• -Excipients: Colorant E132, excipient pour capsule.
• +Excipients:
• +Contenu de la capsule: Macrogol-6000
• +Enveloppe de la capsule: 125 mg: gélatine, colorant: carmin d'indigo E132, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172). 250 mg: gélatine, colorant: carmin d'indigo E132, dioxyde de titane, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune (E172).
• -1 capsule contient 125 ou 250 mg de vancomycine.
• +1 capsule contient 125 mg ou 250 mg de vancomycine.
• -L'administration orale de vancomycine est indiquée pour le traitement de l'entérocolite à staphylocoques et de l'entérocolite pseudomembraneuse due à Clostridium difficile, induite par une antibiothérapie.
• -L'administration parentérale de vancomycine n'est pas efficace dans les indications ci-dessus; c'est pourquoi, dans ces situations il faut administrer la vancomycine par voie orale.
• +La vancomycine orale est indiquée pour les infections à Clostridium difficile.
• +L'administration parentérale de vancomycine n'est pas efficace dans l'indications ci-dessus; c'est pourquoi, dans ces situations il faut administrer la vancomycine par voie orale.
• -Il faut respecter les recommandations officielles concernant le bon usage des antibiotiques, en particulier les recommandations visant à éviter l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.
• +Il faut respecter les recommandations officielles concernant le bon usage des antibiotiques, en particulier les recommandations destinées à éviter l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.
• -Posologie usuelle
• -Adultes
• -Traitement de l'entérocolite pseudomembraneuse survenant à cause d'une antibiothérapie et due à Clostridium difficile ou de l'entérocolite staphylococcique: 500 mg à 2 g de vancomycine par jour, à répartir entre 3 à 4 prises, pendant 7 à 10 jours. En cas de récidive, répéter le traitement.
• +Adultes et adolescents à partir de 12 ans
• +La dose recommandée de vancomycine pour le traitement du premier épisode non sévère d'ICD est de 125 mg toutes les 6 heures pendant 10 jours. Cette posologie peut être portée à 500 mg toutes les 6 heures pendant 10 jours lors d'une maladie sévère ou compliquée. La dose journalière maximale de 2 g ne doit pas être dépassée.
• +Chez les patients présentant des récidives multiples, le traitement suivant peut être envisagé pour l'épisode actuel: 125 mg quatre fois par jour pendant 10 jours, puis réduction progressive de la dose, c'est-à-dire passage progressif à 125 mg par jour, ou traitement intermittent de 3 semaines à la dose de 125 à 500 mg par jour tous les 2 à 3 jours.
• +La durée du traitement par la vancomycine doit éventuellement être adaptée à l'évolution clinique du cas individuel. Si possible, l'administration de l'antibiotique suspecté d'être le déclencheur de l'ICD doit être arrêtée. Une substitution appropriée en liquide et en électrolytes doit être initiée.
• +Après administration orale, les concentrations sériques de vancomycine doivent être surveillées chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin (voir «Mises en garde et précautions»).
• -40 mg/kilo de poids/jour à répartir en 3–4 prises, pendant 7 à 10 jours. Ne jamais dépasser 2 g/jour.
• -Il est également possible de diluer le contenu d'un flacon de Vancocin injectable (500 mg) dans 30 ml d'eau et de l'administrer par voie orale.
• -Faire boire les solutions au patient ou les administrer par l'intermédiaire d'une sonde gastrique. On peut ajouter un correcteur de goût à ces préparations.
• -Il faut prendre les capsules avec un peu d'eau.
• +40 mg/kg de poids corporel par jour, en 3 à 4 prises pendant 7 à 10 jours, sans dépasser 2 g par jour.
• +Si le contenu des capsules de vancomycine est trop élevé pour une dose individuelle ou si le patient ne peut pas avaler les capsules, on peut aussi diluer le contenu d'un flacon de Vancocin pour administration parentérale (500 mg) dans 30 ml d'eau et administrer la solution par voie orale.
• +Les solutions sont bues par le patient ou lui sont administrées à l'aide d'une sonde gastrique. On peut ajouter un correcteur de goût à ces préparations.
