• -Programme de prévention de la grossesse Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir «Grossesse, allaitement»). Depakine Chrono est contre-indiqué dans les cas suivants: Traitement de l'épilepsie ·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les femmes enceintes sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). ·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). Traitement et prévention des troubles bipolaires ·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). ·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). Conditions du programme de prévention de la grossesse: Le prescripteur doit s'assurer que: ·les situations individuelles sont évaluées, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter des options thérapeutiques et de s'assurer qu'elle ait compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques; ·le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe féminin; ·la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate; ·la patiente comprend la nécessité d'effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en tant que de besoin; ·la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d'utiliser une contraception efficace (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» de cet encadré), sans interruption, pendant toute la durée du traitement par valproate; ·la patiente comprend la nécessité qu'un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie, ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement; ·la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu'elle envisage une grossesse afin d'en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant d'arrêter la contraception; ·la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de grossesse; ·la patiente a reçu la brochure d'information patiente; ·la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à l'utilisation du valproate (formulaire annuel d'accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu'il existe des raisons incontestables indiquant qu'il n'y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s'il dispense le médicament) doit s'assurer que: ·la carte patiente est donnée lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu; ·les patientes sont informées de ne pas arrêter d'elles-mêmes le traitement par valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elle envisage ou suspecte une grossesse. Jeunes filles ·Les prescripteurs doivent s'assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. ·Le prescripteur doit s'assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations, reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés au valproate in utero. ·Chez les patientes chez lesquelles les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d'utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être discutées. Tous les efforts doivent être faits par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les jeunes filles, et cela avant l'âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par valproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l'obtention d'un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d'éliminer toute possibilité d'utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n'utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d'action de la part de l'utilisateur, telle qu'un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance des mesures choisies. L'ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d'aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par valproate afin de vérifier s'il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d'accord de soins au moment de l'instauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s'assurer que la patiente ait compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l'indication dans l'épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Grossesse, allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l'enfant à naître, afin de l'aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. Dans le cas de l'indication dans les troubles bipolaires, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par valproate et d'envisager des options alternatives. Les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil (voir «Grossesse, allaitement»). Matériel éducationnel Afin d'aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et foetotoxicité du valproate et de délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l'utilisation de valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention de la grossesse. Une carte patiente et une brochure d'information patiente doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire annuel d'accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l'instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par valproate par le médecin spécialiste et lorsqu'une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
• +Programme de prévention de la grossesse Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir «Grossesse, allaitement»). Depakine Chrono est contre-indiqué dans les cas suivants: Traitement de l'épilepsie ·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les femmes enceintes sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). ·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). Traitement et prévention des troubles bipolaires ·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). ·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). Conditions du programme de prévention de la grossesse: Le prescripteur doit s'assurer que: ·les situations individuelles sont évaluées, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter des options thérapeutiques et de s'assurer qu'elle ait compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques; ·le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe féminin; ·la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate; ·la patiente comprend la nécessité d'effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en tant que de besoin; ·la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d'utiliser une contraception efficace (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» de cet encadré), sans interruption, pendant toute la durée du traitement par valproate; ·la patiente comprend la nécessité qu'un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie, ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement; ·la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu'elle envisage une grossesse afin d'en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant d'arrêter la contraception; ·la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de grossesse; ·la patiente a reçu la brochure d'information patiente; ·la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à l'utilisation du valproate (formulaire annuel d'accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu'il existe des raisons incontestables indiquant qu'il n'y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s'il dispense le médicament) doit s'assurer que: ·la carte patient est donnée lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu; ·les patientes sont informées de ne pas arrêter d'elles-mêmes le traitement par valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elle envisage ou suspecte une grossesse. Jeunes filles ·Les prescripteurs doivent s'assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. ·Le prescripteur doit s'assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations, reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés au valproate