestatifs (2.00 [1.88-2.12]).pourla monothérapieestrogénique, le risque relatif était de 1.30 [95% CI 1.21-1.40]. Les résultats étaient comparables pour différents estrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d’administration ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmentait avec la durée d’utilisation. Après arrêt de lathérapie, le risque diminuait (dernière utilisation avant <5 ans: risque relatif (1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
• -Carcinome de l’endomètre
• -Le risque de carcinome de l’endomètre sous monothérapieestrogéniquechez les femmes avec utérus intact est supérieur à celui des femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d’estrogènes. Le risque le plus élevé semble correspondre à une utilisation de longue durée. Il a pu être montré que l’administration d’un progestatif en plus du traitementestrogéniqueconduit à une diminution du risque d’hyperplasieendométriale, qui est considérée comme étape préalable à un carcinome de l’endomètre.
• -Toute manifestation de saignements anormaux (irréguliers, abondants ou persistants) ou en cas despotting(saignement intermittent) doit fairel’objet de mesures d’investigation adéquate (y compris un examen histologiqueendométrial) afin d’écarter toute cause organique.
• +Des études contrôlées randomisées ainsi que des études épidémiologiques ont montré un risque augmenté de cancer du sein chez les femmes qui utilisaient une THS sur plusieurs années. Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical des seins avant le début d'une THS ainsi qu'ensuite chaque année. Les femmes devraient effectuer chaque mois un auto-examen des seins. Les utilisatrices devraient être informées des modifications mammaires qu'elles doivent signaler à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risque individuels, une mammographie devrait en outre être effectuée le cas échéant.
• +Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmentait avec la durée de la THS et diminuait après l'arrêt de la THS. Le risque relatif (RR) de développer un cancer du sein était de 1.35 (lC 95% 1.21-1.49) pour les femmes qui utilisaient une THS pendant 5 ans ou plus.
• +L'étude Women's Health Initiative (WHI), une large étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, a montré une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combinée Å“strogène/médroxyprogestérone (AMP) après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans comparée à un groupe placebo (RR 1.24 [IC 95% 1.02-1.50]). Le risque n'était par contre pas augmenté sous monothérapie (RR 0.77 [IC 95% 0.59-1.01]).
• +L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes lors de l'entrée dans l'étude était de 55.9 ans. La moitié des femmes recevait une THS avant ou lors de l'entrée dans l'étude, les autres n'ayant jamais été traitées par une THS. 9'634 cas de cancer du sein invasif et 637 décès suite à un cancer du sein ont été enregistrés après un temps d'observation moyen de 2,6 resp. 4,1 ans. Les femmes qui utilisaient une THS au moment de l'entrée dans l'étude montraient un risque augmenté en termes de morbidité (RR 1.66 [IC 95% 1.58-1.75]) et éventuellement, à un moindre degré, en termes de mortalité suite à un cancer du sein (RR 1.22 [IC 95% 1.00-1.48]) en comparaison avec les femmes n'ayant jamais reçu de telle thérapie. Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie combinée Å“strogène/progestatif (RR 2.00 [IC 95% 1.88-2.12]). Pour une monothérapie Å“strogénique, le risque relatif était de 1.30 (IC 95% 1.21-1.40). Les résultats étaient comparables pour différents Å“strogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmentait avec la durée d'utilisation. Après l'arrêt de la thérapie, le risque diminuait (dernière utilisation avant <5 ans: RR 1.04 [IC 95% 0.95-1.12]).
• +Carcinome de l'endomètre
• +Le risque d'un carcinome de l'endomètre chez les femmes non-hystérectomisées sous monothérapie Å“strogénique est supérieur à celui des femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'Å“strogène. Le risque le plus élevé semble être associé à une utilisation de plus longue durée. Après l'arrêt du traitement, le risque pourrait rester augmenté pour au moins 10 ans.
• +Il a pu être démontré que l'administration concomitante d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois pouvait diminuer le risque d'hyperplasie endométriale, laquelle est considérée comme stade préliminaire du carcinome de l'endomètre.
• +Une exposition à une monothérapie Å“strogénique peut entraîner des modifications prémalignes ou malignes dans les foyers résiduels d'endométriose. Par conséquent, la combinaison de la thérapie Å“strogénique avec un progestatif devrait être considérée chez les patientes ayant eu une hystérectomie suite à une endométriose et suspectées d'avoir des foyers résiduels d'endométriose.
• +Toute manifestation de saignements anormaux (irréguliers, abondants ou persistants) y compris en cas de spotting doit faire l'objet d'un diagnostic approprié (y compris une biopsie endométriale le cas échéant) afin d'écarter toute cause organique.
• -Quelques études épidémiologiques indiquent qu’un traitement prolongé avec unemonopréparationd’estrogène estlié à un risque accru de développement d’un carcinome ovarien. Par contre, l’étude WHI ne montrait pas d’augmentation du risque de carcinome ovarien sous thérapie hormonale substitutive combinée.
• +Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'une THS pourrait être associée à un risque augmenté de développement d'un carcinome épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque a été observée à la fois pour une monothérapie Å“strogénique et pour une THS combinée. Alors que la plupart des études ont montré une augmentation du risque seulement en lien avec une utilisation de longue durée (au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 sur un total de 17 études prospectives et 35 rétrospectives n'a pas trouvé de tel lien avec la durée d'utilisation.
