• -1 dragée contient 120 mg de rifampicinum, 50 mg d’isoniazidum, 300 mg de pyrazinamidum.
• +1 dragée contient 120 mg de rifampicinum, 50 mg d'isoniazidum, 300 mg de pyrazinamidum.
• -Tuberculose pulmonaire (phase initiale, c’est à dire pendant les 2 premiers mois d’un traitement court). Les souches de M. tuberculosis doivent être sensibles aux trois tuberculostatiques contenus dans Rifater.
• +Tuberculose pulmonaire (phase initiale, c'est à dire pendant les 2 premiers mois d'un traitement court). Les souches de M. tuberculosis doivent être sensibles aux trois tuberculostatiques contenus dans Rifater.
• -http://www.tbinfo.ch (recommandation conjointe de la Ligue pulmonaire suisse et de l’Office fédéral de la santé publique).
• -http://www.who.int/docstore/gtb (Organisation mondiale de la santé, OMS) ou http://www.stoptb.org/resource_center/assets/documents/istc_report.pdf
• +http://www.tbinfo.ch (recommandation conjointe de la Ligue pulmonaire suisse et de l'Office fédéral de la santé publique).
• +http://www.who.int/topics/tuberculosis/fr (Organisation mondiale de la santé, OMS) ou
• +http://www.stoptb.org/resources
• -Rifater est administré quotidiennement pendant les 2 mois de la phase initiale d’un traitement court. Si nécessaire, d’autres agents antituberculeux comme la streptomycine ou l’éthambutol peuvent être ajoutés.
• +Rifater est administré quotidiennement pendant les 2 mois de la phase initiale d'un traitement court. Si nécessaire, d'autres agents antituberculeux comme la streptomycine ou l'éthambutol peuvent être ajoutés.
• -Rifampicine: 8–12 mg/kg jusqu’à un maximum de 600 mg.
• -Isoniazide: 4–10 mg/kg jusqu’à un maximum de 300 mg*.
• -Pyrazinamide: 15–30 mg/kg jusqu’à un maximum de 2 g.
• -* À l’exception des individus métabolisant rapidement, qui peuvent recevoir jusqu’à 400 mg.
• +Rifampicine: 8–12 mg/kg jusqu'à un maximum de 600 mg.
• +Isoniazide: 4–10 mg/kg jusqu'à un maximum de 300 mg*.
• +Pyrazinamide: 15–30 mg/kg jusqu'à un maximum de 2 g.
• +* À l'exception des individus métabolisant rapidement, qui peuvent recevoir jusqu'à 400 mg.
• -Phase d’entretien
• -Après cette phase initiale, le traitement devrait se poursuivre avec l’administration de rifampicine et d’isoniazide (Rifinah®150) pendant au moins 4 mois.
• -Avertissement
• +Phase d'entretien
• +Après cette phase initiale, le traitement devrait se poursuivre avec l'administration de rifampicine et d'isoniazide (Rifinah®150) pendant au moins 4 mois.
• +Avertissement:
• -Quand le traitement, pour quelque raison que ce soit, y compris en raison d’une mauvaise compliance du patient, a été temporairement interrompu, les 3 composants rifampicine, isoniazide et pyrazinamide doivent être administrés séparément lors de la reprise du traitement, parce que la rifampicine doit alors être administrée à une posologie augmentant progressivement (voir «Effets indésirables» de la rifampicine). La posologie thérapeutique désirée doit être atteinte en 3–4 jours. Pendant cette période, la fonction rénale du patient doit être étroitement contrôlée. L’isoniazide et le pyrazinamide doivent être administrés dès le premier jour à leur dosage normal.
• +Quand le traitement, pour quelque raison que ce soit, y compris en raison d'une mauvaise compliance du patient, a été temporairement interrompu, les 3 composants rifampicine, isoniazide et pyrazinamide doivent être administrés séparément lors de la reprise du traitement, parce que la rifampicine doit alors être administrée à une posologie augmentant progressivement (voir «Effets indésirables» de la rifampicine). La posologie thérapeutique désirée doit être atteinte en 3-4 jours. Pendant cette période, la fonction rénale du patient doit être étroitement contrôlée. L'isoniazide et le pyrazinamide doivent être administrés dès le premier jour à leur dosage normal.
• -Rifater ne convient pas à l’usage en pédiatrie.
• +Rifater ne convient pas à l'usage en pédiatrie.
• -En cas d’ictère, d’hypersensibilité avérée à l’égard de la rifampicine, de l’isoniazide, du pyrazinamide ou de l’un des adjuvants, de même qu’anamnèse d’hépatite médicamenteuse; hépatopathie aiguë quelle qu’en soit l’étiologie; névrite périphérique, goutte ou porphyrie.
• +En cas d'ictère, d'hypersensibilité avérée à l'égard de la rifampicine, de l'isoniazide, du pyrazinamide ou de l'un des adjuvants, de même qu'anamnèse d'hépatite médicamenteuse; hépatopathie aiguë quelle qu'en soit l'étiologie; névrite périphérique, goutte ou porphyrie.
• -Lorsque le phénotype d’acétylation est connu, les patients avec capacité d’acétylation extrêmement rapide ou extrêmement lente doivent recevoir les trois composants séparément, de façon à faciliter l’ajustement de la dose d’isoniazide.
• -Traitement simultané avec voriconazole
• -L’administration simultanée de voriconazole est contre-indiquée.
• -Traitement simultané avec des inhibiteurs de la protéase
• +Lorsque le phénotype d'acétylation est connu, les patients avec capacité d'acétylation extrêmement rapide ou extrêmement lente doivent recevoir les trois composants séparément de façon à faciliter l'ajustement de la dose d'isoniazide.
• +Traitement simultané avec voriconazole:
• +L'administration simultanée de voriconazole est contre-indiquée.
• +Traitement simultané avec des inhibiteurs de la protéase:
• -Dans une étude expérimentale, le traitement simultané avec les 3 substances active rifampicine, saquinavir et ritonavir s’est avéré particulièrement hépatotoxique. C’est pourquoi Rifater ne doit jamais être utilisé conjointement au saquinavir/ritonavir.
• -Traitement simultané avec halothane
• -Si Rifater est administré conjointement à l’halothane, le potentiel d’hépatotoxicité est augmenté. C’est pourquoi le traitement simultané avec la rifampicine et l’halothane doit être évité.
• +Dans une étude expérimentale, le traitement simultané avec les 3 substances active rifampicine, saquinavir et ritonavir s'est avéré particulièrement hépatotoxique. C'est pourquoi Rifater ne doit jamais être utilisé conjointement au saquinavir/ritonavir.
• +Traitement simultané avec halothane:
• +Si Rifater est administré conjointement à l'halothane, le potentiel d'hépatotoxicité est augmenté. C'est pourquoi le traitement simultané avec la rifampicine et l'halothane doit être évité.
• -En cas d’une hypersensibilité aiguë et grave (voir «Effets indésirables») arrêter immédiatement le traitement au Rifater. Ces patients ne devront plus jamais recevoir de Rifater.
• -Chacun des trois principes actifs de Rifater peut provoquer une dysfonction, une inflammation ou des lésions hépatiques graves, dans des cas isolés avec issue fatale. En cas de prise concomitante des trois principes actifs (avec Rifater) ces événements peuvent apparaître plus fréquemment. Les patients ne devraient recevoir du Rifater qu’en cas de stricte nécessité, d’une manière extrêmement prudente et sous contrôle médical absolu. Chez ces patients, il convient de contrôler avec soin la fonction hépatique et de mesurer les taux de la transaminase sérique glutamopyruvique (SGPT) et de la transaminase sérique glutamooxalacétique (SGOT) avant le début du traitement, puis toutes les 2 à 4 semaines. Si des signes de lésion hépatocellulaire apparaissent, la prise de Rifater devrait être interrompue. Surtout les patients avec les facteurs de risque connus doivent être surveillés attentivement. Les facteurs de risque connus jusqu’à présent sont les suivants:
• -– L’âge(le risque est multiplié par quatre à partir de 35 ans, par 8 à partir de 50 ans par rapport à des patients plus jeunes).
• -– Une affection hépatique pré-existante.
• -– La prise concomitante de médicaments hépatotoxiques.
• -– Une insuffisance rénale.
• -– La consommation quotidienne d’alcool/une consommation excessive d’alcool.
• -– Une mauvaise alimentation.
• -– Etre une femme noire ou latino-américaine.
• -Une élévation isolée et modérée du taux de bilirubine et/ou des transaminases ne constitue pas en soi une indication pour interrompre le traitement, car, après cette première augmentation, ces valeurs se normalisent en général. Cependant, les valeurs doivent être contrôlées étroitement. Une décision devrait donc seulement être prise après avoir fait des examens répétés, en tenant compte de l’évolution des taux et en relation avec l’état clinique du patient. En cas d’apparition des premiers signes d’hépatite (tels que fatigue, faiblesse, malaise, manque d’appétit, nausées ou vomissements) voire de signes tardifs tels qu’ictère et décoloration des selles, les patients doivent immédiatement consulter leur médecin.