• +Groupes de patients particuliers:
• +Insuffisance rénale
• +En raison de la très faible absorption systémique, un ajustement posologique n'est probablement pas nécessaire, sauf en cas d'absorption orale éventuellement élevée lors de maladies inflammatoires de l'intestin ou d'une entérocolite pseudomembraneuse due à Clostridium difficile (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mode d'administration
• +Destiné à une prise orale.
• +La capsule ne doit pas être ouverte. Elle doit être avalée avec une quantité suffisante de liquide.
• -Pendant l'administration orale de vancomycine, certains patients atteints de troubles inflammatoires gastriques, y compris colite pseudomembraneuse induite par C. difficile peuvent présenter une résorption significative de la vancomycine.
• -Ces patients risquent d'être victimes d'effets indésirables tels que ceux induits par la vancomycine parentérale.
• -Ce risque est accru en cas d'insuffisance rénale et d'administration concomitante de substances néphrotoxiques.
• -Un traitement par la vancomycine peut induire une ototoxicité, vestibulaire et auditive, pouvant aller jusqu'à une perte d'audition définitive.
• -Il faut surveiller la fonction rénale et celle du VIIIème nerf crânien pendant le traitement. La perte auditive initiale, qui concerne les hautes fréquences, ne peut être décelée que par des audiogrammes.
• -Des acouphènes peuvent précéder l'atteinte de la fonction auditive. Dans ce cas, il faut arrêter le traitement par la vancomycine.
• -Il ne faut pas utiliser la vancomycine chez les patients qui ont des antécédents de troubles auditifs.
• -Les autres facteurs susceptibles d'augmenter le risque de toxicité sont l'âge avancé et la déshydratation.
• -L'administration de vancomycine peut provoquer une prolifération de germes résistants. S'il apparaît de nouvelles infections dues à des bactéries ou à des champignons en cours de traitement, il faut prendre des mesures appropriées.
• +Destiné uniquement à une prise orale
• +Cette préparation est destinée à une prise par voie orale et n'est pas absorbé de façon systémique. Les capsules de vancomycine administrées par voie orale sont inefficaces contre les autres infections.
• +Absorption systémique potentielle
• +L'absorption peut être accrue chez les patients présentant des maladies inflammatoires de la muqueuse intestinale ou une entérocolite pseudomembraneuse due à Clostridium difficile. Ces patients sont exposés à un risque d'effets indésirables, surtout en présence d'une insuffisance rénale. Plus l'insuffisance rénale est sévère, surtout dans le cas d'une utilisation simultanée de substances néphrotoxiques, plus le risque d'effets indésirables en rapport avec l'administration orale de vancomycine est élevé. Les concentrations sériques de vancomycine doivent être étroitement surveillées chez les patients atteints de maladies inflammatoires de la muqueuse intestinale.
• +Néphrotoxicité
• +La fonction rénale doit être contrôlée régulièrement dans le cadre du traitement des patients présentant une insuffisance rénale et des patients traités en même temps par un aminoside ou par d'autres médicaments néphrotoxiques.
• +Ototoxicité
• +Les patients traités par la vancomycine peuvent subir une ototoxicité en zone vestibulaire et auditive allant éventuellement jusqu'à une perte auditive permanente.
• +Des examens réguliers de la fonction auditive peuvent être utiles pour réduire autant que possible le risque d'ototoxicité chez les patients présentant une perte auditive préexistante et les patients traités en même temps par une substance ototoxique (p.ex. un aminoside).
• +Les inhibiteurs de la motilité doivent être évités et un traitement par un inhibiteur de la pompe à protons doit être réévalué (voir «Interactions»).
• +Les autres facteurs susceptibles d'accroître le risque de toxicité sont un âge avancé et une déshydratation.
• +L'utilisation de la vancomycine peut entraîner une prolifération excessive de pathogènes non sensibles. Des mesures appropriées doivent être prises (voir «Interactions») en cas d'apparition de nouvelles infections bactériennes ou fongiques au cours du traitement.