• +Dans l'étude WHI prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, une augmentation statistiquement non significative du risque a été observée (HR 1.41 [IC 95% 0.75-2.66]).
• +Puisque les carcinomes ovariens sont beaucoup plus rares que le cancer du sein, l'augmentation absolue du risque est faible chez les femmes qui utilisent ou utilisaient récemment une THS.
• +Tumeurs hépatiques
• +Dans de rares cas, des modifications bénignes du foie, et encore plus rarement malignes, ont été observées après l'utilisation d'hormones sexuelles. Celles-ci ont isolément entraîné des saignements intra-abdominaux potentiellement mortels. En cas de douleurs abdominales sévères, d'hypertrophie du foie ou de signes de saignements intra-abdominaux, la possibilité d'une tumeur hépatique devrait être considérée dans le diagnostic différentiel et un traitement approprié introduit.
• +Maladies thromboemboliques
• +Maladie coronarienne et accident vasculaire cérébral
• +Une THS ne devrait pas être utilisée dans la prévention de maladies cardiovasculaires. Des études cliniques importantes n'ont pas montré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
• +L'étude WHI a montré sur plus de 8'000 patientes post-ménopausées âgées (âge à l'entrée dans l'étude de 50 à 79 ans, âge moyen de 63 ans) recevant une THS orale combinée Å“strogène/AMP pour une durée moyenne de 5,2 ans un risque augmenté d'événements cardiovasculaires comparé au groupe placebo (RR 1.24 [IC 95% 1.00-1.54], augmentation absolue du risque de 6 cas pour 10'000 années-femmes). Le risque était le plus élevé dans la première année de la THS (RR 1.81 [IC 95% 1.09-3.01]). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, RR 0.89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR 1.22; ménopause depuis ≥ 20 ans, RR 1.71).
• +De même, le risque cérébrovasculaire était augmenté dans l'étude WHI (RR 1.31 [IC 95% 1.02-1.68]).
• +Dans le bras monothérapie Å“strogénique de l'étude WHI, des femmes hystérectomisées âgées de 50-79 ans ont été traitées avec des Å“strogènes conjugués équins (0.625 mg/jour) ou ont reçu un placebo (n=10'739). La durée moyenne d'observation était de 6,8 ans. Sous monothérapie Å“strogénique, aucune influence significative sur le risque cardiovasculaire n'a été détectée (RR 0.91 [IC 95% 0.75-1.12]). Toutefois, le risque d'accidents vasculaires cérébraux était augmenté (RR 1.39 [IC 95% 1.10-1.77]).
• +L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Therapy (HERS I et II), une étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, n'a pas montré sur plus de 1'300 femmes post-ménopausées avec maladie coronarienne préexistante (âge moyen à l'entrée dans l'étude de 67 ans, SD 7 ans) recevant une THS orale combinée Å“strogène/AMP pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS I) resp. 2,7 ans (HERS II) de réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0.99 (IC 95% 0.84-1.17). Le risque était le plus élevé dans la première année de la THS (RR 1.52 [IC 95% 1.01-2.29]).
• +Il n'existe que des données limitées quant au début d'une THS à un âge relativement précoce (p.ex. avant l'âge de 55 ans). Celles-ci indiquent que l'augmentation du risque cardiovasculaire sous une THS pourrait être plus faible chez les patientes plus jeunes avec une courte durée de ménopause comparée aux observations faites dans la population plutôt âgée incluse dans les études susmentionnées. Cependant, cela ne s'applique pas aux événements cérébrovasculaires.
• +Bien qu'il ne soit pas encore clair à ce jour dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres voies d'administration, le médecin devrait en tenir compte avant de prescrire une THS. Chez les femmes ayant des facteurs de risque préexistants pour un événement cérébro- ou cardiovasculaire, il convient possiblement d'envisager d'autres thérapies.
• +Maladies thromboemboliques veineuses
• +Les thérapies substitutives Å“strogéniques ou combinées Å“strogène/progestatif sont associées à un risque augmenté de maladies thromboemboliques veineuses (MTE), p.ex. de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. Deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de 2 à 3 fois chez les femmes utilisant une THS en comparaison avec les femmes n'ayant jamais utilisé de tel traitement.
• +Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas de MTE est estimé à env. 3 pour 1000 femmes sur une période de 5 ans dans le groupe d'âge de 50-59 ans et à env. 8 pour 1000 femmes dans le groupe d'âge de 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui utilisent une THS pendant 5 ans, env. 2 à 6 cas supplémentaires de MTE pour 1000 femmes surviennent dans le groupe d'âge de 50-59 ans et env. 5 à 15 cas supplémentaires dans le groupe d'âge de 60-69 ans.
• +L'étude WHI montrait une incidence augmentée d'embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes traitées par substitution hormonale combinée s'élevait à 8 cas pour 10'000 années-femmes (15 contre 7) et le risque relatif était de 2.13 (IC 95% 1.39-3.25). Le risque augmenté n'a été observé que chez les femmes sous THS et n'était pas présent chez d'anciennes utilisatrices. Le risque semble être le plus élevé dans les premières années d'utilisation.
