• -Ampoules, ampoules perforables et seringues pré-remplies de 2'500 UI: natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.
• +Ampoules, ampoules perforables et seringues pré-remplies de 2500 UI: natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.
• -Seringues pré-remplies de 5'000 à 18'000 UI: aqua ad iniectabilia.
• +Seringues pré-remplies de 5000 à 18'000 UI: aqua ad iniectabilia.
• -Bolus i.v. de 5000 UI de Fragmin ou posologie selon les données figurant ci-après (hémodialyse et hémofiltration de plus de 4 heures). Des adaptations individuelles de la posologie sont possibles (par ex. chez les patients en insuffisance ou en surcharge pondérale).
• +Au début de l'intervention, une injection unique de 5000 UI en bolus peut être administrée soit par voie i.v. soit sur le côté artériel du système de circulation extracorporelle. En alternative, on peut également administrer une injection i.v. en bolus de 30-40 UI/kg de poids corporel, suivie d'une perfusion i.v. de 10-15 UI/kg de poids corporel par heure.
• +Des adaptations individuelles de la posologie sont possibles (par ex. chez les patients en insuffisance ou en surcharge pondérale).
• +La dose initiale de 5000 UI dans le schéma posologique en bolus unique peut être ajustée d'un traitement à l'autre, en fonction du résultat de la dialyse précédente; jusqu'à l'obtention d'un résultat satisfaisant, la posologie peut être augmentée ou diminuée par paliers de 500 ou 1000 UI anti-Xa (voir «Pharmacodynamique»).
• +Fragmin ne doit pas être administré par voie intramusculaire.
• +Fragmin est administré par injection sous-cutanée dans toutes les indications, à l'exception de la prophylaxie de la coagulation dans le système de circulation extracorporelle pendant l'hémodialyse et l'hémofiltration, où il est administré soit par voie intraveineuse soit sur le côté artériel du dialyseur.
• +
• -Fragmin ne doit pas être administré par voie intramusculaire.
• -La daltéparine sodique, principe actif de Fragmin, est une héparine de bas poids moléculaire d'env. 6'000 D en moyenne, produite par dépolymérisation contrôlée de l'héparine extraite de la muqueuse intestinale porcine.
• +La daltéparine, principe actif de Fragmin, est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) d'env. 6000 D en moyenne, produite par dépolymérisation contrôlée de l'héparine extraite de la muqueuse intestinale porcine.
• -Aucune donnée.
• +Étude PARROT (A6301091): étude ouverte de phase IIIb menée chez des adultes âgés de 18 à 85 ans, permettant une administration flexible avec incréments/décréments de 500 et 1000 UI, respectivement, après des bolus de daltéparine standard de 5000 UI, visant à optimiser le traitement pour la prévention des caillots sanguins dans le système de circulation extracorporelle pendant les hémodialyses chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique.
• +Les patients avaient été précédemment traités par HNF ou HBPM et présentaient une insuffisance rénale terminale nécessitant 3 ou 4 séances d'hémodialyse de 4 heures ou moins chacune par semaine.
• +Tableau 3: données démographiques et plan de l'étude
• +Diagnostic Posologie de la daltéparine, voie d'administration et durée Participants à l'étude
• +Patients atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant 3 ou 4 hémodialyses (sur 4 heures ou moins) par semaine, sans autre risque connu d'hémorragie. Dose unique de 5000 UI en bolus au début du traitement, administrée du côté artériel du dialyseur. À la discrétion de l'investigateur, cette dose peut être ajustée par incréments/décréments de 500 ou 1000 UI. Les critères d'ajustement posologique étaient la survenue de caillots sanguins de grade 3 ou 4, de saignements mineurs pendant l'hémodialyse ou entre séances d'hémodialyse, d'un temps de compression prolongé à l'accès (>10 minutes) ou d'autres événements cliniques. Durée maximale de l'étude sur 20 séances d'hémodialyse. 152 patients inclus et traités Sexe: 106 hommes, 46 femmes
• +
• +La proportion moyenne de séances d'hémodialyse réussies (définies comme une hémodialyse achevée comme prévu sans nécessiter d'interruption prématurée en raison de la formation d'un caillot dans le circuit d'hémodialyse) était de 99.9% (2774 sur 2776 séances d'hémodialyse évaluables; 50 hémodialyses ont été exclues de l'analyse, car l'effet de la daltéparine n'a pas pu être évalué) avec un IC à 95% de 99.7-100%. Aucun traitement par hémodialyse n'a été interrompu prématurément en raison d'un événement hémorragique.