• +Interactions avec des inhibiteurs de la motilité et des inhibiteurs de la pompe à protons
• +Les inhibiteurs de la motilité doivent être évités et un traitement par un inhibiteur de la pompe à protons doit être réévalué (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Antibiotiques ototoxiques et/ou néphrotoxiques
• +Myorelaxants
• +Contraceptifs oraux
• +Grossesse
• +Allaitement
• -Fréquences
• -«Très fréquent» (>1/10), «fréquent» (>1/100, <1/10), «peu fréquent» (>1/1'000<1/100), «rare» (>1/10'000<1/1'000) et «très rare» (<1/10'000).
• -Les événements suivants ont été mis en rapport avec l'utilisation de la vancomycine orale:
• -Système immunitaire
• -Réactions anaphylactoïdes.
• -Autres: Fièvre médicamenteuse.
• -Système cardio-vasculaire
• -Bouffées de chaleur, diminution de la pression artérielle.
• -Effets vasculaires
• -Rares cas de vascularite après administration orale.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Nausées.
• -Anomalies cutanées
• -Dermatite exfoliative, réactions d'hypersensibilité, prurit, éruption, syndrome de l'homme rouge, urticaire.
• -Effets rénaux
• -Néphrite interstitielle.
• -Après l'administration orale répétée de vancomycine motivée par une colite pseudomembraneuse due à C. difficile, des concentrations sériques cliniquement significatives ont été observée chez quelques patients.
• -Si la vancomycine exerce un effet systémique, par exemple en cas d'inflammation de la muqueuse gastro-intestinale, on peut noter, en plus, les effets indésirables parfois observés après administration parentérale, à savoir:
• -Anomalies sanguines
• -Peu fréquemment, on a signalé une neutropénie transitoire. Celle-ci est généralement apparue une semaine ou plus après le début du traitement ou après l'administration d'une dose totale dépassant 25 g. La numération-formule sanguine paraît se normaliser rapidement après l'arrêt de l'administration de Vancocin. Peu fréquemment, on a aussi signalé une diminution du taux de plaquettes, parfois une éosinophile et très rarement une agranulocytose. Chez les patients qui prennent de la vancomycine pendant longtemps ou en même temps que d'autres médicaments susceptibles d'induire une neutropénie ou une agranulocytose, il faut régulièrement contrôler le nombre de leucocytes. Dans de rares cas, on a signalé une thrombopénie.
• -Anomalies immunitaires
• -Réactions d'hypersensibilité
• -Dans de rares cas, on a signalé une anaphylaxie, une urticaire, une fièvre médicamenteuse, des frissons, des nausées, une éosinophilie, des éruptions cutanées (y compris dermatite exfoliative) et une dermatose bulleuse à IgA ou un syndrome de Stevens-Johnson.
• +Résumé du profil de sécurité
• +L'absorption de la vancomycine à partir des voies gastro-intestinales est négligeable. Lors d'une forte inflammation de la muqueuse intestinale et surtout en association avec un trouble de la fonction rénale, les mêmes effets indésirables que dans le cas d'une administration parentérale de vancomycine peuvent toutefois survenir. C'est pourquoi les effets indésirables observés dans le cadre de l'administration parentérale de vancomycine sont également présentés ci-dessous avec leur fréquence.
• +Les effets indésirables les plus fréquents de la vancomycine administrée par voie parentérale sont des phlébites, des réactions pseudo-allergiques et une rougeur cutanée du torse (red man syndrome) en rapport avec une perfusion intraveineuse trop rapide de la vancomycine.
• +Tableau des effets indésirables
• +Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de sévérité.
• +Les effets indésirables indiqués ci-dessous sont définis comme suit, conformément à la convention de fréquence et aux classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA:
• +«très fréquents» (>1/10), «fréquents» (>1/100 <1/10), «occasionnels» (>1/1000 <1/100), «rares» (>1/10'000 <1/1000), «très rares» (<1/10'000) et «cas isolés».
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rares: cas réversibles de neutropénie, d'agranulocytose, d'éosinophilie, de thrombopénie, de pancytopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: réactions d'hypersensibilité, réactions anaphylactiques.