• -Les patients mal nourris ont également besoin d’un supplément en vitamine B6 car l’isoniazide à fortes doses peut créer une carence. La vitamine B6 peut aussi être administrée aux adolescents et aux patients présentant une tendance aux neuropathies (par ex. en cas de diabète).
• -Dans des cas isolés, il peut survenir une hyperbilirubinémie suite à une compétition dans l’excrétion biliaire entre la bilirubine et la rifampicine (voir aussi «Effets indésirables»).
• -Examens de laboratoire: Au début du traitement, puis en cas de valeurs anormales, il faudrait contrôler régulièrement les taux d’enzymes hépatiques, la formule sanguine, le nombre de thrombocytes, la bilirubine et le taux sérique de créatinine. L’apparition d’une thrombocytopénie (avec ou sans purpura) est réversible pour autant que l’on interrompe le traitement dès l’apparition du purpura. Sinon, il faut s’attendre à des hémorragies cérébrales avec éventuelle issue fatale.
• +Il faut immédiatement interrompre le traitement avec Rifater si des réactions aiguës sévères d'hypersensibilité surviennent (voir «Effets indésirables»), comme par exemple thrombocytopénie, purpura, anémie hémolytique, dyspnée et crises asthmatiformes, état de choc ou insuffisance rénale (il s'agit d'effets secondaires que la rifampicine peut exceptionnellement provoquer). Les patients chez qui de telles complications surviennent ne doivent plus jamais être traités avec Rifater.
• +Effets liés à l'isoniazide:
• +Des cas de réactions cutanées sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de Lyell (TEN), certains avec une issue fatale, ont été rapportés avec l'utilisation de l'isoniazide. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et étroitement surveillés pour des réactions cutanées. Si des signes ou des symptômes de SJS ou TEN se développent (par exemple éruption cutanée progressive souvent avec des cloques ou des lésions de la muqueuse), le patient doit être avisé de consulter immédiatement son médecin. L'Isoniazide doit être définitivement arrêté si une étiologie alternative pour ces signes et ces symptômes ne peut être établie (voir la section «Effets indésirables»).
• +De graves réactions d'hypersensibilité systémiques, y compris des cas mortels, comme le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ont été observés au cours du traitement avec la thérapie anti-tuberculose (voir la section «Effets indésirables).
• +Il est important de noter que les premières manifestations d'hypersensibilité, tels que la fièvre, la lymphadénopathie ou des anomalies biologiques (y compris l'éosinophilie, des anomalies du foie) peuvent être présents même si l'éruption n'est pas évidente. Si de tels signes ou symptômes sont présents, le patient doit être avisé de consulter immédiatement son médecin.
• +Rifater doit être interrompu si une étiologie alternative pour ces signes et ces symptômes ne peut être établie.
• +Chacun des trois principes actifs de Rifater peut provoquer une dysfonction, une inflammation ou des lésions hépatiques graves, dans des cas isolés avec issue fatale. En cas de prise concomitante des trois principes actifs (avec Rifater) ces événements peuvent apparaître plus fréquemment. Les patients ne devraient recevoir du Rifater qu'en cas de stricte nécessité, d'une manière extrêmement prudente et sous contrôle médical absolu. Chez ces patients, il convient de contrôler avec soin la fonction hépatique et de mesurer les taux de la transaminase sérique glutamopyruvique (SGPT) et de la transaminase sérique glutamooxalacétique (SGOT) avant le début du traitement, puis toutes les 2 à 4 semaines. Si des signes de lésion hépatocellulaire apparaissent, la prise de Rifater devrait être interrompue. Surtout les patients avec les facteurs de risque connus doivent être surveillés attentivement. Les facteurs de risque connus jusqu'à présent sont les suivants:
• +·L'âge (le risque est multiplié par quatre à partir de 35 ans, par 8 à partir de 50 ans par rapport à des patients plus jeunes).
• +·Une affection hépatique pré-existante.
• +·La prise concomitante de médicaments hépatotoxiques.
• +·Une insuffisance rénale.
• +·La consommation quotidienne d'alcool/une consommation excessive d'alcool.
• +·Une mauvaise alimentation.
• +·Etre une femme noire ou latino-américaine.
• +Une élévation isolée et modérée du taux de bilirubine et/ou des transaminases ne constitue pas en soi une indication pour interrompre le traitement, car, après cette première augmentation, ces valeurs se normalisent en général. Cependant, les valeurs doivent être contrôlées étroitement. Une décision devrait donc seulement être prise après avoir fait des examens répétés, en tenant compte de l'évolution des taux et en relation avec l'état clinique du patient. En cas d'apparition des premiers signes d'hépatite (tels que fatigue, faiblesse, malaise, manque d'appétit, nausées ou vomissements) voire de signes tardifs tels qu'ictère et décoloration des selles, les patients doivent immédiatement consulter leur médecin.
• +Les patients mal nourris ont également besoin d'un supplément en vitamine B6 car l'isoniazide à fortes doses peut créer une carence. La vitamine B6 peut aussi être administrée aux adolescents et aux patients présentant une tendance aux neuropathies (par ex. en cas de diabète).
• +Dans des cas isolés, il peut survenir une hyperbilirubinémie suite à une compétition dans l'excrétion biliaire entre la bilirubine et la rifampicine (voir aussi «Effets indésirables»).
• +Examens de laboratoire: Au début du traitement, puis en cas de valeurs anormales, il faudrait contrôler régulièrement les taux d'enzymes hépatiques, la formule sanguine, le nombre de thrombocytes, la bilirubine et le taux sérique de créatinine. L'apparition d'une thrombocytopénie (avec ou sans purpura) est réversible pour autant que l'on interrompe le traitement dès l'apparition du purpura. Sinon, il faut s'attendre à des hémorragies cérébrales avec éventuelle issue fatale.
• -L’isoniazide peut provoquer des convulsions. Par conséquent, il faudra penser que chez les patients souffrant d’épilepsie les crises peuvent être plus fréquentes.
• +L'isoniazide peut provoquer des convulsions. Par conséquent, il faudra penser que chez les patients souffrant d'épilepsie les crises peuvent être plus fréquentes.
• -Rifater doit être administré avec prudence aux patients diabétiques car un contrôle correct du diabète peut s’avérer difficile.
• +Rifater doit être administré avec prudence aux patients diabétiques car un contrôle correct du diabète peut s'avérer difficile.
• -Interruption du traitement: Comme la reprise d’un traitement après une interruption ou une prise irrégulière de Rifater peut entraîner de graves effets indésirables à cause de la rifampicine, il faudrait éviter autant que possible ces deux situations. Si une interruption du traitement est inévitable, il faudrait administrer les composants rifampicine, pyrazinamide et INH séparément lors de la reprise du traitement, car la rifampicine doit être dosée progressivement. On commence par exemple avec 150 mg de rifampicine le premier jour. Les doses thérapeutiques souhaitées devraient être atteintes au troisième ou au quatrième jour.
• -L’apparition de diarrhées pendant ou après un traitement par Rifater, surtout si elle est sévère, persistante et/ou sanglante, peut être symptomatique d’une infection par Clostridium difficile. Sa forme à évolution la plus grave est la colite pseudomembraneuse. En cas de diarrhées sévères, les médicaments inhibant le péristaltisme intestinal sont contre-indiqués.
• -De plus, l’urine, les expectorations, les larmes et par conséquent les lentilles de contact souples peuvent devenir rougeâtres (de façon durable pour les lentilles).
• +Interruption du traitement: Comme la reprise d'un traitement après une interruption ou une prise irrégulière de Rifater peut entraîner de graves effets indésirables à cause de la rifampicine, il faudrait éviter autant que possible ces deux situations. Si une interruption du traitement est inévitable, il faudrait administrer les composants rifampicine, pyrazinamide et INH séparément lors de la reprise du traitement, car la rifampicine doit être dosée progressivement. On commence par exemple avec 150 mg de rifampicine le premier jour. Les doses thérapeutiques souhaitées devraient être atteintes au troisième ou au quatrième jour.
• +L'apparition de diarrhées pendant ou après un traitement par Rifater, surtout si elle est sévère, persistante et/ou sanglante, peut être symptomatique d'une infection par Clostridium difficile. Sa forme à évolution la plus grave est la colite pseudomembraneuse. En cas de diarrhées sévères, les médicaments inhibant le péristaltisme intestinal sont contre-indiqués.
• +De plus, l'urine, les expectorations, les larmes et par conséquent les lentilles de contact souples peuvent devenir rougeâtres (de façon durable pour les lentilles).
• -La pyridoxine peut être utile pour empêcher l’apparition d’une névrite périphérique causée par l’isoniazide, et doit être administrée au dosage de 10 mg par jour d��s le début du traitement (voir «Effets indésirables»).
• +La pyridoxine peut être utile pour empêcher l'apparition d'une névrite périphérique causée par l'isoniazide, et doit être administrée au dosage de 10 mg par jour d��s le début du traitement (voir «Effets indésirables»).