in utero. ·Chez les patientes chez lesquelles les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d'utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être discutées. Tous les efforts doivent être faits par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les jeunes filles, et cela avant l'âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par valproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l'obtention d'un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d'éliminer toute possibilité d'utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n'utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d'action de la part de l'utilisateur, telle qu'un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance des mesures choisies. L'ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d'aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par valproate afin de vérifier s'il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d'accord de soins au moment de l'instauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s'assurer que la patiente ait compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l'indication dans l'épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Grossesse, allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l'enfant à naître, afin de l'aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. Dans le cas de l'indication dans les troubles bipolaires, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par valproate et d'envisager des options alternatives. Les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil (voir «Grossesse, allaitement»). Matériel éducationnel Afin d'aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et foetotoxicité du valproate et de délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l'utilisation de valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention de la grossesse. Une carte patient et une brochure d'information patiente doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire annuel d'accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l'instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par valproate par le médecin spécialiste et lorsqu'une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
• -Utilisation chez les hommes susceptibles de procréer
• -Les données provenant de deux pays dans une étude observationnelle rétrospective indiquent une tendance à un risque accru de troubles du neurodéveloppement (TND) chez les enfants nés d'hommes traités par valproate au cours des trois mois avant et/ou au moment de la conception par rapport à ceux traités par lamotrigine ou lévétiracétam (voir «Grossesse, allaitement»). Les données du 3ème pays sont actuellement en cours d'évaluation. Des analyses plus approfondies sur ce risque potentiel sont nécessaires. À titre de précaution, le prescripteur devrait informer les patients de sexe masculin de ce risque potentiel accru de TND chez les enfants nés de pères traités par valproate au cours des trois mois avant et/ou au moment de la conception, et discuter de la possibilité d'options thérapeutiques alternatives avec le patient. La nécessité d'une contraception efficace durant le traitement et trois mois après l'arrêt du traitement doit également être discutée. Le risque pour les enfants conçus par des pères arrêtant le valproate au moins trois mois avant la conception (pour permettre une nouvelle spermatogenèse complète sans exposition au valproate) n'est pas connu.
• +Utilisation chez les patients de sexe masculin aptes à procréer
• +Une étude observationnelle rétrospective indique un risque accru de troubles neuro-développementaux (TND) chez les enfants dont les pères ont été traités par valproate dans les 3 mois avant et/ou au moment de la conception comparativement aux enfants dont les pères ont été traités par lamotrigine ou lévétiracétam (voir « Grossesse, allaitement »).
• +Le risque pour les enfants conçus par des pères arrêtant le valproate plus de 3 mois avant la conception (notamment pour permettre une nouvelle spermatogenèse complète sans exposition au valproate) n'est pas connu.
• +Malgré les limites de l'étude, à titre de précaution, le prescripteur doit informer les patients de sexe masculin de ce risque potentiel et des mesures de prévention à mettre en place. Le prescripteur doit discuter avec le patient de la nécessité d'une contraception efficace, y compris pour sa partenaire, pendant le traitement de valproate et les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Il doit également informer le patient de sexe masculin:
• +·de ne pas faire de don de sperme pendant le traitement de valproate et les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement,
• +·de la nécessité de consulter un médecin spécialiste dès qu'il envisage de concevoir un enfant, avant d'arrêter la contraception, afin de discuter des options thérapeutiques alternatives,
• +·de consulter rapidement leurs médecins respectifs, lui ainsi que sa partenaire, en cas de grossesse conçue sous traitement paternel de valproate ou pendant les 3 mois qui ont suivi son arrêt, pour évaluation et conseil.
• +Les patients de sexe masculin doivent également être informés de la nécessité d'une réévaluation régulière (au moins chaque année) du traitement par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le médecin spécialiste doit vérifier au moins annuellement si le valproate constitue toujours le traitement le plus approprié pour le patient. Durant cette réévaluation, le médecin spécialiste doit s'assurer que le patient a bien compris les risques, les informations communiquées et les mesures de prévention nécessaires lors de l'utilisation de valproate. Une version actualisée de la brochure d'information destinée au patient doit être remise à tous les patients de sexe masculin aptes à procréer et traités par valproate. Un formulaire annuel d'accord de soins contenant un accusé de réception de la brochure d'information doit être signé par le patient lors de l'initiation du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle par le médecin spécialiste. Du matériel éducationnel est disponible pour les professionnels de santé et les patients de sexe masculin. La carte patient est remise lors de chaque dispensation de valproate.
• -Il est à souligner que l'on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (voir ci-dessous), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
• -Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases), doit conduire à arrêter le traitement par Depakine Chrono.
• +Il est à souligner que l'on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (voir ci-dessous), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres. Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases), doit conduire à arrêter le traitement par Depakine Chrono.
• -Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l'ADN mitochondrial, ou nucléaire comme celui codant pour l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d'insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher). Une maladie mitochondriale, comme celle-ci liée à des mutations du gène POLG, doit être suspectée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes; en particulier, les symptômes d'une maladie mitochondriale peuvent inclure , mais sans s'y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations liées aux maladies mitochondriales, notamment aux mutations du gène POLG, doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l'évaluation diagnostique de tels troubles (voir «Contre-indications»).