• -Peu fréquemment, on a signalé une dégradation temporaire ou irréversible de la fonction auditive pouvant aller jusqu'à une perte définitive de l'audition; ce phénomène a surtout été observé chez des patients qui avaient reçu des doses très fortes de vancomycine ou d'autres médicaments ototoxiques ou bien chez des patients qui avaient une perturbation de la fonction rénale ou présentaient déjà une perturbation de l'audition. Chez ces patients, il faut donc régulièrement contrôler la fonction auditive.
• -Des vertiges et bourdonnements d'oreilles ont également été signalés, peu fréquemment.
• -Néphrotoxicité
• -On a souvent signalé des perturbations de la fonction rénale, des augmentations des taux sériques de créatinine ou des taux sanguins d'urée, généralement lors de l'administration simultanée d'aminosides ou chez des patients présentant une perturbation préexistante de la fonction rénale.
• -Très rarement, une néphrite interstitielle a été observée. Le plus souvent, l'arrêt du traitement par Vancocin a corrigé les anomalies. Chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou qui reçoivent en même temps des aminosides, il faut donc régulièrement surveiller la fonction rénale et choisir la posologie de façon particulièrement soigneuse.
• +Occasionnels: détérioration transitoire ou permanente de l'ouïe.
• +Rares: vertige, acouphène, sensation de vertige.
• +Affections cardiaques
• +Très rares: arrêt cardiaque.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: baisse de tension.
• +Rares: vascularite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée, stridor.
• +Affections gastro-intestinales
• +Rares: nausées.
• +Très rares: entérocolite pseudomembraneuse.
• +Cas isolés: vomissements, diarrhée.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: rougeur de la peau du torse (red man syndrome), exanthème et inflammation des muqueuses, prurit, urticaire.
• +Très rares: dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, dermatose bulleuse à IgA linéaire.
• +Cas isolés: éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse, HSM), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: lésions rénales, se manifestant surtout par des taux sériques accrus de créatinine et d'urée.
• +Rares: néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë.
• +Cas isolés: nécrose tubulaire aiguë.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: phlébite, rougeur du torse (red man syndrome) et du visage.
• +Rares: fièvre médicamenteuse, frissons, douleurs et spasmes des muscles thoraciques et dorsaux.
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Neutropénie transitoire, généralement survenue une semaine après le début du traitement ou plus tard ou après l'administration d'une dose totale supérieure à 25 g. La numération-formule sanguine paraît se normaliser rapidement après l'arrêt de l'administration de Vancocin. On a aussi signalé, peu fréquemment, une diminution du taux de plaquettes et parfois une éosinophilie. Une agranulocytose a été signalée, très rarement. Il faut régulièrement contrôler le nombre de leucocytes chez les patients qui reçoivent Vancocin pendant longtemps ou qui reçoivent en même temps des médicaments susceptibles d'induire une neutropénie ou une agranulocytose. Une thrombopénie a été très rarement signalée.
• +La perfusion intraveineuse de vancomycine doit être lente. Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes – y compris respiration haletante – peuvent survenir pendant et peu après une perfusion rapide. Les réactions régressent généralement en l'espace de 20 minutes à 2 heures après l'arrêt de la perfusion.
• +Un acouphène précédant éventuellement le début d'une perte auditive doit être considéré comme indication d'un arrêt du traitement.
• +Une ototoxicité a été rapportée essentiellement chez des patients traités par des doses élevées, des patients traités simultanément par d'autres médicaments ototoxiques (p.ex. aminosides) et des patients présentant déjà auparavant des altérations de l'ouïe ou une insuffisance rénale. La fonction auditive doit être contrôlée régulièrement chez de tels patients. Lorsqu'une maladie bulleuse est suspectée, l'administration du médicament doit être arrêtée et le patient doit être examiné par un dermatologue.
• +Dans le cas d'une néphrite interstitielle, les anomalies régressent généralement après l'arrêt de l'administration de la vancomycine. Chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou qui reçoivent en même temps des aminosides, il faut donc régulièrement surveiller la fonction rénale et choisir la posologie de façon particulièrement soigneuse.