• -Warfarine: En cas d’administration simultanée de warfarine et de Rifater, la valeur d’INR doit être étroitement contrôlée durant le traitement par Rifater et durant les 2–3 semaines suivantes. La posologie de la warfarine est à ajuster en conséquence. Après le traitement par Rifater, il existe un risque d’hémorragies graves si la posologie de la warfarine n’est pas adaptée en conséquence (voir «Interactions»).
• +Warfarine: En cas d’administration simultanée de warfarine et de Rifater, la valeur d’INR doit être étroitement contrôlée durant le traitement par Rifater et durant les 2-3 semaines suivantes. La posologie de la warfarine est à ajuster en conséquence. Après le traitement par Rifater, il existe un risque d’hémorragies graves si la posologie de la warfarine n’est pas adaptée en conséquence (voir «Interactions»).
• -Il faut immédiatement interrompre le traitement avec Rifater si des réactions aiguës sévères d’hypersensibilité surviennent, comme par exemple thrombocytopénie, purpura, anémie hémolytique, dyspnée et crises asthmatiformes, état de choc ou insuffisance rénale (il s’agit d’effets secondaires que la rifampicine peut exceptionnellement provoquer). Les patients chez qui de telles complications surviennent ne doivent plus jamais être traités avec la rifampicine.
• -Le pyrazinamide peut provoquer une élévation de la concentration de l’acide urique et inhiber l’efficacité d’un traitement anti-goutteux. Un réajustement de la dose des médicaments suivants pourra donc s’avérer nécessaire: probénécide, sulfinpyrazone, allopurinol.
• -Le pyrazinamide majore l’effet hypoglycémiant des antidiabétiques oraux.
• -La rifampicine est un inducteur très puissant du système cytochrome P450 et peut élever le métabolisme de médicaments administrés simultanément, ce qui peut entraîner des concentrations plasmatiques sous-thérapeutiques et une inefficacité. L’isoniazide inhibe le métabolisme de quelques médicaments, ce qui a pour conséquence des concentrations plasmatiques augmentées. En outre, certains médicaments, par ex. la phénytoïne, la warfarine et la théophylline subissent des influences opposées de la rifampicine et de l’isoniazide. L’effet utile ne peut pas être évalué à l’avance et peut changer au cours du temps. Les médicaments qui sont métabolisés par l’enzyme CYP 450 ne peuvent être administrés avec Rifater que si leur concentration plasmatique et/ou leurs réactions cliniques/effets indésirables peuvent être contrôlés et la posologie adaptée en conséquence. Durant le traitement avec Rifater, la surveillance doit être fréquente et se poursuivre en outre durant les 2–3 semaines qui suivent la fin du traitement. Les effets d’induction enzymatique de la rifampicine diminuent progressivement au cours des 2 semaines, ou plus, suivant la fin du traitement avec la rifampicine. Ce facteur doit être pris en compte si la posologie d’autres médicaments a été augmentée durant le traitement avec Rifater.
• -La rifampicine est un inducteur enzymatique et accélère le métabolisme de divers médicaments et perturbe donc leur efficacité: anticonvulsivants (par ex. phénytoïne), anti-arythmiques (par ex. disopyramide, mexilétine, quinidine, propafénone, tocaïnide), antioestrogènes (par ex. tamoxifène, torémifène), antipsychotiques (par ex. halopéridol), anticoagulants oraux (par ex. warfarine), antimycotiques (par ex. fluconazole, kétoconazole, itraconazole, capsofungine), barbituriques, bêta-bloquants, antagonistes calciques (par ex. diltiazem, nifédipine, vérapamil), chloramphénicol, clarithromycine, doxycycline, dapsone, fluoroquinolones, télithromycine, corticostéroïdes, glycosides cardiotoniques, losartan, clofibrate, contraceptifs hormonaux systémiques, oestrogènes, gestrinone, benzodiazépines (par ex. diazépam), substances apparentées aux benzodiazépines comme zopiclone et zolpidem, antidiabétiques oraux, cimétidine, lévothyroxine, analgésiques narcotiques, méthadone, progestine, quinine, ciclosporine, substances immunosuppressives (par ex. azathioprine, tacrolimus), irinotécan, praziquantel, antagonistes sélectifs des récepteurs 5HT3 (par ex. ondansétron), statines métabolisées par les CYP3D4, riluzole, thiazolidinédiones (par ex. rosiglitazone), théophylline, antidépresseurs tricycliques (par ex. amitriptyline, nortriptyline), virostatiques (par ex. zidovudine, saquinavir, indinavir, éfavirenz, névirapine).
• -Autres interactions: énalapril (diminution de la concentration plasmatique de l’énalaprilate), mycophénolate (diminution possible de la concentration plasmatique d’acide mycophénolique AMP), interaction réciproque: diminution de la concentration d’atovaquone et augmentation de la rifampicine, diminution de la concentration plasmatique de kétoconazole et de rifampicine.
• -La posologie de ces médicaments doit éventuellement être adaptée lors d’une administration simultanée à la rifampicine.
• +Le pyrazinamide peut provoquer une élévation de la concentration de l'acide urique et inhiber l'efficacité d'un traitement anti-goutteux. Un réajustement de la dose des médicaments suivants pourra donc s'avérer nécessaire: probénécide, sulfinpyrazone, allopurinol.
• +Le pyrazinamide majore l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques oraux.
• +La rifampicine est un inducteur très puissant du système cytochrome P450 et peut élever le métabolisme de médicaments administrés simultanément, ce qui peut entraîner des concentrations plasmatiques sous-thérapeutiques et une inefficacité. L'isoniazide inhibe le métabolisme de quelques médicaments, ce qui a pour conséquence des concentrations plasmatiques augmentées. En outre, certains médicaments, p.ex. la phénytoïne, la warfarine et la théophylline subissent des influences opposées de la rifampicine et de l'isoniazide. L'effet utile ne peut pas être évalué à l'avance et peut changer au cours du temps. Les médicaments qui sont métabolisés par l'enzyme CYP 450 ne peuvent être administrés avec Rifater que si leur concentration plasmatique et/ou leurs réactions cliniques/effets indésirables peuvent être contrôlés et la posologie adaptée en conséquence. Durant le traitement avec Rifater, la surveillance doit être fréquente et se poursuivre en outre durant les 2-3 semaines qui suivent la fin du traitement. Les effets d'induction enzymatique de la rifampicine diminuent progressivement au cours des 2 semaines, ou plus, suivant la fin du traitement avec la rifampicine. Ce facteur doit être pris en compte si la posologie d'autres médicaments a été augmentée durant le traitement avec Rifater.
• +La rifampicine est un inducteur enzymatique et accélère le métabolisme de divers médicaments et perturbe donc leur efficacité: anticonvulsivants (par ex. phénytoïne), anti-arythmiques (par ex. disopyramide, mexilétine, quinidine, propafénone, tocaïnide), antioestrogènes (par ex. tamoxifène, torémifène), antipsychotiques (p.ex. halopéridol), anticoagulants oraux (par ex. warfarine), antimycotiques (par ex. fluconazole, kétoconazole, itraconazole, capsofungine), barbituriques, bêta-bloquants, antagonistes calciques (par ex. diltiazem, nifédipine, vérapamil), chloramphénicol, clarithromycine, doxycycline, dapsone, fluoroquinolones, télithromycine, corticostéroïdes, glycosides cardiotoniques, losartan, clofibrate, contraceptifs hormonaux systémiques, oestrogènes, gestrinone, benzodiazépines (par ex. diazépam), substances apparentées aux benzodiazépines comme zopiclone et zolpidem, antidiabétiques oraux, cimétidine, lévothyroxine, analgésiques narcotiques, méthadone, progestine, quinine, ciclosporine, substances immunosuppressives (par ex. azathioprine, tacrolimus), irinotécan, praziquantel, antagonistes sélectifs des récepteurs 5HT3 (par ex. ondansétron), statines métabolisées par les CYP3D4, riluzole, thiazolidinédiones (par ex. rosiglitazone), théophylline, antidépresseurs tricycliques (par ex. amitriptyline, nortriptyline), virostatiques (p.ex. zidovudine, saquinavir, indinavir, éfavirenz, névirapine).
• +Autres interactions: énalapril (diminution de la concentration plasmatique de l'énalaprilate), mycophénolate (diminution possible de la concentration plasmatique d'acide mycophénolique AMP), interaction réciproque: diminution de la concentration d'atovaquone et augmentation de la rifampicine, diminution de la concentration plasmatique de kétoconazole et de rifampicine.
• +La posologie de ces médicaments doit éventuellement être adaptée lors d'une administration simultanée à la rifampicine.
• -Augmentation du risque de lésions hépatiques lors de l’administration simultanée d’halothane, d’isoniazide, de kétoconazole; idem en cas d’alcoolisme chronique. L’administration concomitante de rifampicine et halothane doit être évitée.