• +Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l'ADN mitochondrial, ou nucléaire comme celui codant pour l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d'insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher). Une maladie mitochondriale, comme celle-ci liée à des mutations du gène POLG, doit être suspectée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes; en particulier, les symptômes d'une maladie mitochondriale peuvent inclure, mais sans s'y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations liées aux maladies mitochondriales, notamment aux mutations du gène POLG, doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l'évaluation diagnostique de tels troubles (voir «Contre-indications»).
• -En cas de suspicion d'un déficit enzymatique touchant le cycle de l'urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant traitement en raison du risque de survenue d'une hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions/Patients à risque d'une déficience en carnitine» et «Troubles sévères de la fonction hépatique»).
• +En cas de suspicion d'un déficit enzymatique touchant le cycle de l'urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant traitement en raison du risque de survenue d'une hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions/Patients à risque d'une déficience en carnitine et /Troubles sévères de la fonction hépatique»).
• -L'administration de valproate peut entraîner l'apparition d'un déficit en carnitine ou l'aggraver. Ce déficit peut provoquer une hyperammoniémie (pouvant conduire à une encéphalopathie hyperammoniémique) (voir « Effets indésirables » et «Surdosage»). D'autres symptômes tels qu'une toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une myopathie, une cardiomyopathie, une rhabdomyolyse et/ou un syndrome Fanconi ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque pour un déficit en carnitine et/ou avec un déficit en carnitine préexistant.
• -Les patients présentant un risque accru d'un déficit en carnitine symptomatique en cas de traitement par le valproate comprennent les patients atteints de troubles métaboliques dont les troubles mitochondriaux liés à la carnitine (voir « Mises en garde et précautions/Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée et /Trouble du cycle de l'urée et risque d'hyperammoniémie »), un déficit en carnitine dû à un défaut d'apport alimentaire, les patients âgés de moins de 10 ans, l'utilisation concomitante de médicaments conjugués au pivalate, ou une polythérapie avec d'autres antiépileptiques (voir «Interactions» et «Surdosage»).
• -Il est recommandé d'informer les patients qu'ils doivent immédiatement annoncer tout signe d'hyperammoniémie (comme une ataxie, altération de l'état de conscience, vomissements, céphalées, tremblements/astérixis) afin de procéder à des examens complémentaires immédiats.
• -Une supplémentation en carnitine devrait être envisagée lorsque des symptômes cliniques d'un déficit en carnitine sont observés. Dans ces situations, les taux sanguins de carnitine ne sont pas forcément réduits. Dans ces cas, des examens complémentaires peuvent être nécessaires afin de détecter le déficit en carnitine.
• -Valproate ne devrait être utilisé chez les patients atteints d'un déficit systémique primaire en carnitine dont le déficit a été corrigé, que si les avantages d'un traitement par le valproate l'emportent sur les risques chez ces patients et qu'aucune option thérapeutique alternative n'est possible. L'administration chez des patients atteints d'un déficit systémique secondaire doit se faire après la correction de ce déficit et avec la plus grande prudence. Une surveillance étroite de ces patients et de la récurrence d'un déficit en carnitine doit être assurée.
• -En particulier, les patients souffrant d'un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés en outre du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate. Une supplémentation en carnitine peut être envisagée chez ces patients .
• +L'administration de valproate peut entraîner l'apparition d'un déficit en carnitine ou l'aggraver. Ce déficit peut provoquer une hyperammoniémie (pouvant conduire à une encéphalopathie hyperammoniémique) (voir «Effets indésirables» et «Surdosage»). D'autres symptômes tels qu'une toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une myopathie, une cardiomyopathie, une rhabdomyolyse et/ou un syndrome Fanconi ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque pour un déficit en carnitine et/ou avec un déficit en carnitine préexistant.
• +Les patients présentant un risque accru d'un déficit en carnitine symptomatique en cas de traitement par le valproate comprennent les patients atteints de troubles métaboliques dont les troubles mitochondriaux liés à la carnitine (voir «Mises en garde et précautions/Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée et /Trouble du cycle de l'urée et risque d'hyperammoniémie»), un déficit en carnitine dû à un défaut d'apport alimentaire, les patients âgés de moins de 10 ans, l'utilisation concomitante de médicaments conjugués au pivalate, ou une polythérapie avec d'autres antiépileptiques (voir «Interactions» et «Surdosage»).