• -Code ATC: J01XA01
• +Code ATC: A07AA09
• -La vancomycine est un antibiotique glycopeptidique hautement purifié, obtenu à partir de Streptomyces orientalis, et qui exerce un effet bactéricide sur de nombreuses bactéries Gram (+). Cet effet bactéricide repose essentiellement sur une inhibition de la biosynthèse de la paroi cellulaire. La vancomycine perturbe en outre la perméabilité de la membrane cellulaire bactérienne et la synthèse d'ARN. C'est probablement cette multiplicité des sites d'action qui explique la rareté des résistances (aussi bien primaires que croisées) à la vancomycine.
• -In vitro, la vancomycine est active sur la plupart des souches des germes suivants:
• - CMI 50 (mg/l) CMI 90 (mg/l)
• -Germes sensibles:
• -Staphylocoques (y compris les souches hétérogènes résistantes à la méticilline)
• -S. aureus 0,4–1,6 0,9–3,1
• -Streptocoques, par exemple s. pyogenes 0,5 0,5
• -S. pneumoniae (y compris les souches résistantes à la pénicilline) 0,5–1,0 0,5–2,0
• -S. agalactiae 1,6 1,6
• -Groupe viridans 0,8 1,6
• -S. bovis 0,25 0,5
• -Entérocoques (par exemple E. faecalis) 1,6 1,6
• -Clostridium difficile (y compris les souches toxigènes responsables de l’entérocolite pseudomembraneuse) 1,0 2,0
• -Diphtéroïdes 0,8 0,8
• -Listeria monocytogenes 0,8 1,6
• -Clostridium sp. 0,8 3,1
• -Bacillus cereus 2,2 –
• -Germes de sensibilité intermédiaire:
• -S. epidermidis 1,6–2,0 3,1–6,3
• -Actinomyces sp. 5,0 –
• -Germes résistants:
• -Lactobacillus sp. 1,25 –
• -Bactéries Gram(-)
• -Mycobactéries
• -Champignons
• +La vancomycine est un antibiotique glycopeptidique hautement purifié, obtenu à partir de Streptomyces orientalis, et qui exerce un effet bactéricide sur de nombreuses bactéries Gram (+). Cet effet bactéricide repose essentiellement sur une inhibition de la biosynthèse de la paroi cellulaire. La vancomycine perturbe en outre la perméabilité de la membrane cellulaire bactérienne et la synthèse d'ARN.
• +Mécanisme de résistance
• +Une résistance acquise aux glycopeptides est notamment observée chez les entérocoques et repose sur l'acquisition de différents complexes de gènes Van menant à une transformation de la structure cible D-alanyl-D-alanine en structures D-alanyl-D-lactate ou D-alanyl-D-sérine, auxquelles la vancomycine se lie insuffisamment. On observe une incidence accrue de résistances dans certains pays, notamment aux entérocoques. L'apparition de souches multirésistantes d'Enterococcus faecium est particulièrement alarmante.
• +Des gènes Van n'ont guère été trouvés chez les staphylocoques dorés. Chez ces bactéries, les modifications de la structure de la paroi cellulaire causent une sensibilité intermédiaire très souvent hétérogène. On a rapporté aussi l'existence de souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méthicilline (SARM) présentant une résistance réduite à la vancomycine. La sensibilité réduite ou la résistance des staphylocoques à la vancomycine n'est pas encore éclaircie. Différents facteurs génétiques et des mutations multiples y jouent un rôle.
• +Il existe une résistance croisée entre la vancomycine et d'autres classes d'antibiotiques. Une résistance croisée avec d'autres antibiotiques glycopeptidiques (p.ex. teicoplanine) a été observée. Le développement d'une résistance secondaire au cours du traitement est rare.
• +Valeurs seuils du test de sensibilité
• +La prévalence d'une résistance acquise par des espèces données peut varier dans le temps et d'une région à l'autre. Des informations locales concernant les résistances sont par conséquent souhaitables, surtout pour le traitement des infections sévères. Il faut au besoin consulter un expert si la prévalence locale d'une résistance est susceptible d'anéantir l'utilité du médicament, du moins contre certains types d'infections. Ces informations ne fournissent que des indices d'une sensibilité possible des pathogènes à la vancomycine.