• -Dans une étude expérimentale, le traitement simultané avec les 3 composés rifampicine, saquinavir et ritonavir s’est avéré particulièrement hépatotoxique. C’est pourquoi Rifater ne doit jamais être utilisé conjointement avec le saquinavir/ritonavir.
• -Le Rifater et l’acide para-aminosalicylique (APS) doivent être pris à 4 heures d’intervalle au moins. Sinon, les concentrations normales de rifampicine dans le sang ne sont pas atteintes et les taux sériques et la demi-vie de l’INH peuvent être augmentés.
• -Des cas de troubles de la coordination et d’épisodes psychotiques ont été relatés lors de la prise concomitante d’isoniazide et de disulfirame, troubles provenant éventuellement d’une augmentation du métabolisme de la dopamine. La prise simultanée de ces substances est par conséquent à éviter.
• -Les antacides, les opiacés et les anticholinergiques peuvent diminuer l’absorption de la rifampicine. Les doses journalières de rifampicine devraient être prises au moins 1 heure avant l’administration d’antacides.
• -L’isoniazide inhibe le métabolisme de la phénytoïne, de la carbamazépine, de la primidone et de l’acide valproïque. La posologie de ces substances devra donc être éventuellement réduite.
• -Aliments: l’INH possédant des effets inhibiteurs de la MAO, des interactions avec les aliments contenant de la tyramine (fromages, vin rouge) sont possibles. La diamine-oxydase peut également être inhibée, et entraîner des réactions excessives (céphalées, sueurs, palpitations, flush, hypotension) lors de la consommation d’aliments contenant de l’histamine (par ex. le thon, les poissons tropicaux). Les aliments contenant de la tyramine et de l’histamine doivent être évités durant la prise de Rifater.
• -L’effet de la rifampicine sur la pharmacocinétique du linézolide a été évalué au cours d’une étude menée chez 16 adultes sains de sexe masculin qui ont reçu 600 mg de linézolide deux fois pas jour pendant 2,5 jours, seul ou en association avec 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 8 jours. En moyenne, la rifampicine a respectivement diminué la Cmax et l’AUC du linézolide de 21% (IC à 90%: 15–27) et de 32% (IC à 90%: 27–37). Le mécanisme de cette interaction et sa portée clinique ne sont pas connus (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Augmentation du risque de lésions hépatiques lors de l'administration simultanée d'halothane, d'isoniazide, de kétoconazole; idem en cas d'alcoolisme chronique. L'administration concomitante de rifampicine et halothane doit être évitée.
• +Dans une étude expérimentale, le traitement simultané avec les 3 composés rifampicine, saquinavir et ritonavir s'est avéré particulièrement hépatotoxique. C'est pourquoi Rifater ne doit jamais être utilisé conjointement avec le saquinavir/ritonavir.
• +Le Rifater et l'acide para-aminosalicylique (APS) doivent être pris à 4 heures d'intervalle au moins. Sinon, les concentrations normales de rifampicine dans le sang ne sont pas atteintes et les taux sériques et la demi-vie de l'INH peuvent être augmentés.
• +Des cas de troubles de la coordination et d'épisodes psychotiques ont été relatés lors de la prise concomitante d'isoniazide et de disulfirame, troubles provenant éventuellement d'une augmentation du métabolisme de la dopamine. La prise simultanée de ces substances est par conséquent à éviter.
• +Les antacides, les opiacés et les anticholinergiques peuvent diminuer l'absorption de la rifampicine. Les doses journalières de rifampicine devraient être prises au moins 1 heure avant l'administration d'antacides.
• +L'isoniazide inhibe le métabolisme de la phénytoïne, de la carbamazépine, de la primidone et de l'acide valproïque. La posologie de ces substances devra donc être éventuellement réduite.
• +Aliments: l'INH possédant des effets inhibiteurs de la MAO, des interactions avec les aliments contenant de la tyramine (fromages, vin rouge) sont possibles. La diamine-oxydase peut également être inhibée, et entraîner des réactions excessives (céphalées, sueurs, palpitations, flush, hypotension) lors de la consommation d'aliments contenant de l'histamine (par ex. le thon, les poissons tropicaux). Les aliments contenant de la tyramine et de l'histamine doivent être évités durant la prise de Rifater.
• +L'effet de la rifampicine sur la pharmacocinétique du linézolide a été évalué au cours d'une étude menée chez 16 adultes sains de sexe masculin qui ont reçu 600 mg de linézolide deux fois par jour pendant 2.5 jours, seul ou en association avec 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 8 jours. En moyenne, la rifampicine a respectivement diminué la Cmax et l'AUC du linézolide de 21% (IC à 90%: 15-27) et de 32% (IC à 90%: 27-37). Le mécanisme de cette interaction et sa portée clinique ne sont pas connus (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les rats et les lapins, un effet embryocide a été rapporté après l’administration d’isoniazide durant la gestation. En revanche, aucune anomalie congénitale n’a été mise en évidence au cours des études de reproduction chez les mammifères (souris, rats, lapins).
• -Chez l’homme, on ne connaît pas l’effet de la rifampicine, seule ou en association à d’autres tuberculostatiques, sur le foetus. Il n’existe pas d’études contrôlées chez la femme enceinte. On sait cependant que la rifampicine passe la barrière placentaire et peut être détectée dans le sang du cordon ombilical. Par conséquent, il faudrait exclure une grossesse avant de commencer un traitement et éviter toute grossesse durant le traitement. Si la femme est déjà enceinte, Rifater ne devrait pas être employé, sauf en cas de nécessité absolue. Pendant les dernières semaines de grossesse, la rifampicine peut provoquer des hémorragies postnatales chez la mère et l’enfant. Dans ce cas, un traitement à la vitamine K est parfois indiqué.
• -La rifampicine, l’isoniazide et le pyrazinamide passent dans le lait maternel. Une femme qui prend Rifater ne devrait pas allaiter son enfant.
• +Chez les rats et les lapins, un effet embryocide a été rapporté après l'administration d'isoniazide durant la gestation.En revanche, aucune anomalie congénitale n'a été mise en évidence au cours des études de reproduction chez les mammifères (souris, rats, lapins).
• +Chez l'homme, on ne connaît pas l'effet de la rifampicine, seule ou en association à d'autres tuberculostatiques, sur le foetus. Il n'existe pas d'études contrôlées chez la femme enceinte. On sait cependant que la rifampicine passe la barrière placentaire et peut être détectée dans le sang du cordon ombilical. Par conséquent, il faudrait exclure une grossesse avant de commencer un traitement et éviter toute grossesse durant le traitement. Si la femme est déjà enceinte, Rifater ne devrait pas être employé, sauf en cas de nécessité absolue. Pendant les dernières semaines de grossesse, la rifampicine peut provoquer des hémorragies postnatales chez la mère et l'enfant. Dans ce cas, un traitement à la vitamine K est parfois indiqué.
• +La rifampicine, l'isoniazide et le pyrazinamide passent dans le lait maternel. Une femme qui prend Rifater ne devrait pas allaiter son enfant.
• -Rifater peut entraver les capacités de concentration et de réactions et ainsi réduire l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
• +Rifater peut entraver les capacités de concentration et de réactions et ainsi réduire l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
• +Les effets indésirables sont présentés ci-dessous selon la classification MedDRA. La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée d'après les données disponibles).
• +
• -Néoplasmes
• -On a rapporté chez l’homme quelques cas de croissance accélérée des cancers du poumon sans prouver qu’elle était due à la substance.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Rarement: thrombocytopénie (avec ou sans purpura), la plupart du temps avec un traitement intermittent. Elle est réversible pour autant que l’on interrompe le traitement dès l’apparition du purpura. Sinon, il faut s’attendre à des hémorragies cérébrales avec éventuelle issue fatale.
• -On rapporte de rares cas de coagulation intravasculaire disséminée.
• -Rare: éosinophilie, leucopénie, anémie hémolytique aiguë.
• -
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: grippe, composée d'épisodes de fièvre, frissons, maux de tête, étourdissements et douleurs osseuses, apparaît le plus souvent entre le 3ème et le 6ème mois. La fréquence de ce syndrome est variable, mais il peut se rencontrer chez plus de 50% des patients traités une fois par semaine par des doses de 25 mg/kg de rifampicine ou davantage.
• +Rare: colite pseudomembraneuse.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
• +On a rapporté chez l'homme quelques cas de croissance accélérée des cancers du poumon sans prouver qu'elle était due à la substance.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: thrombocytopénie (avec ou sans purpura), la plupart du temps avec un traitement intermittent. Elle est réversible pour autant que l'on interrompe le traitement dès l'apparition du purpura.
• +Occasionnel: leucopénie.
• +Rares: éosinophilie, anémie hémolytique, coagulation intravasculaire disséminée.
• -Troubles du système immunitaire
• -Réaction de nature probablement allergique pouvant survenir avec un traitement intermittent:
• -Très fréquents: «syndrome grippal», consistant en poussées fébriles, frissons, céphalées, sensation d’engourdissement et douleurs osseuses, apparaissent le plus souvent entre le 3 et le 6 mois. La fréquence de ce syndrome est variable, mais il peut se rencontrer chez plus de 50% des patients traités une fois par semaine par des doses de 25 mg/kg de rifampicine ou davantage.