• +Il est recommandé d'informer les patients qu'ils doivent immédiatement annoncer tout signe d'hyperammoniémie (comme une ataxie, altération de l'état de conscience, vomissements, céphalées, tremblements/astérixis) afin de procéder à des examens complémentaires immédiats. Une supplémentation en carnitine devrait être envisagée lorsque des symptômes cliniques d'un déficit en carnitine sont observés. Dans ces situations, les taux sanguins de carnitine ne sont pas forcément réduits. Dans ces cas, des examens complémentaires peuvent être nécessaires afin de détecter le déficit en carnitine.
• +Valproate ne devrait être utilisé chez les patients atteints d'un déficit systémique primaire en carnitine dont le déficit a été corrigé, que si les avantages d'un traitement par le valproate l'emportent sur les risques chez ces patients et qu'aucune option thérapeutique alternative n'est possible. L'administration chez des patients atteints d'un déficit systémique secondaire doit se faire après la correction de ce déficit et avec la plus grande prudence. Une surveillance étroite de ces patients et de la récurrence d'un déficit en carnitine doit être assurée. En particulier, les patients souffrant d'un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés en outre du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate. Une supplémentation en carnitine peut être envisagée chez ces patients.
• -Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec fibrinogène, temps de céphaline activée (TCA), dosage du facteur VIII et ses facteurs associés) est recommandé préalablement au traitement et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale, notamment si la dose est supérieure 30 mg/kg/jour et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/Troubles de la circulation sanguine et lymphatique et/ Investigations »).
• +Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec fibrinogène, temps de céphaline activée (TCA), dosage du facteur VIII et ses facteurs associés) est recommandé préalablement au traitement et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale, notamment si la dose est supérieure 30 mg/kg/jour et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/Troubles de la circulation sanguine et lymphatique et/ Investigations»).
• -L'usage concomitant de Depakine et des carbapénèmes n'est pas recommandé (voir «Interactions»).
• +L'usage concomitant de valproate et des carbapénèmes n'est pas recommandé (voir «Interactions»).
• -La consommation d'alcool est à éviter pendant le traitement avec Depakine.
• +La consommation d'alcool est à éviter pendant le traitement de valproate.
• -·Antiépileptiques: Les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques de l'acide valproïque. En cas d'association, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sanguins. L'association du felbamate et de l'acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l'acide valproïque de 22 % à 50 %, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire. Les taux des métabolites de l'acide valproïque dans le sérum peuvent être augmentés en cas de co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients qui reçoivent ces deux traitements doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'hyperammoniémie.
• -·Méfloquine: La méfloquine augmente le métabolisme de l'acide valproïque et possède par ailleurs un effet convulsivant, d'où un risque de survenue de crises épileptiques en cas d'association.
• -·Produits ayant une fixation protéique importante: L'administration concomitante de valproate et de produits ayant une fixation protéique importante (par exemple acide acétylsalicylique) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l'acide valproïque.
• -·Cimétidine ou Erythromycine: La prise concomitante de cimétidine ou d'érythromycine est susceptible d'augmenter les taux sériques de l'acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
• -·Carbapénèmes: En cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème par exemple) entraînent une diminution des concentrations sanguines d'acide valproïque de 60-100 % en deux jours, avec parfois des convulsions. En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, l'on considère que les conséquences d'une interaction éventuelle entre l'acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l'état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l'acide valproïque devrait être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d'acide valproïque doit être effectué.
• -·Rifampicine: La rifampicine peut causer une diminution de la concentration de l'acide valproïque dans le sang causant un manque d'effet thérapeutique. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster les doses de valproate lors d'administration simultanée de rifampicine.
• -·Inhibiteurs de protéases: Les inhibiteurs de protéases tels que le lopinavir et le ritonavir diminuent les niveaux plasmatiques de valproate lorsqu'ils sont co-administrés.
• -·Cholestyramine: La cholestyramine peut entraîner une diminution du taux plasmatique de valproate en cas de co-administration.
• -·Produits contenant des oestrogènes: Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n'a pas d'effet inducteur d'enzyme. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à 40% de la biotransformation de l'acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications littéraires ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. (Voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• +·Antiépileptiques: les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques de l'acide valproïque. En cas d'association, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sanguins. L'association du felbamate et de l'acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l'acide valproïque de 22 % à 50 %, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire. Les taux des métabolites de l'acide valproïque dans le sérum peuvent être augmentés en cas de co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients qui reçoivent ces deux traitements doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'hyperammoniémie.