• +Une tendance en faveur d'un risque augmenté d'une maladie thromboembolique veineuse a également été observée dans le bras sous monothérapie Å“strogénique de l'étude WHI. Le risque relatif d'une thrombose veineuse profonde était de 1.47 (IC 95% 0.87-2.47) et celui d'une embolie pulmonaire de 1.34 (IC 95% 0.70-2.55).
• +En cas d'apparition de symptômes correspondants ou de suspicion d'une maladie thromboembolique, le traitement doit immédiatement être interrompu. Les patientes présentant des facteurs de risque pour des événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. D'autres thérapies doivent si possible être considérées. Les facteurs de risque pour les maladies thromboemboliques veineuses comprennent une anamnèse individuelle ou familiale de maladies thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité sévère (BMI supérieur à 30 kg/m2), le lupus erythémateux disséminé et les pathologies malignes. Le risque de maladies thromboemboliques veineuses augmente en outre avec l'âge. Il n'existe pas de consensus sur le rôle éventuel des varices dans le développement de maladies thormboemboliques veineuses.
• +Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être clarifiée afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les femmes avec ce diagnostic, l'utilisation d'une THS est contre-indiquée.
• +Chez les femmes présentant une combinaison de facteurs de risque ou un degré de sévérité plus élevé pour un facteur de risque individuel, il convient de considérer que l'augmentation du risque peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Cela peut éventuellement entraîner une contre-indication à une THS.
• +Le risque de maladies thromboemboliques veineuses peut être temporairement augmenté lors d'une immobilisation prolongée, d'importantes interventions chirurgicales ou d'un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques afin d'éviter des maladies thromboemboliques veineuses post-opératoires. En fonction de la nature de l'opération et de la durée de l'immobilisation, l'interruption provisoire de la THS devrait être envisagée, si possible, quelques semaines avant l'intervention. Le traitement doit être repris seulement lorsque la femme est complètement mobile.
• +Il existe des données suggérant que l'administration transdermique d'Å“strogènes est associée à un risque plus faible d'événements thromboemboliques que l'utilisation orale.
• -Dans l’étudeWomen’sHealthInitiative MemoryStudy(WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l’étude WHI, plus de 2’000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen 71 ans), ont été traitées avec une préparation orale d’estrogènes conjugués et d’acétate demédroxyprogestéroneetsurveillées pendant 4 ans. En outre, 1'464 femmeshysterectomiséesd’âge 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes conjugués uniquement et observées pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement combiné avec estrogènes conjugués et acétate demédroxyprogestérone, ni la monothérapieestrogéniquen’ont montré un effet positif sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d’une démence probable était par contre plus élevé sous THS combinée (risque relatif 2.05 [95% CI 1.21-3.48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires pour 10'000 femmes traitées.
• -Bien qu’il ne soit pas encore clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d’autres principes actifs et/ou d’autres modes d’administration, le médecin devrait en tenir compte lors de l’évaluation bénéfices/risques d’une THS.
• -Mesure de précaution complémentaire
• -Un apport exogène d’estrogène conduit à une augmentation de la concentration plasmatique de laThyroxinbindingglobuline (TBG). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, ceci n’a aucune incidence. Des études suggèrent chez des patientes sous thérapie substitutive d’hormones thyroïdiennes qu’une substitution hormonaleestrogénique(comme avecOestrogel) pourrait nécessiter une augmentation de thyroxine. Il est donc conseillé chez ces patientes de procéder régulièrement à un contrôle de la fonction thyroïdienne (détermination de la THS) en particulier durant les premiers mois du traitement.
• +Dans l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, plus de 2'000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen de 71 ans) ont été traitées avec une THS orale combinée Å“strogène/AMP et suivies pendant 4 ans en moyenne. En outre, 1'464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des Å“strogènes conjugués equins oraux uniquement et observées pendant 5,2 ans en moyenne.
• +Ni le traitement combiné Å“strogène/AMP, ni la monothérapie Å“strogénique n'ont montré un effet favorable sur la fonction cognitive. Le risque de survenue probable d'une démence était même augmenté pour la THS combinée (RR 2.05 [IC 95% 1.21-3.48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires pour 10'000 femmes traitées.
• +Bien qu'il ne soit pas encore clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres voies d'administration, le médecin devrait en tenir compte lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques d'une THS.
• +Mesures de précaution complémentaires
• +Les Å“strogènes peuvent causer une rétention d'eau, par conséquent les patientes souffrant de troubles de la fonction cardiaque ou rénale devraient être étroitement surveillées.
• +Une association définitive entre l'utilisation d'une THS et le développement d'une hypertension clinique n'a pas été documentée à ce jour. Une légère augmentation de la pression artérielle a été observée chez les femmes traitées par une THS, toutefois une élévation cliniquement significative est rare. En cas de valeurs de pression artérielle durablement élevées lors d'une THS, une interruption de la THS devrait être envisagée. Les patientes utilisant en plus d'Oestrogel des antihypertenseurs nécessitent une surveillance régulière de la pression artérielle.