• +Affections du système immunitaire
• -D’autres réactions de nature probablement allergique pouvant survenir avec un traitement intermittent incluent dyspnée, respiration haletante hypotension, choc, oedèmes, anémie hémolytique et insuffisance rénale aiguë, le plus souvent suite à une nécrose tubulaire, év. nécrose corticale ou néphrite interstitielle aiguë.
• -Troubles endocriniens
• -Des perturbations du cycle menstruel peuvent rarement se rencontrer dans des traitements antituberculeux de longue durée par la rifampicine.
• -Une insuffisance surrénalienne a été observée rarement chez les patients dont la fonction surrénale est diminuée.
• -La rifampicine et l’isoniazide peuvent influencer le métabolisme de la vitamine D. Les taux de calcium et de phosphate peuvent baisser, la sécrétion de la parathormone augmente.
• +D'autres réactions de nature probablement allergique pouvant survenir avec un traitement intermittent incluent dyspnée, respiration haletante, hypotension, choc, œdèmes, anémie hémolytique et insuffisance rénale aiguë, le plus souvent suite à une nécrose tubulaire, év. nécrose corticale ou néphrite interstitielle aiguë.
• +Affections endocriniennes
• +Rares: perturbations du cycle menstruel lors de traitements antituberculeux de longue durée par la rifampicine.
• +Insuffisance surrénalienne chez les patients dont la fonction surrénale est diminuée.
• +La rifampicine et l'isoniazide peuvent influencer le métabolisme de la vitamine D. Les taux de calcium et de phosphate peuvent baisser, la sécrétion de la parathormone augmente.
• -Très rarement on a observé une induction ou aggravation d’une porphyrie.
• -Troubles psychiatriques
• -On a observé de rares cas de psychoses.
• -Troubles du système nerveux
• +Fréquent: diminution de l'appétit.
• +Rares: induction ou aggravation d'une porphyrie.
• +Affections psychiatriques
• +Rares: psychoses.
• +Affections du système nerveux
• -Troubles oculaires
• +Cas isolés: hémorragies cérébrales avec éventuelle issue fatale lorsque l'administration de la rifampicine a été poursuivie ou reprise après l'apparition de purpura.
• +Affections oculaires
• -Troubles vasculaires
• -Rare: hypotension, état de choc, oedèmes et vascularite.
• -Organes respiratoires
• -Rare: dyspnée, respiration haletante, voir aussi «Système immunitaire».
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: troubles gastro-intestinaux. Ils se présentent sous forme d’anorexie, de nausée, de vomissement, de météorisme, de douleurs abdominales ou de diarrhée. Rarement, on a rapporté des cas de colite pseudo-membraneuse imputables à la rifampicine.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Rarement, une hépatite ou un ictère peuvent être provoquées par la rifampicine (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles cutanés
• -Fréquents: érythème facial et prurit avec ou sans éruption cutanée et rougeurs des yeux, qui sont de nature bénigne et autolimitée, et ne reposent vraisemblablement pas sur des réactions d’hypersensibilité.
• -Occasionnelle: urticaire.
• -Rares: des réactions d’hypersensibilité sérieuses comme la dermatite exfoliatrice, des réactions emphysoïdes, des érythèmes multiformes, y compris le syndrome de Stevens Johnson, des nécrolyses épidermiques toxiques.
• -Troubles musculosquelettiques
• +Fréquence inconnue: décoloration des larmes
• +Affections vasculaires
• +Rares: hypotension, état de choc, œdèmes et vascularite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Rares: dyspnée, respiration haletante, voir aussi «Affections du système immunitaire».
• +Fréquence inconnue: expectoration décolorée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: troubles gastro-intestinaux, nausée, vomissement, météorisme, douleurs abdominales, inconfort abdominal.
• +Occasionnels: diarrhée.
• +Affections hépatobiliaires
• +Rares: hépatite, ictère, hyperbilirubinémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: érythème facial et prurit avec ou sans éruption cutanée et rougeurs des yeux, qui sont de nature bénigne et autolimitée, et ne reposent vraisemblablement pas sur des réactions d'hypersensibilité.
• +Occasionnels: urticaire.
• +Rares: dermatite allergique, réactions pemphigoïdes, érythèmes multiformes, y compris syndrome de Stevens Johnson, nécrolyses épidermiques toxiques.
• +Cas isolés: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (voir «Mises en garde et précautions»), rash, prurit.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Particulèrement en cas de traitement intermittent, occasionnellement une insuffisance rénale aiguë, le plus souvent suite à une nécrose tubulaire, év. nécrose corticale ou néphrite interstitielle aiguë (voir aussi «Système immunitaire»).
• -La rifampicine peut mener à une coloration rougeâtre des sécrétions de l’organisme (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Cas isolés: douleurs osseuses.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: particulièrement en cas de traitement intermittent: insuffisance rénale aiguë, le plus souvent suite à une nécrose tubulaire, év. nécrose corticale ou néphrite interstitielle aiguë (voir aussi «Affections du système immunitaire»).
• +La rifampicine peut mener à une coloration rougeâtre des sécrétions de l'organisme (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales:
• +Cas isolés: hémorragies Post partum, hémorragie foeto-maternelle.
• +
• -Très fréquente: augmentation asymptomatique des enzymes hépatiques (jusqu’au 15%).
• -Au début, des taux de bilirubine sérique accrus de nature transitoire se manifestent ainsi qu’une activité accrue de la synthétase de l’acide δ-aminolévulinique.
• +Très fréquents: augmentation asymptomatique des enzymes hépatiques (jusqu'au 15%).
• +Fréquents: augmentation du taux de bilirubine, de l'aspartate aminotransférase et de l'alanine aminotransférase.
• +Au début, des taux de bilirubine sérique accrus de nature transitoire se manifestent ainsi qu'une activité accrue de la synthétase de l'acide δ-aminolévulinique.
• +Cas isolés: diminution de la pression sanguine, augmentation de la créatinine sanguine
• +
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Plusieurs anomalies hématologiques (éosinophilie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie) ont été rarement observées après la prise d’isoniazide.
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Plusieurs anomalies hématologiques (éosinophilie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie) ont été rarement observées après la prise d'isoniazide.
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquents: dans 20% des cas une polynévrite secondaire à la prise d’isoniazide sans adjonction de vitamine B6 (se manifestant par des paresthésies, une faiblesse musculaire, une abolition des réflexes ostéo-tendineux, des vertiges, une sensation d’engourdissement, des céphalées, etc.). La fréquence en est plus élevée chez les acétyleurs lents. D’autres réactions neurotoxiques, qui n’apparaissent normalement pas lors de posologies usuelles, sont: convulsions, encéphalopathie toxique, névrite et atrophie du nerf optique et troubles de la mémoire.
• -Troubles oculaires
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: dans 20% des cas une polynévrite secondaire à la prise d'isoniazide sans adjonction de vitamine B6 (se manifestant par des paresthésies, une faiblesse musculaire, une abolition des réflexes ostéo-tendineux, des vertiges, une sensation d'engourdissement, des céphalées, etc.). La fréquence en est plus élevée chez les acétyleurs lents. D'autres réactions neurotoxiques, qui n'apparaissent normalement pas lors de posologies usuelles, sont: convulsions, encéphalopathie toxique, névrite et atrophie du nerf optique et troubles de la mémoire.
• +Affections vasculaires
• +Fréquence inconnue: vasculite.
• +Affections oculaires
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépato-biliares
• -Une hépatite est rare lorsque le foie est intact. La fréquence augmente avec l’âge (0,8–1,9%) et en association à la rifampicine (2,7%). Des hépatites graves, à évolution parfois fatale, peuvent se présenter sous isoniazide, parfois même seulement après plusieurs mois de traitement. Prendre garde aux signes précurseurs d’une hépatite, tels que fatigue, faiblesse, anorexie nausée et vomissements.
• -Troubles cutanés
• +Affections hépatobiliaires
• +Une hépatite est rare lorsque le foie est intact. La fréquence augmente avec l'âge (0,8–1,9%) et en association à la rifampicine (2,7%). Des hépatites graves, à évolution parfois fatale, peuvent se présenter sous isoniazide, parfois même seulement après plusieurs mois de traitement. Prendre garde aux signes précurseurs d'une hépatite, tels que fatigue, faiblesse, anorexie nausée et vomissements.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Rares: syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliatrice, pemphigoïde.
• -Troubles musculosquelettiques
• +Rares: syndrome de Stevens-Johnson (SJS), dermatite exfoliative, pemphigoïde. Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS), nécrose épidermique toxique (TEN).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Très fréquente: augmentation des valeurs hépatiques (env. 10–20%).
• -Troubles généraux
• +Très fréquents: augmentation des valeurs hépatiques (env. 10–20%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• -Rarement on a observé l’occurrence d’un angiooedème.
• +Affections du système immunitaire
• +Rare: angiooedème.