• +·Méfloquine: la méfloquine augmente le métabolisme de l'acide valproïque et possède par ailleurs un effet convulsivant, d'où un risque de survenue de crises épileptiques en cas d'association.
• +·Produits ayant une fixation protéique importante: l'administration concomitante de valproate et de produits ayant une fixation protéique importante (par exemple acide acétylsalicylique) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l'acide valproïque.
• +·Cimétidine ou Erythromycine: la prise concomitante de cimétidine ou d'érythromycine est susceptible d'augmenter les taux sériques de l'acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
• +·Carbapénèmes: en cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème par exemple) entraînent une diminution des concentrations sanguines d'acide valproïque de 60-100 % en deux jours, avec parfois des convulsions. En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, l'on considère que les conséquences d'une interaction éventuelle entre l'acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l'état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l'acide valproïque devrait être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d'acide valproïque doit être effectué.
• +·Rifampicine: la rifampicine peut causer une diminution de la concentration de l'acide valproïque dans le sang causant un manque d'effet thérapeutique. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster les doses de valproate lors d'administration simultanée de rifampicine.
• +·Inhibiteurs de protéases: les inhibiteurs de protéases tels que le lopinavir et le ritonavir diminuent les niveaux plasmatiques de valproate lorsqu'ils sont co-administrés.
• +·Cholestyramine: la cholestyramine peut entraîner une diminution du taux plasmatique de valproate en cas de co-administration.
• +·Produits contenant des oestrogènes: le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n'a pas d'effet inducteur d'enzyme. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à 40% de la biotransformation de l'acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications littéraires ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. (Voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• -·Méthotrexate: Des rapports de cas décrivent une diminution significative des taux sériques de valproate et l'apparition des symptômes cliniques comme des crises épileptiques dès quelques heures après l'administration de méthotrexate. Durant le traitement combiné par valproate et méthotrexate, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions ou des épisodes maniaques) et initier un contrôle étroit, régulier et approprié des taux sériques de valproate.
• +·Méthotrexate: des rapports de cas décrivent une diminution significative des taux sériques de valproate et l'apparition des symptômes cliniques comme des crises épileptiques dès quelques heures après l'administration de méthotrexate. Durant le traitement combiné par valproate et méthotrexate, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions ou des épisodes maniaques) et initier un contrôle étroit, régulier et approprié des taux sériques de valproate.
• -Risque de lésions hépatiques: Une utilisation concomitante de dérivés salicylés doit être évitée chez les enfants, en raison du risque de toxicité hépatique. L'administration concomitante de valproate et de plusieurs anticonvulsivants augmente le risque de lésions hépatiques, surtout chez les jeunes enfants. Durant le traitement combiné par valproate et d'autres traitements anticonvulsivants potentiellement hépatotoxiques, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique par examens cliniques et biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou les médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques en cas d'anomalies significatives des paramètres hépatiques.
• +Risque de lésions hépatiques: une utilisation concomitante de dérivés salicylés doit être évitée chez les enfants, en raison du risque de toxicité hépatique. L'administration concomitante de valproate et de plusieurs anticonvulsivants augmente le risque de lésions hépatiques, surtout chez les jeunes enfants.
• +Durant le traitement combiné par valproate et d'autres traitements anticonvulsivants potentiellement hépatotoxiques, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique par examens cliniques et biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou les médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques en cas d'anomalies significatives des paramètres hépatiques.
• -Cannabidiol: Des élévations des taux ALT et AST dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez des patients de tout âge traités par cannabidiol aux doses de 10 à 25 mg/kg et valproate de manière concomitante durant des études cliniques et dans la littérature. Le risque d'élévation des transaminases dépend de l'âge du patient (les jeunes enfants sont plus vulnérables), de la dose de cannabidiol et les valeurs de base des transaminases. De plus, la co-administration de clobazam semble être un facteur de risque supplémentaire pour l'élévation des transaminases. En outre, il a été décrit que l'utilisation simultanée de valproate et cannabidiol accroit l'incidence de thrombocytopénie, de diarrhée et de perte d'appétit. Durant le traitement combiné par valproate et le cannabidiol, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique (en particulier lors de coadministration de clobazam) et la numération plaquettaire (voir «Mises en garde et précautions») par examens cliniques et/ou biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou le cannabidiol en cas d'anomalies significatives (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique et /Enfants»).
