• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas de myélosuppression, de modifications sévères de l'hémogramme ou de troubles sévères de la fonction hépatique.
• -Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas d'infections sévères. Pendant un traitement par le fluorouracile, des vaccinations actives ne doivent pas être effectuées. Le contact avec des personnes vaccinées contre la polio doit être évité.
• -Fluorouracil-Teva ne doit pas être administré en association avec la brivudine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre un traitement par la brivudine et le début du traitement par Fluorouracil-Teva.
• -Grossesse et allaitement.
• -Chez les patients présentant un déficit complet connu en activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir «Mises en garde et précautions»), le fluorouracile ne doit pas être utilisé, une survenue plus fréquente d'effets indésirables ayant été observée.
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +·Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas de myélosuppression, de modifications sévères de l'hémogramme ou de troubles sévères de la fonction hépatique.
• +·Le fluorouracile ne doit pas être utilisé en cas d'infections sévères. Pendant un traitement par le fluorouracile, des vaccinations actives ne doivent pas être effectuées. Le contact avec des personnes vaccinées contre la polio doit être évité.
• +·Fluorouracil-Teva ne doit pas être administré en association avec la brivudine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +·Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre un traitement par la brivudine et le début du traitement par Fluorouracil-Teva.
• +·Grossesse et allaitement.
• +·Chez les patients présentant un déficit complet connu de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), le fluorouracile ne doit pas être utilisé (voir «Mises en garde et précautions»).
• -De rares cas de toxicité grave inattendue liée au 5-fluorouracile (p.ex. stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) ont été attribués à un déficit en activité de la DPD.
• -Les patients dont l'activité de la DPD, une enzyme participant à la dégradation du fluorouracile, est faible ou inexistante présentent un risque élevé d'effets indésirables liés au traitement, engendrés par le fluorouracile, pouvant être graves, mettre le pronostic vital en jeu ou être fatals. Même si le déficit en DPD ne peut pas être précisément défini, il est connu que les patients portant certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes mixtes sur le locus DPYD (p.ex. les variants DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3), qui peuvent engendrer un déficit complet ou presque complet en activité de l'enzyme DPD (comme l'ont montré les tests en laboratoire), portent le risque le plus élevé de toxicité mettant le pronostic vital en jeu ou fatale et ne doivent pas être traités par le 5-fluorouracile (voir «Contre-indications»). Chez les patients avec un déficit complet en activité de la DPD, aucune dose ne s'est révélée sûre.
• -Les patients portant certains variants hétérozygotes DPYD (dont les variants DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) présentent un risque élevé de toxicité grave lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.
• -La fréquence du génotype hétérozygote DPYD*2A dans le gène DPYD des patients caucasiens se situe à environ 1%, à 1,1% pour le variant c.2846A>T, à 2,6%‒6,3% pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07% à 0,1% pour c.1679T>G. Le génotypage de ces allèles est recommandé pour identifier les patients présentant un risque élevé de toxicité grave. On ne dispose que de peu de données sur la fréquence de ces variants DPYD dans d'autres groupes de population que la population caucasienne. Il n'est pas exclu que d'autres variants rares soient éventuellement aussi liés à un risque élevé de toxicité grave.
• -Les patients présentant un déficit partiel en DPD (p.ex. les patients avec mutations hétérozygotes du gène DPYD) chez lesquels le bénéfice du 5-fluorouracile l'emporte sur les risques (en tenant compte de l'aptitude d'une chimiothérapie alternative sans fluoropyrimidine) doivent être traités avec la plus grande prudence. Des contrôles fréquents avec adaptation de la dose en fonction de la toxicité sont nécessaires. Une réduction de la dose initiale peut être envisagée chez ces patients pour éviter une toxicité grave. On ne dispose pas de données suffisantes pour recommander une dose concrète aux patients avec activité DPD partielle après mesure au moyen de tests spécifiques. Les rapports montrent que les variants DPYD*2A et c.1679T>G entraînent une réduction plus marquée de l'activité enzymatique que d'autres variants, ce qui est associé à un risque plus élevé d'effets indésirables. Les conséquences d'une dose réduite sur l'efficacité sont actuellement inconnues. Par conséquent, la dose peut être augmentée en l'absence de toxicité grave, le patient restant sous surveillance étroite.
• -Chez les patients pour lesquels le test des allèles mentionnés ci-dessus s'est révélé négatif, le risque d'événements indésirables graves peut encore exister.
• -Chez les patients avec un déficit en DPD inconnu qui sont traités par le 5-fluorouracile, ainsi que chez les patients qui sont négatifs pour les variations DPYD spécifiques, des toxicités mettant le pronostic vital en jeu peuvent survenir, lesquelles se manifestent sous forme d'un surdosage aigu (voir «Surdosage»). Dans le cas d'une toxicité aigüe de grade 2 à 4, le traitement doit être immédiatement arrêté. Une interruption durable du traitement doit être envisagée sur la base de l'évaluation clinique du début, de la durée et de la gravité des toxicités observées.
• +L'activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir «Pharmacocinétique»). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru d'effets indésirables liés aux fluoropyrimidines, notamment, par exemple: stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.
• +Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennent généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie.
• +Déficit complet en DPD
• +Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5% de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé d'effets indésirables engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale et ne doivent pas être traités par le fluorouracile (voir «Contre-indications»).