• +Des études cliniques ont montré un effet d'une THS sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose. En général, aucune adaptation de la thérapie antidiabétique n'est cependant nécessaire. Chez les femmes diabétiques traitées par une THS, le taux de glucose dans le sang devrait être étroitement surveillé.
• +Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante (surtout familiale) nécessitent une surveillance étroite pendant une THS en raison de rares cas rapportés de taux de triglycérides fortement augmentés lors d'un traitement Å“strogénique oral, lesquels ont entraîné une pancréatite.
• +Les Å“strogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont montré une augmentation faible mais statistiquement significative du risque de maladies de la vésicule biliaire (principalement la lithiase biliaire) resp. une augmentation de l'incidence de cholécystectomies sous une THS. Cela devrait être considéré en particulier chez les patientes qui disposent en outre d'autres facteurs de risque pour une lithiase biliaire (tels que obésité, hyperlipidémie).
• +Chez les patientes atteintes d'un prolactinome préexistant, une surveillance médicale étroite est nécessaire (y compris la détermination régulière du taux de prolactine) en raison de cas isolés rapportés d'augmentation de la taille des prolactinomes lors d'une thérapie Å“strogénique. En cas de suspicion de prolactinome (p.ex. en présence d'une galactorrhée, de céphalées, de troubles visuels ou d'une ménopause précoce), celui-ci devrait être exclu avant un traitement par Oestrogel.
• +Des effets indésirables peuvent survenir chez certaines patientes au cours d'une THS suite à la stimulation Å“strogénique, tels que des saignements inhabituellement abondants. Des saignements irréguliers fréquents et persistants sont des signes d'activité endométriale et doivent être évalués par des mesures diagnostiques appropriées pour exclure la présence de maladies organiques.
• +Les myomes utérins peuvent augmenter en taille sous une thérapie Å“strogénique. Si cela est observé, le traitement devrait être interrompu.
• +Si une endométriose est réactivée sous une THS, il est recommandé d'arrêter le traitement.
• +Un apport exogène en Å“strogène conduit à une augmentation des concentrations sériques de la Thyroxin binding globuline (TBG). Chez les femmes ayant une fonction thyroïdienne normale, ceci n'a aucune pertinence clinique. Toutefois, des études suggèrent que l'utilisation d'une préparation Å“strogénique telle que Oestrogel pourrait augmenter les besoins en thyroxine chez les patientes sous thérapie substitutive d'hormones thyroïdiennes. La fonction thyroïdienne devrait ainsi être régulièrement surveillée (à l'aide de la détermination de la TSH) chez ces patientes, en particulier dans les premiers mois d'une THS.
• +Chez les femmes atteintes d'angio-Å“dème héréditaire, un apport exogène en Å“strogènes peut induire ou exacerber les symptômes.
• +Un chloasma peut occasionnellement survenir, principalement chez les femmes ayant des antécédents de Chloasma gravidarum. Les femmes sujettes au chloasma ne devraient pas s'exposer au soleil ou à d'autres irradiations ultraviolettes lors d'une THS.
• +Les risques susmentionnés d'une THS ont été décrits principalement dans le traitement des femmes âgées de 50 ans et plus. Il n'existe pas de données sur la transférabilité de ces expériences aux patientes présentant une ménopause précoce (soit l'arrêt de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans suite à des maladies endocriniennes ou génétiques, d'une ovariectomie, d'un traitement anticancéreux etc.) jusqu'à l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, une évaluation spécifique du rapport bénéfices/risques devrait être effectuée, tout en tenant compte de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgicale contre autres causes). Le diagnostic et l'initiation du traitement chez les patientes souffrant de ménopause précoce devraient, si possible, être effectués dans un centre approprié expérimenté.
• +Il est recommandé de ne pas appliquer de crème solaire dans l'heure qui suit l'utilisation d'Oestrogel. Ceci peut réduire la résorption de l'estradiol de 15 à 20% (voir «Pharmacocinétique»).
• +Oestrogel n'a pas d'effet contraceptif.
• -Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l’administration simultanée de substances connues pour induire les enzymes microsomiales hépatiques, principalement le cytochrome P450. Parmi ces substances, on compte les anticonvulsivants (comme p.ex. phénobarbital,phénytoïne,carbamazépine), et les anti-infectieux (comme p.ex. rifampicine,rifabutine,névirapine,éfavirenz).
• -La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de la protéase (p.ex.Ritonaviretnelfinavir), connus pour leur effet fortement inhibiteur sur le cytochrome P450, mais qui possèdent des propriétés inductrices lors d’utilisation simultanée avec les hormones stéroïdiennes.
• -Les médicaments à base de millepertuis (Hypericumperforatum) peuvent induire le métabolisme des estrogènes.
• -Lors d’une THS par voie transdermique, l’effet de premier passage dans le foie est contourné. C’est pourquoi les inducteurs des enzymes hépatiques ont vraisemblablement moins d’influence sur les estrogènes administrées par voie transdermique que sur les hormones administrées oralement.
• -Un métabolisme accru des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution clinique de leur efficacité et à des changements du profil des hémorragies utérines.
• +Aucune étude d'interaction n'a été menée avec Oestrogel.