• -Antivitamines K: En raison de son absence habituelle d'effet inducteur enzymatique, l'acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des œstroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n'abaisse pas la concentration plasmatique totale des antivitamines K. Par contre, Depakine Chrono peut accroître la fraction libre de la warfarine, en raison de phénomènes de compétition au niveau des sites de fixation albuminique. C'est pourquoi, en cas de traitement par antivitamines K, une surveillance accrue du taux de prothrombine devra être effectuée.
• -Topiramate et acétazolamide: L'administration concomitante de valproate et de topiramate ou d'acétazolamide a été associée à l'encéphalopathie et/ou à l'hyperammoniémie. Il faut surveiller soigneusement l'apparition de symptômes d'encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients traités par ces 2 médicaments.
• -Médicaments conjugués au pivalate: L'administration concomitante de valproate et de médicaments conjugués au pivalate qui diminuent les taux de carnitine (par ex. céfditoren pivoxil, adéfovir dipivoxil, pivmécillinam) n'est pas recommandée car elle peut entraîner une hypocarnitinémie (voir «Mises en garde et précautions/Patients à risque d'une déficience en carnitine»). Les patients chez lesquels l'administration concomitante ne peut être évitée doivent être attentivement surveillés pour détecter tout signe et symptôme d'hypocarnitinémie.
• +Cannabidiol: des élévations des taux ALT et AST dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez des patients de tout âge traités par cannabidiol aux doses de 10 à 25 mg/kg et valproate de manière concomitante durant des études cliniques et dans la littérature. Le risque d'élévation des transaminases dépend de l'âge du patient (les jeunes enfants sont plus vulnérables), de la dose de cannabidiol et les valeurs de base des transaminases. De plus, la co-administration de clobazam semble être un facteur de risque supplémentaire pour l'élévation des transaminases. En outre, il a été décrit que l'utilisation simultanée de valproate et cannabidiol accroit l'incidence de thrombocytopénie, de diarrhée et de perte d'appétit.
• +Durant le traitement combiné par valproate et le cannabidiol, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique (en particulier lors de coadministration de clobazam) et la numération plaquettaire (voir «Mises en garde et précautions») par examens cliniques et/ou biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou le cannabidiol en cas d'anomalies significatives (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique et /Enfants »).
• +Antivitamines K : en raison de son absence habituelle d'effet inducteur enzymatique, l'acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des œstroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n'abaisse pas la concentration plasmatique totale des antivitamines K. Par contre, Depakine Chrono peut accroître la fraction libre de la warfarine, en raison de phénomènes de compétition au niveau des sites de fixation albuminique. C'est pourquoi, en cas de traitement par antivitamines K, une surveillance accrue du taux de prothrombine devra être effectuée.
• +Topiramate et acétazolamide: l'administration concomitante de valproate et de topiramate ou d'acétazolamide a été associée à l'encéphalopathie et/ou à l'hyperammoniémie. Il faut surveiller soigneusement l'apparition de symptômes d'encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients traités par ces 2 médicaments.
• +Médicaments conjugués au pivalate : l'administration concomitante de valproate et de médicaments conjugués au pivalate qui diminuent les taux de carnitine (par ex. céfditoren pivoxil, adéfovir dipivoxil, pivmécillinam) n'est pas recommandée car elle peut entraîner une hypocarnitinémie (voir «Mises en garde et précautions/Patients à risque d'une déficience en carnitine»). Les patients chez lesquels l'administration concomitante ne peut être évitée doivent être attentivement surveillés pour détecter tout signe et symptôme d'hypocarnitinémie.
• -Le valproate est contre-indiqué dans le traitement des troubles bipolaires pendant la grossesse.Le valproate est contre-indiqué dans le traitement de l'épilepsie pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus. Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le valproate est contre-indiqué dans le traitement des troubles bipolaires pendant la grossesse. Le valproate est contre-indiqué dans le traitement de l'épilepsie pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus. Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
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• -Chez la femme, le valproate tant en monothérapie qu'en polythérapie incluant d'autres antiépileptiques est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles montrent un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles du neurodéveloppement en cas d'utilisation de valproate en monothérapie ainsi qu'en polythérapie comparé à la population non exposée au valproate.
• +Chez la femme, le valproate tant en monothérapie qu'en polythérapie incluant d'autres antiépileptiques est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles montrent un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles neuro-développementaux en cas d'utilisation de valproate en monothérapie ainsi qu'en polythérapie comparé à la population non exposée au valproate.