• +Un ajustement posologique flexible après une hémodialyse antérieure a été effectué chez 79 sujets (52.3%), tandis que 72 sujets (47.7%) ont reçu la dose fixe standard de 5000 UI à toutes les séances d'hémodialyse.
• -La probabilité de développer une première récidive de TEV symptomatique objectivement documentée dans les 6 premiers mois (critère principal) était significativement plus basse dans le groupe Fragmin que dans le groupe ACO (tableau 3).
• -Tableau 3: patients présentant une récidive de TEV symptomatique dans les 6 premiers mois de l'étude CLOT (population ITT)
• +La probabilité de développer une première récidive de TEV symptomatique objectivement documentée dans les 6 premiers mois (critère principal) était significativement plus basse dans le groupe Fragmin que dans le groupe ACO (tableau 4).
• +Tableau 4: patients présentant une récidive de TEV symptomatique dans les 6 premiers mois de l'étude CLOT (population ITT)
• -À 12 mois, 190 patients sur 338 traités dans le groupe Fragmin (56.2%) et 194 patients sur 335 traités dans le groupe ACO (57.9%) étaient décédés. La cause de décès de loin la plus fréquente était la maladie cancéreuse sous-jacente, aussi bien durant les 6 premiers mois que lors de la période d'observation jusqu'à 12 mois (tableau 4).
• -Tableau 4: mortalité totale et causes des décès dans l'étude CLOT
• +À 12 mois, 190 patients sur 338 traités dans le groupe Fragmin (56.2%) et 194 patients sur 335 traités dans le groupe ACO (57.9%) étaient décédés. La cause de décès de loin la plus fréquente était la maladie cancéreuse sous-jacente, aussi bien durant les 6 premiers mois que lors de la période d'observation jusqu'à 12 mois (tableau 5).
• +Tableau 5: mortalité totale et causes des décès dans l'étude CLOT
• -Au cours du traitement anticoagulant, une hémorragie est survenue chez 13.6% des patients dans le groupe Fragmin et chez 18.5% des patients dans le groupe ACO.
• -Une hémorragie massive est survenue chez 5.6% et 3.6% des patients (tableau 5).
• +Au cours du traitement anticoagulant, une hémorragie est survenue chez 13.6% des patients dans le groupe Fragmin et chez 18.5% des patients dans le groupe ACO. Une hémorragie massive est survenue chez 5.6% et 3.6% des patients (tableau 6).
• -Tableau 5: patients présentant des hémorragies dans l'étude CLOT
• +Tableau 6: patients présentant des hémorragies dans l'étude CLOT
• -Un essai clinique de phase II ouvert et multicentrique a inclus 38 patients pédiatriques présentant un diagnostic précis de thrombose veineuse profonde aiguë et/ou d'embolie pulmonaire (24 individus de sexe masculin, 14 de sexe féminin) répartis en 5 catégories d'âge (tableau 6), atteints d'un cancer (n=26) ou non (n=12). Au total, 26 patients ont terminé l'étude, 12 ont mis fin prématurément à leur participation (dont 4 en raison d'effets indésirables, 3 ayant retiré leur consentement et 5 pour d'autres raisons). Les patients traités par Fragmin pendant une période maximale de 3 mois ont reçu initialement deux doses par jour en fonction de leur âge et de leur poids, selon les recommandations de Nohe et al. À la fin de l'étude, (n=34; 4 patients n'ont pas contribué à l'analyse primaire), la TEV de 21 patients (61.8%) a régressé au point de ne plus faire partie des critères d'inclusion; 7 patients (20.6%) ont présenté une régression; aucun changement n'a été constaté chez 2 patients (5.9%); aucun patient n'a présenté de progression; 4 patients (11.8%) n'ont fourni aucune donnée concernant cette analyse. Une récidive de TEV s'est déclarée chez 1 patient (2.9%). Le tableau 6 présente les doses moyennes de Fragmin admnistrées sur 12 heures (UI/kg), qui étaient nécessaires pour obtenir des valeurs thérapeutiques d'anti-Xa (0.5 à 1.0 UI/ml) pendant la phase de recrutement d'une durée de 7 jours. Les valeurs thérapeutiques anti-Xa (0.5 à 1.0 UI/ml) ont été atteintes en moyenne en 2.6 jours.