• -Rare: goutte active (le pyrazinamide réduit l’excrétion d’urate), porphyrie.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquentes: anoréxie, douleurs abdominales, nausées.
• +Rares: goutte active (le pyrazinamide réduit l'excrétion d'urate), porphyrie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: anoréxie, douleurs abdominales, nausées.
• -Rare: aggravation d’ulcère peptique.
• -Troubles hépato-biliaires
• -On doit surtout s’attendre à des perturbations hépatiques variant en fonction de la dose; elles varient entre souvent une anomalie asymptomatique de la fonction hépatocellulaire (détectée uniquement par des tests de laboratoire) et occasionnellement un léger syndrome de fièvre, malaise et sensibilité hépatique, des réactions plus graves comme l’ictère, et, plus rarement, des cas d’atrophie jaune aiguë du foie avec issue fatale.
• -Troubles cutanés
• +Rare: aggravation d'ulcère peptique.
• +Affections hépatobiliaires
• +On doit surtout s'attendre à des perturbations hépatiques variant en fonction de la dose; elles varient entre souvent une anomalie asymptomatique de la fonction hépatocellulaire (détectée uniquement par des tests de laboratoire) et occasionnellement un léger syndrome de fièvre, malaise et sensibilité hépatique, des réactions plus graves comme l'ictère, et, plus rarement, des cas d'atrophie jaune aiguë du foie avec issue fatale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Occasionnel: prurit.
• -Rares: éruption cutanée, urticaire, erythème, rash, acné, photosensibilisation.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Fréquentes: arthralgie légère et myalgie.
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Occasionnels: prurit.
• +Rares: éruption cutanée, urticaire, érythème, rash, acné, photosensibilisation. Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: arthralgie légère et myalgie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Très fréquentes: augmentation des valeurs hépatiques.
• -Troubles généraux
• +Très fréquents: augmentations des valeurs hépatiques.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Peu de temps après la prise apparaissent des symptômes tels que nausée, vomissement, céphalées, douleurs abdominales, prurit et léthargie progressive; en cas d’hépatopathie grave, cela peut aller jusqu’à la perte de connaissance. Augmentation passagère possible des enzymes hépatiques et de la bilirubine.
• -La peau, l’urine, la transpiration, la salive, les larmes ou les selles prennent une teinte brun-rouge ou orange, dont l’intensité est proportionnelle à la quantité absorbée.
• +Peu de temps après la prise apparaissent des symptômes tels que nausée, vomissement, céphalées, douleurs abdominales, prurit et léthargie progressive; en cas d'hépatopathie grave, cela peut aller jusqu'à la perte de connaissance. Augmentation passagère possible des enzymes hépatiques et de la bilirubine.
• +La peau, l'urine, la transpiration, la salive, les larmes ou les selles prennent une teinte brun-rouge ou orange, dont l'intensité est proportionnelle à la quantité absorbée.
• -On rapporte quelques cas mortels d’hypotension, de tachycardie sinusale, d’arythmies ventriculaires, de convulsions et d’arrêt cardiaque.
• -En cas de surdosage grave, une hépatomégalie parfois accompagnée d’une sensibilité à la palpation peut apparaître quelques heures après l’administration; une jaunisse peut rapidement se manifester.
• +On rapporte quelques cas mortels d'hypotension, de tachycardie sinusale, d'arythmies ventriculaires, de convulsions et d'arrêt cardiaque.
• +En cas de surdosage grave, une hépatomégalie parfois accompagnée d'une sensibilité à la palpation peut apparaître quelques heures après l'administration; une jaunisse peut rapidement se manifester.
• -Une action directe sur le système hématopoïétique, une perturbation de l’équilibre électrolytique ou acido-basique sont peu probables.
• -On a signalé des surdosages entraînant la mort après la prise de 14 à 60 g de rifampicine et n’entraînant pas la mort après la prise de 9 à 12 g de rifampicine chez des adultes.
• +Une action directe sur le système hématopoïétique, une perturbation de l'équilibre électrolytique ou acido-basique sont peu probables.
• +On a signalé des surdosages entraînant la mort après la prise de 14 à 60 g de rifampicine et n'entraînant pas la mort après la prise de 9 à 12 g de rifampicine chez des adultes.
• -En cas de surdosage d’isoniazide, les symptômes apparaissent 30 minutes à 3 heures après l’administration. Les premiers signes du surdosage sont: nausée, vomissements, vertige, diction perturbée, vision trouble et hallucinations visuelles. En cas de surdosage massif, il faut s’attendre à un syndrome de détresse respiratoire et à une dépression du SNC qui évolue rapidement de la stupeur à un coma profond, ces deux phénomènes étant accompagnés de convulsions graves ne pouvant être traitées. Acidose métabolique sévère, acétonurie et hyperglycémie sont des modifications typiques des valeurs de laboratoire.
• +En cas de surdosage d'isoniazide, les symptômes apparaissent 30 minutes à 3 heures après l'administration. Les premiers signes du surdosage sont: nausée, vomissements, vertige, diction perturbée, vision trouble et hallucinations visuelles. En cas de surdosage massif, il faut s'attendre à un syndrome de détresse respiratoire et à une dépression du SNC qui évolue rapidement de la stupeur à un coma profond, ces deux phénomènes étant accompagnés de convulsions graves ne pouvant être traitées. Acidose métabolique sévère, acétonurie et hyperglycémie sont des modifications typiques des valeurs de laboratoire.
• -Aucun cas d’intoxication par la pyrazine n’est actuellement connu. Un surdosage peut entraîner une hépatotoxicité et une hyperuricémie ainsi que des troubles du SNC qui sont traités avec des barbituriques d’action rapide.
• +Aucun cas d'intoxication par la pyrazine n'est actuellement connu. Un surdosage peut entraîner une hépatotoxicité et une hyperuricémie ainsi que des troubles du SNC qui sont traités avec des barbituriques d'action rapide.
• -En cas d’intoxication au Rifater, il faudrait pratiquer dès que possible un lavage gastrique, suivi de mesures d’assistance telles que le maintien de l’ouverture des voies respiratoires et le traitement des symptômes, par exemple administration de charbon actif, d’antiémétiques, dans les cas graves, hémodialyse ou dialyse péritonéale accompagnée de diurèse forcée au cas où l’hémodialyse ne soit pas disponible. Si l’on soupçonne un surdosage à l’INH, y compris chez les patients asymptomatiques, prendre en considération l’administration parentérale de pyridoxine. Les convulsions ne pouvant être contrôlées par la pyridoxine doivent être traitées par des anticonvulsivants. En cas d’acidose on devrait administrer du sodium bicarbonique.
• +En cas d'intoxication au Rifater, il faudrait pratiquer dès que possible un lavage gastrique, suivi de mesures d'assistance telles que le maintien de l'ouverture des voies respiratoires et le traitement des symptômes, par exemple administration de charbon actif, d'antiémétiques, dans les cas graves, hémodialyse ou dialyse péritonéale accompagnée de diurèse forcée au cas où l'hémodialyse ne soit pas disponible. Si l'on soupçonne un surdosage à l'INH, y compris chez les patients asymptomatiques, prendre en considération l'administration parentérale de pyridoxine. Les convulsions ne pouvant être contrôlées par la pyridoxine doivent être traitées par des anticonvulsivants. En cas d'acidose on devrait administrer du sodium bicarbonique.
• -Mécanisme d’action, pharmacodynamie
• -L’isoniazide, le pyrazinamide et la rifampicine sont des agents antituberculeux bactéricides. La rifampicine et l’isoniazide sont actifs surtout contre les organismes extracellulaires à multiplication rapide et sont doués d’une activité bactéricide intracellulaire.
• -La rifampicine est active contre les mycobactéries croissant de manière lente et intermittente. La rifampicine bloque la RNA-polymérase DNA-dépendante des cellules sensibles. Elle interagit spécifiquement avec la RNA-polymérase bactérienne, sans influencer la RNA-polymérase humaine. Une résistance croisée n’a été observée qu’avec d’autres rifamycines.
• -L’isoniazide peut avoir un effet bactériostatique ou bactéricide, en fonction de sa concentration et de la sensibilité du germe. Le principal mécanisme d’action de l’isoniazide semble être l’inhibition de la synthèse de l’acide mycolique, avec comme résultat une disparition de la stabilité acide et une destruction de la membrane bactérienne.
• -Le pyrazinamide a une action bactériostatique ou bactéricide suivant sa concentration et la sensibilité de l’agent pathogène. Le pyrazinamide n’est actif contre les bacilles intracellulaires que dans un milieu acide. Le pyrazinamide est un tuberculostatique très spécifique et seul le mycobactérium tuberculosis lui est sensible. Le taux de résistance primaire du M. tuberculosis au pyrazinamide est considéré comme nul. Des résistances secondaires peuvent cependant se développer rapidement lorsque le pyrazinamide est utilisé seul.
• -C’est ainsi que ces trois substances agissent face aux trois populations bactériennes différentes.