• +Déficit partiel en DPD
• +Entre 3 et 9% de la population caucasienne présenterait un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru d'effets indésirables graves et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d'autres mesures courantes de réduction de la dose. La réduction initiale de la dose peut altérer l'efficacité du traitement. En l'absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive.
• +Recherche de déficit en DPD
• +Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par le fluorouracile, malgré les incertitudes relatives aux méthodologies d'analyse avant le traitement. Les directives cliniques applicables devront être prises en compte.
• +Caractérisation génotypique du déficit en DPD
• +La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement au traitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD.
• +Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l'activité enzymatique. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru d'effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.
• +Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus génétique DPYD (par ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer une absence complète ou pratiquement complète d'activité enzymatique de la DPD.
• +Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d'effets indésirables graves lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.
• +La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d'environ 1%, soit 1,1% pour le variant c.2846A>T, de 2,6 à 6,3% pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1% pour c.1679T>G.
• +Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dans d'autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d'origine africaine, afro-américaine ou asiatique.
• +Caractérisation phénotypique du déficit en DPD
• +Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d'uracile (U), le substrat endogène de la DPD.
• +Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru d'effets indésirables. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associée à un risque accru d'effets indésirables provoqués par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile ≥150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et être associé à un risque d'effets indésirables engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale provoqués par les fluoropyrimidines.
• +Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) du 5-fluorouracile
• +Le STP du 5-fluorouracile peut améliorer le pronostic clinique chez les patients recevant des perfusions continues de 5-fluorouracile en réduisant les effets indésirables et en améliorant l'efficacité. L'ASC est supposée être comprise entre 20 et 30 mg x h/L.
• -Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Les modalités de passage du fluorouracile par le placenta humain ne sont pas connues. Par conséquent, le fluorouracile est strictement contre-indiqué pendant toute la durée de la grossesse.
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Les modalités de passage du fluorouracile par le placenta humain ne sont pas connues. Par conséquent, le fluorouracile est strictement contre-indiqué pendant toute la durée de la grossesse.
• -Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et à température ambiante (15–25 °C). Conserver hors de portée des enfants.
• -Après ouverture du flacon perforable, d'un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement. En cas de besoin, un flacon perforable ouvert peut être conservé au maximum 24 heures entre 15 et 25 °C.
• -Les solutions injectables mélangées au NaCI à 0,9% ou au glucose à 5% à une concentration de 3 mg/ml sont physiquement et chimiquement stables pendant 2 jours à une température ambiante de 15 à 25 °C. D'un point de vue microbiologique et en raison de la durée d'administration, il convient toutefois de les utiliser immédiatement.
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et à température ambiante (15-25°C). Conserver hors de portée des enfants.
• +Après ouverture du flacon perforable, d'un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement. En cas de besoin, un flacon perforable ouvert peut être conservé au maximum 24 heures entre 15-25°C.
• +Les solutions injectables mélangées au NaCI à 0,9% ou au glucose à 5% à une concentration de 3 mg/ml sont physiquement et chimiquement stables pendant 2 jours à une température ambiante de 15-25°C. D'un point de vue microbiologique et en raison de la durée d'administration, il convient toutefois de les utiliser immédiatement.
• -Pour des températures de stockage inférieures à 15 °C, le principe actif peut provoquer des dépôts de cristaux.
• -Avant l'utilisation des solutions, il convient de vérifier que les solutions non diluées ou diluées ne contiennent aucune particule. Les flacons perforables de solution non diluée contenant des particules visibles peuvent être chauffés avec précaution à 60 °C. Si les particules sont dissoutes rapidement, la solution peut être utilisée après refroidissement à la température du corps. Les solutions diluées contenant des particules ne doivent pas être utilisées, elles doivent être éliminées conformément au protocole.
• -Le 5-fluorouracile ne doit pas être mélangé au folinate de calcium dans la même perfusion, un précipité pourrait se former. Il a été montré que le 5-fluorouracile à 50 mg/ml est incompatible avec le folinate de calcium à 20 mg/ml avec ou sans dextrose à 5% dans de l'eau lorsqu'ils ont été mélangés en différentes quantités et conservés dans des récipients en poly(chlorure de vinyle) à 4 °C, 23 °C ou 32 °C.
• +Pour des températures de stockage inférieures à 15°C, le principe actif peut provoquer des dépôts de cristaux.
• +Avant l'utilisation des solutions, il convient de vérifier que les solutions non diluées ou diluées ne contiennent aucune particule. Les flacons perforables de solution non diluée contenant des particules visibles peuvent être chauffés avec précaution à 60°C. Si les particules sont dissoutes rapidement, la solution peut être utilisée après refroidissement à la température du corps. Les solutions diluées contenant des particules ne doivent pas être utilisées, elles doivent être éliminées conformément au protocole.
• +Le 5-fluorouracile ne doit pas être mélangé au folinate de calcium dans la même perfusion, un précipité pourrait se former. Il a été montré que le 5-fluorouracile à 50 mg/ml est incompatible avec le folinate de calcium à 20 mg/ml avec ou sans dextrose à 5% dans de l'eau lorsqu'ils ont été mélangés en différentes quantités et conservés dans des récipients en poly(chlorure de vinyle) à 4°C, 23°C ou 32°C.
• -Juillet 2020.
• -Numéro de version interne: 5.1
• +Décembre 2020.
• +Numéro de version interne: 6.1