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'estradiol
• +Inducteurs enzymatiques: Le métabolisme des Å“strogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de substances induisant des enzymes responsables du métabolisme médicamenteux (en particulier les cytochromes P450 3A4, 3A5, 3A7 et 2B6). Quelques exemples de ces substances sont les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'efavirenz, le felbamate, la névirapine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que les préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Bien que le ritonavir et le nelfinavir sont connus comme inhibiteurs enzymatiques puissants, ils possèdent également des propriétés inductrices lors d'administration concomitante avec des hormones stéroïdiennes. Un métabolisme accru des Å“strogènes peut entraîner une diminution de leur efficacité clinique et des changements dans les hémorragies utérines.
• +Inhibiteurs enzymatiques: Les médicaments qui inhibent l'activité des enzymes métabolisantes (tels que les antifongiques azolés ou les macrolides) peuvent augmenter les taux plasmatiques d'estradiol et ainsi renforcer ses effets souhaités et indésirables.
• +Lors d'une THS par voie transdermique, l'effet du premier passage hépatique est contourné. Pour cette raison, les Å“strogènes administrées par voie transdermique sont probablement moins influencées par des interactions pharmacocinétiques que les hormones prises par voie orale.
• +Influence de l'estradiol sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Inversement, les hormones sexuelles peuvent également affecter le métabolisme d'autres médicaments. En conséquence, leurs concentrations plasmatiques peuvent être soit augmentées (p.ex. benzodiazépines, cyclosporine, imipramine, métoprolol), soit diminuées (p.ex. lamotrigine). Sur le plan clinique, cela peut conduire à une élévation du taux plasmatique des substances affectées jusqu'à l'obtention de concentrations toxiques. Un suivi thérapeutique des médicaments peut être nécessaire et une réduction de la dose de la substance affectée devrait être envisagée. Ceci doit particulièrement être pris en compte lors d'administration concomitante de substances ayant une marge thérapeutique étroite, telles que la cyclosporine A, le tacrolimus, le fentanyl ou la théophylline.
• -Oestrogeln’a pas d’indication dans la grossesse ou l’allaitement.
• -L’utilisation d’Oestrogelest contre-indiquée pendant la grossesse ou lors de l’allaitement. Si une grossesse survient ou est soupçonnée pendant le traitement, il convient d’arrêter immédiatement l’utilisation du médicament et de consulter un médecin. Il existe des indices de risque fÅ“tal sur la base de l’expérimentation animale. Toutefois, la plupart des études épidémiologiques conduites à ce jour n’ont pas fourni d’indice clair concernant un effetembryotoxiqueou tératogène, quand des estrogènes ont été administrés par erreur lors de la grossesse. Le médicament nedoit pas être utilisé pendant l’allaitement, ce qui pourrait affecter la lactation et la qualité du lait. En outre, le lait pourrait contenir de faibles quantités d’estrogènes.
• +L'utilisation d'Oestrogel est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement. En cas de survenue d'une grossesse au cours du traitement ou de suspicion de grossesse, il convient d'arrêter immédiatement l'utilisation du médicament et de consulter un médecin.
• +Des études chez l'animal indiquent un risque fÅ“tal potentiel. Toutefois, la plupart des études épidémiologiques conduites à ce jour n'ont pas fourni de preuve claire quant à un effet embryotoxique ou tératogène lors d'une administration d'Å“strogènes par inadvertance pendant la grossesse.
• +Le médicament ne devrait pas être utilisé pendant l'allaitement en raison d'une réduction possible de la quantité de lait produite et d'une modification possible de la qualité du lait. En outre, de faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait.
• -Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• -Indications de fréquence:très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), occasionnel (≥1/1000 et <1/100); rare: (≥1/10’000 et <1/1'000), très rare: (<1/10'000).
• -Néoplasmes
• -Occasionnellement:cancer dusein.
• -Rarement:carcinome de l’endomètre.
• -Système immunitaire
• -Très rarement: réactions anaphylactiques,anaphylactoides.
• -Système nerveux central
• -Occasionnellement:céphalées, migraines.
• -Rarement:vertiges.
• -Yeux
• -Très rarement:intolérance aux verres de contact.
• -Système cardiovasculaire
• -Rarement:troubles thromboembolique (thromboses veineuses profondes, embolie pulmonaire),infarctusdu myocarde, accident vasculaire cérébral.
• -Très rarement: aggravation de varices, augmentation de la pression artérielle.
• -Système gastro-intestinal
• -Occasionnellement:nausées, douleurs abdominales, météorisme.
• -Foie/Vésicule biliaire
• -Occasionnellement:cholélithiase.
• -Rarement: troubles de la fonction hépatique, cholestase, ictèrecholestatique.
• -Peau et phanère
• -Occasionnellement:Chloasma.
• -Rarement:erythèmepolymorphe,erythèmenoueux, purpura vasculaire.
• -Appareil reproducteur et seins
• -Occasionnellement:sensation de tension dans les seins, métrorragies, hémorragies de privation, modification de la flore vaginale, hyperplasie de l'endomètre.
• -Rarement: aggravation d’unemastopathie, augmentation d’un léiomyome utérin.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• -Occasionnellement:réactions sur le site d’application (telles que rougeurs, prurit et éruption), Å“dème, sensation de jambes lourdes, prise de poids.