• +Mécanisme d'action, pharmacodynamie
• +L'isoniazide, le pyrazinamide et la rifampicine sont des agents antituberculeux bactéricides. La rifampicine et l'isoniazide sont actifs surtout contre les organismes extracellulaires à multiplication rapide et sont doués d'une activité bactéricide intracellulaire.
• +La rifampicine est active contre les mycobactéries croissant de manière lente et intermittente. La rifampicine bloque la RNA-polymérase DNA-dépendante des cellules sensibles. Elle interagit spécifiquement avec la RNA-polymérase bactérienne, sans influencer la RNA-polymérase humaine. Une résistance croisée n'a été observée qu'avec d'autres rifamycines.
• +L'isoniazide peut avoir un effet bactériostatique ou bactéricide, en fonction de sa concentration et de la sensibilité du germe. Le principal mécanisme d'action de l'isoniazide semble être l'inhibition de la synthèse de l'acide mycolique, avec comme résultat une disparition de la stabilité acide et une destruction de la membrane bactérienne.
• +Le pyrazinamide a une action bactériostatique ou bactéricide suivant sa concentration et la sensibilité de l'agent pathogène. Le pyrazinamide n'est actif contre les bacilles intracellulaires que dans un milieu acide. Le pyrazinamide est un tuberculostatique très spécifique et seul le mycobactérium tuberculosis lui est sensible. Le taux de résistance primaire du M. tuberculosis au pyrazinamide est considéré comme nul. Des résistances secondaires peuvent cependant se développer rapidement lorsque le pyrazinamide est utilisé seul.
• +C'est ainsi que ces trois substances agissent face aux trois populations bactériennes différentes.
• -La rifampicine est absorbée sans difficulté et presque à sa totalité dans le tube digestif. Les concentrations sériques maximales varient considérablement d’une personne à l’autre. La concentration usuelle est de 4–32 µg/ml, 2–4 h après une prise unique de 10 mg/kg de poids corporel à jeun. La prise simultanée d’aliments entrave l’absorption.
• +La rifampicine est absorbée sans difficulté et presque à sa totalité dans le tube digestif. Les concentrations sériques maximales varient considérablement d'une personne à l'autre. La concentration usuelle est de 4–32 µg/ml, 2–4 h après une prise unique de 10 mg/kg de poids corporel à jeun. La prise simultanée d'aliments entrave l'absorption.
• -Le volume de distribution est de 0,97 ± 0,36 l/kg. La rifampicine est liée à env. 80% aux protéines. La plus grande partie de la substance non liée se présente sous forme non ionisée et diffuse donc facilement dans les tissus et les liquides physiologiques (y compris le liquide céphalo-rachidien). En cas d’inflammation des méninges, la concentration mesurée dans le liquide céphalo-rachidien atteint env. 10–20% du taux plasmatique momentané. La rifampicine traverse le placenta et est éliminée dans le lait maternel.
• +Le volume de distribution est de 0,97 ± 0,36 l/kg. La rifampicine est liée à env. 80% aux protéines. La plus grande partie de la substance non liée se présente sous forme non ionisée et diffuse donc facilement dans les tissus et les liquides physiologiques (y compris le liquide céphalo-rachidien). En cas d'inflammation des méninges, la concentration mesurée dans le liquide céphalo-rachidien atteint env. 10–20% du taux plasmatique momentané. La rifampicine traverse le placenta et est éliminée dans le lait maternel.
• -Après l’absorption, la rifampicine est rapidement éliminée par la bile avant de suivre le cycle entérohépatique. Elle y est désacétylée, ce qui fait qu’après 6 heures, la totalité de la substance est trouvée sous cette forme. Ce métabolite est doué de la même activité antibactérienne. La réabsorption intestinale est diminuée par la désacétylation, ce qui facilite l’élimination.
• +Après l'absorption, la rifampicine est rapidement éliminée par la bile avant de suivre le cycle entérohépatique. Elle y est désacétylée, ce qui fait qu'après 6 heures, la totalité de la substance est trouvée sous cette forme. Ce métabolite est doué de la même activité antibactérienne. La réabsorption intestinale est diminuée par la désacétylation, ce qui facilite l'élimination.
• -Chez le sujet en bonne santé, le temps de demi-vie sérique d’une dose unique de rifampicine est d’env. 3 h (600 mg) à 5 h (900 mg). L’administration répétée entraîne une diminution de 2–3 h du temps de demi-vie.
• -On retrouve dans l’urine jusqu’à 30% d’une dose, dont la moitié environ sous forme inchangée.
• +Chez le sujet en bonne santé, le temps de demi-vie sérique d'une dose unique de rifampicine est d'env. 3 h (600 mg) à 5 h (900 mg). L'administration répétée entraîne une diminution de 2–3 h du temps de demi-vie.
• +On retrouve dans l'urine jusqu'à 30% d'une dose, dont la moitié environ sous forme inchangée.
• -Pharmacocinétique chez les insuffisants rénaux: �� condition que la fonction excrétrice du foie soit normale, les insuffisants rénaux ne nécessitent pas de réduction de la dose à moins de 600 mg/jour.
• -Pharmacocinétique chez les insuffisants hépatiques: Chez l’insuffisant hépatique, les temps de demi-vie peuvent être plus longs. Une fonction hépatique très réduite peut dans certains cas nécessiter une diminution de la dose.
• -Pharmacocinétique chez les personnes âgées: Chez les patients âgés, la clearance rénale est certainement diminuée, mais en raison de l’élimination intense par la voie hépatique, on mesure des taux plasmatiques comparables à ceux de jeunes patients.
• +Pharmacocinétique chez les insuffisants rénaux: �� condition que la fonction excrétrice du foie soit normale, les insuffisants rénaux ne nécessitent pas de réduction de la dose à moins de 600 mg/jour.
• +Pharmacocinétique chez les insuffisants hépatiques: chez l'insuffisant hépatique, les temps de demi-vie peuvent être plus longs. Une fonction hépatique très réduite peut dans certains cas nécessiter une diminution de la dose.
• +Pharmacocinétique chez les personnes âgées: chez les patients âgés, la clearance rénale est certainement diminuée, mais en raison de l'élimination intense par la voie hépatique, on mesure des taux plasmatiques comparables à ceux de jeunes patients.
• -L’isoniazide (INH) est bien absorbé par le tractus gastro-instestinal.
• -Les pics de concentration plasmatique de 8 µg/ml env. sont mesurés 1 à 2 heures après l’administration orale d’une dose de 5 mg/kg poids corporel; ces pics s’abaissent jusqu’à 50% ou moins de la valeur maximale après 6 h.
• +L'isoniazide (INH) est bien absorbé par le tractus gastro-instestinal.
• +Les pics de concentration plasmatique de 8 µg/ml env. sont mesurés 1 à 2 heures après l'administration orale d'une dose de 5 mg/kg poids corporel; ces pics s'abaissent jusqu'à 50% ou moins de la valeur maximale après 6 h.
• -20–30% de l’isoniazide sont liés à des protéines plasmatiques.
• +20–30% de l'isoniazide sont liés à des protéines plasmatiques.
• -L’isoniazide diffuse facilement dans tous les liquides de l’organisme (liquide céphalo-rachidien, liquide pleural, ascite), tous les tissus, organes, sécrétions (sueur, salive, fèces). Sa concentration dans le liquide céphalo-rachidien équivaut au 90–100% de la concentration plasmatique. L’isoniazide passe la barrière placentaire et diffuse dans le lait maternel, à des concentrations comparables à celles du sang maternel.
• +L'isoniazide diffuse facilement dans tous les liquides de l'organisme (liquide céphalo-rachidien, liquide pleural, ascite), tous les tissus, organes, sécrétions (sueur, salive, fèces). Sa concentration dans le liquide céphalo-rachidien équivaut au 90–100% de la concentration plasmatique. L'isoniazide passe la barrière placentaire et diffuse dans le lait maternel, à des concentrations comparables à celles du sang maternel.
• -L’isoniazide est inactivé au niveau du foie par acétylation et déshydrazinisation. La vitesse d’acétylation est déterminée génétiquement. Les Asiatiques sont dans l’ensemble des acétyleurs rapides, alors qu’environ 50% des Européens et des Noirs sont des acétyleurs lents. Le temps de demi-élimination plasmatique est de 1,0–1,5 ou de 3–5 heures, selon le type d’acétyleur. Environ 20% des métabolites sont microbiologiquement actifs.
• +L'isoniazide est inactivé au niveau du foie par acétylation et déshydrazinisation. La vitesse d'acétylation est déterminée génétiquement. Les Asiatiques sont dans l'ensemble des acétyleurs rapides, alors qu'environ 50% des Européens et des Noirs sont des acétyleurs lents. Le temps de demi-élimination plasmatique est de 1,0–1,5 ou de 3–5 heures, selon le type d'acétyleur. Environ 20% des métabolites sont microbiologiquement actifs.
• -50–70% de la dose administrée sont éliminés dans l’urine en l’espace de 24 heures. 12 ou 27% d’INH non métabolisé se retrouvent dans l’urine des acétyleurs rapides ou lents, respectivement.