• -Tableau 6: dose moyenne de Fragmin (UI/kg), administrée toutes les 12 heures afin d'obtenir une valeur anti-Xa thérapeutique (0.5-1.0 UI/ml) par catégorie d'âge (n=34)
• +Un essai clinique de phase II ouvert et multicentrique a inclus 38 patients pédiatriques présentant un diagnostic précis de thrombose veineuse profonde aiguë et/ou d'embolie pulmonaire (24 individus de sexe masculin, 14 de sexe féminin) répartis en 5 catégories d'âge (tableau 7), atteints d'un cancer (n=26) ou non (n=12). Au total, 26 patients ont terminé l'étude, 12 ont mis fin prématurément à leur participation (dont 4 en raison d'effets indésirables, 3 ayant retiré leur consentement et 5 pour d'autres raisons). Les patients traités par Fragmin pendant une période maximale de 3 mois ont reçu initialement deux doses par jour en fonction de leur âge et de leur poids, selon les recommandations de Nohe et al. À la fin de l'étude, (n=34; 4 patients n'ont pas contribué à l'analyse primaire), la TEV de 21 patients (61.8%) a régressé au point de ne plus faire partie des critères d'inclusion; 7 patients (20.6%) ont présenté une régression; aucun changement n'a été constaté chez 2 patients (5.9%); aucun patient n'a présenté de progression; 4 patients (11.8%) n'ont fourni aucune donnée concernant cette analyse. Une récidive de TEV s'est déclarée chez 1 patient (2.9%). Le tableau 7 présente les doses moyennes de Fragmin admnistrées sur 12 heures (UI/kg), qui étaient nécessaires pour obtenir des valeurs thérapeutiques d'anti-Xa (0.5 à 1.0 UI/ml) pendant la phase de recrutement d'une durée de 7 jours. Les valeurs thérapeutiques anti-Xa (0.5 à 1.0 UI/ml) ont été atteintes en moyenne en 2.6 jours.
• +Tableau 7: dose moyenne de Fragmin (UI/kg), administrée toutes les 12 heures afin d'obtenir une valeur anti-Xa thérapeutique (0.5-1.0 UI/ml) par catégorie d'âge (n=34)
• -Tableau 7: Nohe et al (1999): étude monocentrique ouverte (n=48)
• +Tableau 8: Nohe et al (1999): étude monocentrique ouverte (n=48)
• -Huit études cliniques publiées portant sur 507 patients ont étudié la pharmacocinétique de la daltéparine chez des patients non dialysés présentant une insuffisance rénale. Aucune accumulation significative n'a été mise en évidence dans le cadre des posologies prophylactiques en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 à 60 ml/min, 94 patients étudiés) et sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min, 155 patients étudiés), ainsi que dans le cadre des posologies thérapeutiques en cas d'insuffisance rénale modérée (9 patients étudiés), ce qui signifie qu'une surveillance basée sur la détermination de l'activité anti-Xa ou une diminution de la posologie ne sont en règle générale pas nécessaires. La surveillance de l'activité anti-Xa doit toutefois être envisagée en cas d'insuffisance rénale sévère en fonction des risques hémorragiques individuels. Au sujet des posologies thérapeutiques en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère, une étude conduite avec 11 patients présentant une clairance de la créatinine entre 16 et 38 ml/min n'a révélé aucune différence significative des taux plasmatiques maximaux d'anti-Xa après 3 jours en comparaison de 11 patients présentant une fonction rénale normale. Une autre étude a cependant montré une accumulation dans le cadre de posologies thérapeutiques au sein d'un groupe de 5 patients présentant une insuffisance rénale sévère (pendant une durée médiane de traitement de 5 jours). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) qui doivent être soumis à une anticoagulation thérapeutique, il a par conséquent été recommandé de procéder à une évaluation particulièrement soigneuse des risques hémorragiques individuels avant et pendant le traitement par la daltéparine et de surveiller le traitement sur la base de l'activité anti-Xa dans le but d'un éventuel ajustement de la posologie de la daltéparine.