• +Les valeurs seuils de la concentration minimale inhibitrice établies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sont indiquées ci-dessous:
• + Sensible Résistant
• +Clostridium difficile1 ≤2 mg/l >2 mg/l
• -Tests de sensibilité
• -Quand il s'agit de germes de sensibilité intermédiaire, il faut effectuer des tests de sensibilité sur disque, en utilisant des disques chargés de 30 µg de vancomycine. Pour l'interprétation des résultats, il faut retenir les valeurs suivantes des diamètres d'inhibition:
• -Diamètre d'inhibition >11 mm = germe sensible.
• -Diamètre d'inhibition compris entre 10 et 11 mm = germe de sensibilité intermédiaire.
• -Diamètre d'inhibition <10 mm = germe résistant.
• -Quand on utilise une méthode par dilutions successives, les directives pour l'interprétation des résultats sont les suivantes:
• -CMI <4 µg/ml = germe sensible.
• -CMI >4 µg/ml et <16 µg/ml = germe de sensibilité intermédiaire.
• -CMI >16 µg/ml = germe résistant.
• -Une résistance à la vancomycine in vitro a été signalée dans quelques pays pour quelques isolats d'entérocoques et de staphylocoques.
• +1 Les valeurs seuils reposent sur les valeurs seuils épidémiologiques (ECOFFs) sur la base desquels les isolats de type sauvage peuvent être distingués des isolats à sensibilité réduite.
• -Après administration orale, la vancomycine n'est pratiquement pas résorbée.
• -Normalement, la vancomycine administrée par voie orale ne parvient pas dans la circulation systémique, sauf s'il y a des lésions inflammatoires. Rarement, des taux sériques sont mesurables en cas d'entérocolite pseudomembraneuse active induite par C. difficile et il y a un risque d'accumulation en cas d'insuffisance rénale concomitante.
• +Seule une très faible quantité de la vancomycine administrée par voie orale est absorbée dans la circulation sanguine. L'absorption peut toutefois être accrue chez les patients présentant des maladies inflammatoires de la muqueuse intestinale ou une entérocolite pseudomembraneuse due à Clostridium difficile. En présence d'une insuffisance rénale, cela peut entraîner une accumulation de vancomycine chez ces patients.
• -Chez des patients anéphriques sans maladies intestinales inflammatoires, l'administration orale d'une solution de vancomycine, à raison de 2 g par jour pendant 16 jours, a conduit à des taux sériques inférieurs à 0,66 µg/ml. Chez les patients souffrant d'entérocolite pseudomembraneuse, sans anomalies de la fonction rénale, l'administration de doses de 2 par jour a fait apparaître des concentrations de plus de 3100 mg/kg dans les selles et de moins de 1 µg/ml dans le sérum.
• +Chez des patients anéphriques sans maladies intestinales inflammatoires, l'administration orale d'une solution de vancomycine, à raison de 2 g par jour pendant 16 jours, a conduit à des taux sériques inférieurs à 0,66 µg/ml. Chez les patients souffrant d'entérocolite pseudomembraneuse, sans anomalies de la fonction rénale, l'administration de doses de 2 g par jour a fait apparaître des concentrations de plus de 3100 mg/kg dans les selles et de moins de 1 µg/ml dans le sérum.
• -Comme la vancomycine n'est pratiquement pas résorbée après administration orale, elle est excrétée dans les selles. La fraction résorbée est éliminée par voie rénale.
• +Une dose orale est presque exclusivement éliminée dans les selles. Dans la plupart des échantillons des sujets, les concentrations fécales trouvées après l'administration répétée de 250 mg de vancomycine toutes les 8 heures dépassaient 100 mg/kg après un nombre total de 7 doses. Aucune concentration sanguine n'a été détectée et moins de 0,76% ont été retrouvés dans les urines.
• -Conservation
• -Ne pas utiliser ce médicament au-delà de la date de péremption imprimée sur l'emballage.
• -Modalités particulières de conservation
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• -Caps 125 mg 20 (A)
• -Caps 250 mg 20 (A)
• +Capsules de 125 mg: 20 capsules (A)
• +Capsules de 250 mg: 20 capsules (A)
• -Avril 2007.
• -Numéro de version interne: 2.2
• +Novembre 2017.
• +Numéro de révision interne 4.3