• +50–70% de la dose administrée sont éliminés dans l'urine en l'espace de 24 heures. 12 ou 27% d'INH non métabolisé se retrouvent dans l'urine des acétyleurs rapides ou lents, respectivement.
• -Pharmacocinétique en cas d’insuffisance rénale: Chez les acétyleurs lents ayant une fonction rénale gravement perturbée, il peut se produire une certaine accumulation d’INH. Il est indiqué dans ces situations de contrôler la concentration sérique d’INH et d’en diminuer la dose le cas échéant.
• -Pharmacocinétique en cas d’insuffisance hépatique: La demi-vie est prolongée dans l’insuffisance hépatique, ce qui fait qu’il peut s’avérer nécessaire d’adapter la dose pour éviter les effets indésirables.
• -Pharmacocinétique chez le vieillard: L’élimination n’est pas significativement diminuée chez le vieillard.
• +Pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale: Chez les acétyleurs lents ayant une fonction rénale gravement perturbée, il peut se produire une certaine accumulation d'INH. Il est indiqué dans ces situations de contrôler la concentration sérique d'INH et d'en diminuer la dose le cas échéant.
• +Pharmacocinétique en cas d'insuffisance hépatique: La demi-vie est prolongée dans l'insuffisance hépatique, ce qui fait qu'il peut s'avérer nécessaire d'adapter la dose pour éviter les effets indésirables.
• +Pharmacocinétique chez le vieillard: L'élimination n'est pas significativement diminuée chez le vieillard.
• -Les pics sériques d’environ 26 à 38 µg/ml sont atteints vers la deuxième heure après une prise orale de 25 mg/kg de poids corporel.
• +Les pics sériques d'environ 26 à 38 µg/ml sont atteints vers la deuxième heure après une prise orale de 25 mg/kg de poids corporel.
• -50% du pyrazinamide sont liés aux protéines plasmatiques. La diffusion tissulaire et la pénétration dans les liquides de l’organisme du pyrazinamide sont bonnes et rapides (foie, poumon et LCR). Les concentrations dans le LCR sont voisines des taux sériques. Le pyrazinamide passe dans le lait maternel. On ne sait pas si le pyrazinamide traverse la barrière placentaire.
• +50% du pyrazinamide sont liés aux protéines plasmatiques. La diffusion tissulaire et la pénétration dans les liquides de l'organisme du pyrazinamide sont bonnes et rapides (foie, poumon et LCR). Les concentrations dans le LCR sont voisines des taux sériques. Le pyrazinamide passe dans le lait maternel. On ne sait pas si le pyrazinamide traverse la barrière placentaire.
• -La filtration glomérulaire est la voie d’élimination la plus importante. La demi-vie est de 9 à 10 heures. L’élimination sous forme de pyrazinamide inchangé est de 4 à 14% de la dose orale, le reste est éliminé sous forme de métabolites ce qui indique une dégradation importante du pyrazinamide. En 24 heures environ 70% d’une dose orale sont éliminés par les reins.
• +La filtration glomérulaire est la voie d'élimination la plus importante. La demi-vie est de 9 à 10 heures. L'élimination sous forme de pyrazinamide inchangé est de 4 à 14% de la dose orale, le reste est éliminé sous forme de métabolites ce qui indique une dégradation importante du pyrazinamide. En 24 heures environ 70% d'une dose orale sont éliminés par les reins.
• -Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale, le temps de demi-vie pourrait s’allonger.
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale, le temps de demi-vie pourrait s'allonger.
• -Aucun signe de cancérogénicité n’a été noté chez les souris ou chez les rats dans les mêmes conditions expérimentales.
• -Il a été prouvé que la rifampicine possède in vitro une activité immunodépressive chez le lapin, la souris, le rat, le cobaye, les lymphocytes humains et l’homme.
• +Aucun signe de cancérogénicité n'a été noté chez les souris ou chez les rats dans les mêmes conditions expérimentales.
• +Il a été prouvé que la rifampicine possède in vitro une activité immunodépressive chez le lapin, la souris, le rat, le cobaye, les lymphocytes humains et l'homme.
• -Aucune mutagénicité n’a pu être prouvée chez les bactéries, le Drosophila melanogaster ou les souris.
• -La rifampicine n’a provoqué aucune anomalie chromosomique des lymphocytes humains. On a cependant noté une multiplication des cassures chromosomique dans les cultures cellulaires de sang entier traitées par la rifampicine. On a observé une augmentation des anomalies chromosomiques in vitro dans les lymphocytes de patients traités avec l’association rifampicine/INH/pyrazinamide.
• +Aucune mutagénicité n'a pu être prouvée chez les bactéries, le Drosophila melanogaster ou les souris.
• +La rifampicine n'a provoqué aucune anomalie chromosomique des lymphocytes humains. On a cependant noté une multiplication des cassures chromosomique dans les cultures cellulaires de sang entier traitées par la rifampicine. On a observé une augmentation des anomalies chromosomiques in vitro dans les lymphocytes de patients traités avec l'association rifampicine/INH/pyrazinamide.
• -La rifampicine s’est avérée embryotoxique chez les lapins et tératogène chez les rats et les souris.
• +La rifampicine s'est avérée embryotoxique chez les lapins et tératogène chez les rats et les souris.
• -On a rapporté que l’isoniazide provoquait des tumeurs pulmonaires chez certaines races de souris.
• +On a rapporté que l'isoniazide provoquait des tumeurs pulmonaires chez certaines races de souris.
• -Le pyrazinamide n’a pas montré d’effet cancérigène chez le rat et la souris mâle. Ces données ne permettent pas de tirer de conclusion quant aux effets chez les rates.
• +Le pyrazinamide n'a pas montré d'effet cancérigène chez le rat et la souris mâle. Ces données ne permettent pas de tirer de conclusion quant aux effets chez les rates.
• -Lors du test bactérien de mutagénicité (test d’Ames), la pyrazinamide s’est avérée comme étant non mutagène. Dans les tests de culture de lymphocytes humains, la pyrazinamide a induit des aberrations chromosomiques.
• +Lors du test bactérien de mutagénicité (test d'Ames), la pyrazinamide s'est avérée comme étant non mutagène. Dans les tests de culture de lymphocytes humains, la pyrazinamide a induit des aberrations chromosomiques.
• -Des études de toxicité de reproduction portant sur la pyrazinamide n’ont pas été effectuées sur des animaux expérimentaux.
• +Des études de toxicité de reproduction portant sur la pyrazinamide n'ont pas été effectuées sur des animaux expérimentaux.
• -Des concentrations thérapeutiques de rifampicine peuvent perturber les tests microbiologiques d’analyse standards de l’acide folique sérique et de la vitamine B12; c’est pourquoi il faudrait utiliser d’autres tests. On a observé une élévation transitoire de la bromsulphaléine et de la bilirubine sérique. En se basant sur l’observation qu’une haute concentration de rifampicine inhibe la protéine de transport de l’anion organique (OATP 1) in vitro, il semble plausible que le Rifater puisse altérer l’excrétion biliare de certains produits de contraste (par example le gadoxétate) utilisés pour représenter la vésicule biliare. Ces tests doivent donc être effectués avant l’administration matinale de rifampicine. Des réactions croisées et des faux positifs des tests de screening urinaires pour les opiacés ont été rapportés lors de l’utilisation de la méthode KIMS.
• +Des concentrations thérapeutiques de rifampicine peuvent perturber les tests microbiologiques d'analyse standards de l'acide folique sérique et de la vitamine B12; c'est pourquoi il faudrait utiliser d'autres tests. On a observé une élévation transitoire de la bromsulphaléine et de la bilirubine sérique. En se basant sur l'observation qu'une haute concentration de rifampicine inhibe la protéine de transport de l'anion organique (OATP 1) in vitro, il semble plausible que le Rifater puisse altérer l'excrétion biliare de certains produits de contraste (par example le gadoxétate) utilisés pour représenter la vésicule biliare. Ces tests doivent donc être effectués avant l'administration matinale de rifampicine. Des réactions croisées et des faux positifs des tests de screening urinaires pour les opiacés ont été rapportés lors de l'utilisation de la méthode KIMS.
• -Interférence entre le pyrazinamide et l’Acétest, Ketostix.
• -Le pyrazinamide influence le dosage de la bilirubine, de l’acide urique et de la thyroxine ainsi que la détermination du temps de prothrombine.
• +Interférence entre le pyrazinamide et l'Acétest, Ketostix.
• +Le pyrazinamide influence le dosage de la bilirubine, de l'acide urique et de la thyroxine ainsi que la détermination du temps de prothrombine.
• -Ce médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date indiquée par «EXP» sur l’emballage.
• +Ce médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée par «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver à température ambiante (15–25 °C) et au sec et tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver à température ambiante (15–25 °C) et au sec.
• -Rifater drag 60. (A)
• +Rifater Dragées: 60 [A]
• -Août 2012.
• +Juillet 2017.