• -Rarement: douleurs dans les jambes.
• +Les effets indésirables les plus graves associés à l'utilisation d'une THS sont également décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (voir rubrique correspondante).
• +Les effets indésirables pouvant survenir au cours d'une THS sont indiqués ci-après selon le système d'organes et la fréquence.
• +Définition de la fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Occasionnels: cancer du sein.
• +Rares: carcinome de l'endomètre.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: prise de poids ou perte de poids.
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels: céphalées, migraines.
• +Rares: vertiges.
• +Affections oculaires
• +Très rares: intolérance aux verres de contact.
• +Affections cardiaques
• +Rares: événements thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral.
• +Très rares: aggravation des varices, élévation de la pression artérielle.
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnels: nausées, ballonnements, crampes abdominales.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: cholélithiase.
• +Rares: troubles de la fonction hépatique, cholestase, ictère cholestatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: chloasma.
• +Rares: érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: sensation de jambes lourdes.
• +Rares: douleurs dans les jambes.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: sensation de tension dans les seins, métrorragies, hémorragies de privation, modification de la flore vaginale, hyperplasie de l'endomètre.
• +Rares: aggravation d'une mastopathie, augmentation de la taille de myomes utérins.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnels: réactions au site d'application (telles que érythème, prurit ou éruption cutanée), Å“dème.
• -En raison de son mode d'administration, un surdosage aigu est peu probable. Les symptômes possibles en cas de dosage trop élevé sont météorisme, sensation de tensionmammaire, saignementsintermenstruelset rétention liquidienne. Le traitement consiste à réduire la dose voir interrompre la thérapie. En raison de l'élimination retardée de l'estradioldu dépôt sous-cutané, il n’est pas exclu que les symptômes de surdosage disparaissent relativement lentement.
• +En raison de son mode d'administration, un surdosage aigu en estradiol est improbable. Les symptômes les plus fréquents en cas de surdosage lors d'utilisation clinique d'Å“strogènes sont les nausées, les vomissements, les douleurs abdominales, la fatigue, les céphalées, les vertiges, la sensation de tension mammaire et les saignements vaginaux. Le traitement consiste à réduire la dose voire interrompre la thérapie le cas échéant. En raison d'une élimination retardée de l'estradiol du dépôt sous-cutané, il n'est pas exclu que les symptômes éventuels de surdosage ne disparaissent que relativement lentement après l'arrêt d'Oestrogel.
• -Oestrogelest un gel incolore qui contient comme principe actif une hormone physiologique, le 17βestradiol. Le gel percutané permet à l'hormone de traverser la peau, de former undépôt au niveau sous-cutané et d'arriver sous forme inchangée directement dans la circulation sanguine.
• -Les estrogènes, comme toutes les hormones stéroïdes, exercent leurs effets métaboliques au niveau intracellulaire. Au niveau des cellules des organes cibles, les estrogènes se fixent à un récepteur spécifique formant un complexe hormone-récepteur conduisant à la synthèsed’ADN et de protéines. Ce type de récepteur a été identifié au niveau de différents organes comme p.ex.lesseins, l’utérus, le vagin etl’urèthretout comme les ostéoblastes.
• -De la puberté à la ménopause, la majeure partie de l'estradiol, l'estrogène le plus actif au niveau des récepteurs, est produite par les follicules ovariens. Après la ménopause, qui correspond à l'arrêt de la fonction ovarienne, l'organisme ne produit plus que de très faibles quantités d'estradiolà partir notamment de la transformation des stéroïdes du cortex surrénalien (activité maintenue d'unearomataseet d'une 17βhydroxystéroïdedéshydrogénase situées surtout dans les tissus adipeux, hépatiques et musculaires, qui transforment l'androstènedioneet la testostérone enestradiol).
• -L'arrêt de la production ovarienne de 17βestradiolentraîne un déficitestrogéniquequi se traduit chez de nombreuses femmes par des troubles suivants: bouffées de chaleur par instabilité vasomotrice et thermorégulatrice, troubles du sommeil et de l'humeur ainsi qu'une atrophie progressive du système urogénital.
• -Un traitementestrogéniquede substitution permet d'atténuer ou d'éliminer lamajeure partie de ces troubles.
• -Chez de nombreuses femmes, l'accélération de la perte de substance osseuse induite par le déficitestrogéniquepost-ménopausique entraîne une ostéoporose, en particulier au niveau du rachis, de la hanche et du poignet. Uneadministration précoce d’un traitement de substitution hormonale à des doses ciblées permet d’éviter la perte de masse osseuse et de ralentir le développement d’une ostéoporosepostménopausale.
• -Le traitement permet d'atteindre des valeurs d’estrogène comparables à celles observées pendant la première moitié de la phase folliculaire. Ces valeurs se maintiennent de façon à permettre une seule application quotidienne d'Oestrogel.
• -Parallèlement, le rapport de concentration plasmatiqueestradiol(E2)/estrone (E1) après application du gel se modifie et passe de valeurs <1 à environ 1:1, ce qui est comparable aux valeurs mesurées avant la ménopause chez les femmes présentant une fonction ovarienne normale.Oestrogeloffre ainsi une substitutionestrogéniquephysiologique.