• -Les données provenant de deux pays dans une étude observationnelle rétrospective portant sur les dossiers médicaux électroniques menée dans trois pays d'Europe du Nord indiquent une tendance à un risque accru de troubles du neurodéveloppement (TND) chez les enfants (âgés de 0 à 11 ans) nés d'hommes traités par valproate au cours des trois mois avant et/ou au moment de la conception par rapport à ceux traités par lamotrigine ou lévétiracétam. Les données du 3ème pays sont actuellement en cours d'évaluation. Des analyses supplémentaires sur ce risque potentiel sont nécessaires. Les prescripteurs devraient discuter de ce risque potentiel, de la possibilité d'options thérapeutiques alternatives et de la nécessité d'une contraception efficace pendant le traitement et trois mois après l'arrêt du traitement avec les patients de sexe masculin en capacité de procréer (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une étude observationnelle rétrospective portant sur des dossiers médicaux électroniques (registres) menée dans trois pays d'Europe du Nord indique un risque accru de troubles neuro-développementaux (TND) chez les enfants (âgés de 0 à 11 ans) nés de pères traités par valproate dans les 3 mois avant et/ou au moment de la conception par rapport aux enfants nés de pères traités par lamotrigine ou lévétiracétam. Le risque cumulé de TND, ajusté sur les principaux facteurs de confusion et de risque paternels et maternels, était, selon les pays, de 4,0 % à 5,6 % dans le groupe des pères exposés au valproate, et de 2,3 % à 3,2 % dans le groupe de pères exposés à la lamotrigine ou au lévétiracetam en monothérapie. Le rapport de risque ajusté, poolé pour les TND dans les trois pays, tous sous-types confondus, obtenu dans la méta-analyse était de 1,50 (IC à 95%:1,09-2,07).
• +En raison des limites de l'étude, il n'est pas possible de déterminer quels sous-types de TND étudiés (trouble du spectre autistique, déficit intellectuel, troubles de la communication, trouble du déficit de l'attention/hyperactivité, troubles du mouvement) contribuent au risque global accru de TND.
• +Le prescripteur doit informer les patients de sexe masculin aptes à procréer de ce risque potentiel et les mesures de prévention à mettre en place, notamment de la nécessité d'une contraception efficace pendant l'utilisation de valproate et pendant les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Le médecin spécialiste doit s'assurer de discuter les options thérapeutiques alternatives lors de l'initiation du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles du neurodéveloppement après exposition intra-utérine à Depakine Chrono (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• -Les données ont montré que l'exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables importants sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque de troubles neurodéveloppementaux (incluant l'autisme) semble être dose-dépendant de l'utilisation de valproate en monothérapie mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie d'après les données disponibles. Lorsque valproate est administré en polythérapie avec d'autres antiépileptiques durant la grossesse, les risques de troubles du neurodéveloppement chez les descendants étaient également significativement accrus comparés aux enfants issus de la population générale ou nés de mères épileptiques non traitées. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• +Troubles neuro-développementaux après exposition intra-utérine à Depakine Chrono (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• +Les données ont montré que l'exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables importants sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque de troubles neuro-développementaux (incluant l'autisme) semble être dose-dépendant de l'utilisation de valproate en monothérapie mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie d'après les données disponibles. Lorsque valproate est administré en polythérapie avec d'autres antiépileptiques durant la grossesse, les risques de troubles neuro-développementaux chez les descendants étaient également significativement accrus comparés aux enfants issus de la population générale ou nés de mères épileptiques non traitées. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• -Fréquent: anémie, thrombocytopénie. L'administration de valproate peut entraîner une chute du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).
• -Occasionnel: pancytopénie, leucopénie.
• -Rare: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).
• +Fréquent : anémie, thrombocytopénie. L'administration de valproate peut entraîner une chute du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).
• +Occasionnel : pancytopénie, leucopénie.
• +Rare : insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).
• -Fréquent: surdité (parfois irréversible).
• -Fréquence pas connue: Tinnitus.
• +Fréquent : surdité (parfois irréversible).
• +Fréquence pas connue : Tinnitus.
• -Occasionnel: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), chez les femmes hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d'androgènes).
• -Rare: hypothyroïdisme.
• -Fréquence inconnue: anomalies des taux d'hormones sexuelles (comme p.ex. de la testostérone, de l'hormone folliculo-stimulante (FSH), de l'hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine (voir «Effets indésirables/Affections des organes de reproduction et du sein» et «Données précliniques»).