• +8 études cliniques publiées portant sur 507 patients ont étudié la pharmacocinétique de la daltéparine chez des patients non dialysés présentant une insuffisance rénale. Aucune accumulation significative n'a été mise en évidence dans le cadre des posologies prophylactiques en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 à 60 ml/min, 94 patients étudiés) et sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min, 155 patients étudiés), ainsi que dans le cadre des posologies thérapeutiques en cas d'insuffisance rénale modérée (9 patients étudiés), ce qui signifie qu'une surveillance basée sur la détermination de l'activité anti-Xa ou une diminution de la posologie ne sont en règle générale pas nécessaires. La surveillance de l'activité anti-Xa doit toutefois être envisagée en cas d'insuffisance rénale sévère en fonction des risques hémorragiques individuels. Au sujet des posologies thérapeutiques en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère, une étude conduite avec 11 patients présentant une clairance de la créatinine entre 16 et 38 ml/min n'a révélé aucune différence significative des taux plasmatiques maximaux d'anti-Xa après 3 jours en comparaison de 11 patients présentant une fonction rénale normale. Une autre étude a cependant montré une accumulation dans le cadre de posologies thérapeutiques au sein d'un groupe de 5 patients présentant une insuffisance rénale sévère (pendant une durée médiane de traitement de 5 jours). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) qui doivent être soumis à une anticoagulation thérapeutique, il a par conséquent été recommandé de procéder à une évaluation particulièrement soigneuse des risques hémorragiques individuels avant et pendant le traitement par la daltéparine et de surveiller le traitement sur la base de l'activité anti-Xa dans le but d'un éventuel ajustement de la posologie de la daltéparine.
• -La pharmacocinétique de la daltéparine par voie s.c. deux fois par jour, mesurée comme activité anti-Xa, a été caractérisée chez 89 patients pédiatriques atteints d'un cancer ou non dans deux études cliniques et une étude d'observation. La pharmacocinétique de la daltéparine a été décrite par un modèle à 1 compartiment avec une absorption et une élimination linéaires; les paramètres pharmacocinétiques sont présentés dans le tableau 8. Après correction en fonction du poids corporel, la clairance (CL/F) diminue avec l'augmentation de l'âge, tandis que le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd/E) reste similaire. La demi-vie d'élimination moyenne augmente avec l'âge.
• -Tableau 8: paramètres pharmacocinétiques de la daltéparine chez les enfants
• +La pharmacocinétique de la daltéparine par voie s.c. deux fois par jour, mesurée comme activité anti-Xa, a été caractérisée chez 89 patients pédiatriques atteints d'un cancer ou non dans deux études cliniques et une étude d'observation. La pharmacocinétique de la daltéparine a été décrite par un modèle à 1 compartiment avec une absorption et une élimination linéaires; les paramètres pharmacocinétiques sont présentés dans le tableau 9. Après correction en fonction du poids corporel, la clairance (CL/F) diminue avec l'augmentation de l'âge, tandis que le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd/E) reste similaire. La demi-vie d'élimination moyenne augmente avec l'âge.
• +Tableau 9: paramètres pharmacocinétiques de la daltéparine chez les enfants
• -La toxicité aiguë de la daltéparine sodique est inférieure à celle de l'héparine. Les seules observations significatives faites après administration s.c. de doses élevées dans les études toxicologiques étaient des hémorragies locales au site d'injection. Leur incidence et leur degré de sévérité étaient dose-dépendants et aucun effet cumulatif n'a été observé.
• +La toxicité aiguë de la daltéparine est inférieure à celle de l'héparine. Les seules observations significatives faites après administration s.c. de doses élevées dans les études toxicologiques étaient des hémorragies locales au site d'injection. Leur incidence et leur degré de sévérité étaient dose-dépendants et aucun effet cumulatif n'a été observé.
• -Juillet 2020.
• -LLD V024
• +Juin 2021.
• +LLD V026