• -Dans une étude,Oestrogela provoqué une diminution modérée de l'agrégation plaquettaire mais n'a pas modifié la coagulation dans le sens d'une hypercoagulabilité.
• -Indépendamment de la voie d'administration, les doses d'estrogènes nécessaires au soulagement des troubles de la ménopause et au maintien de la masse osseuse ont pour effet de stimuler fortement la mitose et la prolifération au niveau de l'endomètre. Administrés seuls, sans la prise séquentielle de progestatifs, les estrogènes augmententl'incidence d'hyperplasie de la muqueuse utérine et accroissent ainsi le risque de carcinome de l'endomètre.
• -Ceci est également valable lors d’application de préparationsoestrogéniquessous forme de gel.
• +Oestrogel est un gel incolore qui contient comme principe actif l'hormone physiologique, le 17β-estradiol. Le gel percutané permet à l'hormone de traverser la peau, de former un dépôt sous-cutané et d'arriver sous forme inchangée directement dans la circulation sanguine.
• +Similaire à toutes les hormones stéroïdiennes, les Å“strogènes exercent leurs effets métaboliques au niveau intracellulaire. Au niveau des cellules des organes cibles, les Å“strogènes forment avec un récepteur spécifique un complexe, lequel stimule la synthèse d'ADN et de protéines. Ce type de récepteurs a été identifié dans différents organes tels que les seins, l'utérus, le vagin et l'urètre ainsi que les ostéoblastes.
• +L'estradiol est produit chez les femmes principalement par les follicules ovariens de la ménarche à la ménopause et est l'Å“strogène le plus actif au niveau des récepteurs. Après la ménopause, l'organisme féminin ne produit plus que de très faibles quantités d'estradiol, en particulier par transformation des stéroïdes du cortex surrénalien en estradiol dans le tissu adipeux, hépatique et musculaire.
• +L'arrêt de la production ovarienne d'estradiol conduit chez de nombreuses femmes à une instabilité vasomotrice et thermorégulatrice (bouffées de chaleur), des troubles du sommeil, des troubles de l'humeur ainsi qu'à une atrophie progressive du système urogénital. Ces troubles peuvent en grande partie être corrigés par une substitution Å“strogénique.
• +En raison d'une perte de la masse osseuse induite par la carence Å“strogénique, une ostéoporose peut se développer après la ménopause. L'administration précoce d'une THS à dose adéquate permet d'éviter la perte de masse osseuse post-ménopausale et de ralentir le développement d'une ostéoporose post-ménopausale.
• +Le traitement permet d'atteindre des concentrations d'estradiol comparables à celles observées pendant la première moitié de la phase folliculaire. Ainsi, le rapport de concentrations plasmatiques entre estradiol (E2) et estrone (E1) passe de <1 à environ 1:1, ce qui est comparable aux valeurs mesurées avant la ménopause chez les femmes présentant une fonction ovarienne normale. Oestrogel offre ainsi une substitution Å“strogénique physiologique. Ces concentrations se maintiennent de façon à permettre une seule application d'estradiol par jour.
• +Sécurité
• +Dans une étude, Oestrogel a provoqué une diminution modérée de l'agrégation plaquettaire mais n'a pas modifié la coagulation dans le sens d'une hypercoagulabilité.
• +Indépendamment de la voie d'administration, les doses d'Å“strogènes nécessaires au soulagement des troubles de la ménopause et au maintien de la masse osseuse exercent aussi un fort effet stimulant sur la mitose et la prolifération de l'endomètre. Une monothérapie Å“strogénique sans traitement séquentiel progestatif augmente l'incidence d'hyperplasie de l'endomètre et ainsi le risque d'un carcinome de l'endomètre. Ceci est également valable lors de l'application du gel sans traitement séquentiel progestatif.
• -Environ 10% de la doseappliquée est résorbée et forme un dépôt sous-cutané.
• +Env. 10% de la dose appliquée sont résorbés et forment un dépôt sous-cutané. L'estradiol est libéré en continu du dépôt sous-cutané et lentement résorbé.
• +Après une application unique de 2,5 g d'Oestrogel (correspondant à 1,5 mg d'estradiol), une concentration plasmatique de 80 pg/ml (295 pmol/l) est atteinte après env. 12 h. La biodisponibilité d'estradiol s'élève à 32-50% comparée à une dose similaire administrée par voie orale.
• +La pharmacocinétique d'estradiol après l'utilisation d'Oestrogel n'est pas proportionnelle à la dose. Après 1 semaine de traitement à une dose quotidienne de 1,5 mg, des concentrations plasmatiques de 68 pg/ml (250 pmol/l) ont été mesurées, tandis que des concentrations de 103 pg/ml (380 pmol/l) ont été mesurées après une dose quotidienne de 3 mg. Ces valeurs sont restées stables jusqu'à la prochaine application d'Oestrogel.
• +L'application d'une crème solaire 1 heure après l'utilisation d'Oestrogel a entraîné une diminution moyenne de l'AUC d'estradiol de 15 à 20%. Un effet possible de la crème solaire lorsqu'elle est appliquée avant l'Oestrogel n'a pas été étudié.