• +Occasionnel : syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), chez les femmes hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d'androgènes).
• +Rare : hypothyroïdisme.
• +Fréquence inconnue: anomalies des taux d'hormones sexuelles (comme p.ex. de la testostérone, de l'hormone folliculo-stimulante (FSH), de l'hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine) (voir «Effets indésirables/Affections des organes de reproduction et du sein» et «Données précliniques»).
• -Très fréquent: nausées.
• -Fréquent: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de Depakine, l'emploi des comprimés pelliculés Chrono et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• -Occasionnel : pancréatite, parfois d'évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions/Pancréatite et /Enfants»).
• +Très fréquent : nausées.
• +Fréquent : vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de Depakine, l'emploi des comprimés pelliculés Chrono et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• +Occasionnel: pancréatite, parfois d'évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions /Pancréatite et /Enfants»).
• -Occasionnel: œdème périphérique non graves, hypothermie.
• +Occasionnel : œdème périphérique non graves, hypothermie.
• -Rare: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu'un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l'INR). Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I a été rapporté dans la littérature (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).
• +Rare : diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu'un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l'INR). Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I a été rapporté dans la littérature (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).
• -Fréquent: augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
• +Fréquent : augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
• -Fréquent: hyponatrémie.
• +Fréquent : hyponatrémie.
• -Des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir «Mises en garde et précautions/Troubles du cycle de l'urée et risque d'hyperammoniémie, et Patients à risque d'un déficit en carnitine»).
• -Fréquence inconnue: déficit en carnitine (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir «Mises en garde et précautions/Trouble du cycle de l'urée et risque d'hyperammoniémie, et /Patients à risque d'une déficience en carnitine»).
• +Fréquence inconnue : déficit en carnitine (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnel: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Rare: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.
• +Occasionnel : diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rare : lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.
• -Très fréquent: tremblement.
• -Fréquent: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, étourdissement (en cas d'injection intraveineuse, l'étourdissement survient quelques minutes après et se résout généralement spontanément au bout de quelques minutes).
• -Occasionnel: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Rare: démence réversible avec atrophie cérébrale, troubles cognitifs.
• +Très fréquent : tremblement.
• +Fréquent : désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, étourdissement (en cas d'injection intraveineuse, l'étourdissement survient quelques minutes après et se résout généralement spontanément au bout de quelques minutes).
• +Occasionnel : coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rare : démence réversible avec atrophie cérébrale, troubles cognitifs.
• -Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; ils étaient isolés ou associés à une recrudescence des crises sous traitement, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l'augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
• +Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire / encéphalopathie; ils étaient isolés ou associés à une recrudescence des crises sous traitement, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l'augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
• -Rare: comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, troubles d'apprentissage*.
• +Rare : comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, troubles d'apprentissage*.
• -Occasionnel: insuffisance rénale.
• -Rare: néphrite tubulointerstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n'est pas encore élucidé.
• +Occasionnel : insuffisance rénale.
• +Rare : néphrite tubulointerstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n'est pas encore élucidé.
• -Fréquent: dysménorrhées.
• -Occasionnel: aménorrhées (voir «Grossesse, allaitement/Fertilité», «Effets indésirables/Affections endocriniennes», et «Données précliniques»).
• -Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermiogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés pour lesquels une relation avec le valproate n'a pas clairement pu être établie (voir «Grossesse, allaitement/Fertilité», «Effets indésirables/Affections endocriniennes», et «Données précliniques»).
• +Fréquent : dysménorrhées.
• +Occasionnel : aménorrhées (voir «Grossesse, allaitement/Fertilité», «Effets indésirables/Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).
• +Fréquence inconnue : stérilité masculine, anomalies du spermiogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés pour lesquels une relation avec le valproate n'a pas clairement pu être établie (voir «Grossesse, allaitement/ Fertilité», «Effets indésirables/Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).
• -Occasionnel: épanchement pleural.
• +Occasionnel : épanchement pleural.
• -Fréquent: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendant, altérations des ongles et du lit unguéal.
• -Occasionnel: angio-œdème, éruption cutanée.
• -Rare: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• +Fréquent : hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendant, altérations des ongles et du lit unguéal.
• +Occasionnel : angio-œdème, éruption cutanée.
• +Rare : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• -Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25oC. Conserver dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• -47693 (Swissmedic).
• +47693 (Swissmedic)
• -sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.
• +sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE
• -Octobre 2023
• +Novembre 2023