• -L'estradiolest résorbé progressivement du réservoir sous-cutané. Après une dose unique de 2,5 g d'Oestrogel, correspondant à 1,5 mg d'estradiol, une concentration plasmatique d'estradiold'environ 80pg/ml (295pmol/l) est atteinte environ 12 heures plustard. La biodisponibilité de l'estradiolatteint 32 à 50% d'une dose similaire administrée par voie orale.
• -Lors de l'application quotidienne d'Oestrogel, les concentrations plasmatiques d'estradiolaugmentent avec la dose appliquée, sans que cette augmentation soit proportionnelle à la dose. Ainsi, après une semaine de traitement, on a mesuré des concentrations plasmatiques de 68pg/ml (250pmol/l) après une dose de 1,5 mg/jour et de 103pg/ml (380pmol/l) après une dose de 3 mg/jour. Ces valeurs sont stables jusqu'à l'application suivante d'Oestrogel, le réservoir de 17βestradiolse situant au niveau sous-cutané libérant de manière régulière et continue le principe actif.
• +L'estradiol est lié majoritairement à des protéines plasmatiques (albumine et sex hormone-binding protein); seulement 1-2% de l'estradiol circulant se trouvent sous forme libre.
• +L'estradiol passe le placenta et est excrété en très petites quantités dans le lait maternel.
• -L'estradiolest principalement métabolisé dans le foie.
• -Les principaux métabolites sont l'estriol, l'estrone et leurs conjugués (glucuronides, sulfates) qui sont beaucoup moins actifs que l'estradiol.
• +L'estradiol est principalement métabolisé via le CYP3A4 dans le foie.
• +Les principaux métabolites sont l'estriol et l'estrone ainsi que leurs conjugués (glucuronides, sulfates). Ceux-ci sont pharmacologiquement moins actifs que l'estradiol.
• -La demi-vie d'élimination plasmatique de l'estradiolest d'environ 1 heure. Sa clairance plasmatique métabolique sesitue entre 650 et 900 l/jour/m². Les conjugués sont excrétés pour la plupart dans les urines. Les métabolitesestrogéniquessont en outre soumis à un cycleentérohépatique.
• +La clairance plasmatique métabolique d'estradiol se situe entre 650 et 900 l/jour/m². L'excrétion a lieu principalement sous forme de dérivés conjugués dans les urines. La demi-vie d'élimination est d'env. un jour. Les métabolites Å“strogéniques subissent un cycle entérohépatique.
• -Les essais cliniques conduits avec l’estradiolconcernant latoxicité après administration répétée et lagénotoxicitén’ont pas montré de risque particulier pour l’utilisation chez la femme, bien que des études épidémiologiques ou des études chez l’animal aient démontré un risque plus élevé de carcinogénèse. Lors d’études chez l’animal, l’estradiolmontrait déjà à petite dose un effet létal sur l’embryon ainsi qu’une réduction dose-dépendante de la fertilité chez le rat. Des études de toxicité reproductive chez le rat, la souris et le lapin n’ont pas permis d’identifier une action tératogène. Pour l’expérience chez la femme, voir rubrique «Grossesse/Allaitement».
• +Les essais précliniques conduits avec l'estradiol concernant la toxicité après administration répétée et la génotoxicité n'ont pas montré de risque particulier pour la femme, bien que des études épidémiologiques et des études chez l'animal aient montré un risque augmenté de carcinogénicité.
• +Lors d'études chez l'animal, l'estradiol montrait déjà à faible dose un effet létal sur l'embryon ainsi qu'une diminution dose-dépendante de la fertilité chez le rat. Des études de toxicité reproductive chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas mis en évidence un effet tératogène. Pour l'expérience chez l'humain, voir la rubrique «Grossesse/Allaitement».
• -Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
• -Remarque concernant le stockage
• -Oestrogeldoit être stocké à une température ambiante (15-25 °C), hors de portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Oestrogel doit être conservé à température ambiante (15-25 °C) et tenu hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Oestrogel est incolore, inodore et ne tache pas.
• +Dispenser
• +Retirer le petit bouchon de protection, tenir d'une main le dispenser et placer l'autre main sous l'ouverture afin de recueillir le gel. Enfoncer complètement la pompe en recueillant le gel sortant avec l'autre main. A chaque première utilisation d'un dispenser, il peut être nécessaire d'amorcer la pompe en appuyant une ou deux fois jusqu'à ce que le gel soit libéré. La première dose délivrée peut ne pas être exacte; il est recommandé pour cette raison de l'éliminer. Après un mois d'utilisation (2 pressions/jour), la dose de gel délivrée peut diminuer; celle-ci ne devrait plus être utilisée. Il est recommandé alors de ne plus utiliser ce dispenser. Après chaque utilisation, le petit bouchon de protection qui aura été retiré lors de la première utilisation doit être remis dans l'ouverture.
• +Tube
• +Ouvrir le tube d'Oestrogel en perçant l'opercule à l'aide du bouchon spécialement prévu à cet effet. Répartir le gel sur la rainure de la réglette en pressant légèrement sur le tube: cette quantité correspond à une dose de 2,5 g d'Oestrogel (1,5 mg d'estradiol).
• -Décembre 2011.
• +Mai 2018.