• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Depakine Chrono 300 mg, comprimés pelliculés sécables: acidum valproicum 87 mg, natrii valproas 200 mg, soit 300 mg exprimé en valproate de sodium.
• -Depakine Chrono 500 mg, comprimés pelliculés sécables: acidum valproicum 145 mg, natrii valproas 333 mg, soit 500 mg exprimé en valproate de sodium.
• -·Inhibiteurs de protéases: Les inhibiteurs de protéases tels que le lopinavir et le ritonavir augmentent les niveaux plasmatiques de valproate lorsqu'ils sont co-administrés.
• +·Inhibiteurs de protéases: Les inhibiteurs de protéases tels que le lopinavir et le ritonavir diminuent les niveaux plasmatiques de valproate lorsqu'ils sont co-administrés.
• -·Produits contenant des oestrogènes: Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n'a pas d'effet inducteur d'enzyme. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à 40% de la biotransformation de l'acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications littéraires ainsi que des études postcommercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. (Voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +·Produits contenant des oestrogènes: Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n'a pas d'effet inducteur d'enzyme. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à 40% de la biotransformation de l'acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications littéraires ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. (Voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• -Il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire tant chez les espèces animales que chez les humains.
• +Il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire tant chez les espèces animales que chez les humains (voir «Pharmacocinétique»).
• -Le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques pourrait être associé à des grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent que la polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé que la monothérapie avec le valproate uniquement.
• -Chez les animaux: les effets tératogènes ont été démontrés chez la souris, le rat et le lapin.
• -L'exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou une toxicité directe sur la fonction auditive.
• +Le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent qu’une polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé qu’une monothérapie avec du valproate.
• +Chez les animaux: les effets tératogènes ont été démontrés chez la souris, le rat, le lapin et le singe (voir «Données précliniques»).
• -Les données d'une méta-analyse montrent une incidence de 10,73% (95% CI: 8,16-13,29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d'environ 2-3%. Il s'agit d'un risque dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie.
• -Les données disponibles montrent une augmentation de l'incidence des malformations mineures ou majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des déformations faciales, fente labiale et/ou palatine, sténose crânienne, malformations cardiaques, rénales et urogénitales, malformations des membres (incluant aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l'organisme.
• +Les données d’une méta-analyse montrent une incidence de 10,73% (95% CI: 8,16-13,29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d’environ 2-3%. Il s’agit d’un risque dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie.
• +Les données disponibles montrent une augmentation de l’incidence des malformations mineures ou majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des déformations faciales, fente labiale et/ou palatine, sténose crânienne, malformations cardiaques, rénales et urogénitales, malformations des membres (incluant aplasie bilatérale du radius),et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme. L'exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n'ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n'avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les signes et symptômes d'ototoxicité.
• -Les données ont montré que l'exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables importants sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie d'après les données disponibles. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• -Les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés au valproate in utero montrent que jusqu'à 30 à 40% d'entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement tels que retard dans l'acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire.
• -Dans une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés in utero à d'autres antiépileptiques.
• +Les données ont montré que l’exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables importants sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie d’après les données disponibles. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• +Les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés au valproate in utero montrent que jusqu’à 30 à 40% d’entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement tels que retard dans l’acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire.
• +Dans une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés in utero à d’autres antiépileptiques.
• -Les données disponibles montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l'autisme (risque absolu de 4,42% vs 1,53%) et d'autisme infantile (risque absolu de 2,5% vs 0,48%) par rapport à la population générale.
• -Des données limitées suggèrent que les enfants exposés au valproate in utero sont plus à risque de développer des symptômes de trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH).
• +Les données disponibles d'une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois plus) et d’autisme infantile (environ 5 fois plus) par rapport à la population non exposée de l’étude.
• +Des données disponibles d'une deuxième étude réalisée à partir de registres au Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté (environ 1,5 fois plus) de développer des symptômes de trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) en comparaison avec la population non exposée de l’étude.
• -Il convient aussi d'avertir le patient du risque de somnolence particulièrement en cas de poly-thérapie anti-convulsivante ou d'association avec les benzodiazépines (voir chapitre «Interactions»).
• +Il convient aussi d'avertir le patient du risque de somnolence particulièrement en cas de polythérapie anti-convulsivante ou d'association avec les benzodiazépines (voir chapitre «Interactions»).
• -Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine, et généralement au cours de poly-thérapie antiépileptique.
• +Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine, et généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
• +Rare: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.
• +
• -Occasionnel: Confusion, hallucinations.
• +Occasionnel: confusion, hallucinations.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -L'acide valproïque passe la barrière placentaire. L'administration de Depakine Chrono à des femmes en période d'allaitement entraîne la présence d'acide valproïque dans le lait (entre 1 et 10% de la concentration sérique totale).
• +Transfert placentaire (voir la section Grossesse)
• +Le valproate traverse la barrière placentaire chez les espèces animales et chez l'homme:
• +·Chez les espèces animales, le valproate traverse le placenta, dans la même mesure que chez l'homme.
• +·Chez l'humain, plusieurs publications ont évalué la concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés à la naissance. La concentration sérique devalproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fœtus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.
• +L'administration de Depakine Chrono à des femmes en période d'allaitement entraîne la présence d'acide valproïque dans le lait (entre 1 et 10% de la concentration sérique totale).
• -Chez l'animal, l'expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat et le lapin.
• -Le valproate ne s'est pas montré génotoxique au cours d'études de génotoxicité in vitro (test d'AMES, et test de réparation d'ADN) et in vivo portant sur l'induction de mutations géniques et d'anomalies chromosomiques.
• +Le valproate ne s'est pas montré génotoxique au cours d'études de génotoxicité in vitro. Le valproate n’était pas mutagène chez les bactéries (test d'Ames) ou les cellules L5178Y du lymphome de souris au locus thymidine kinase (test du lymphome de souris) et n'a pas induit d'activité réparatrice de l'ADN dans la culture primaire d'hépatocytes de rat. In vivo, après administration orale, le valproate n'a pas induit d'aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse du rat, ni d'effets létaux dominants chez la souris.
• +Dans la littérature toutefois, une incidence accrue de dommages à l’ADN et aux chromosomes (ruptures de brins d’ADN, aberrations chromosomiques ou micronoyaux) a été rapportée chez les rongeurs après une exposition intrapéritonéale au valproate. Cependant, la pertinence de ces résultats obtenus avec la voie d’administration intrapéritonéale est inconnue.
• +Il a été observé une incidence statistiquement significative plus élevée de l'échange de chromatide sœur (ECS) chez les patients exposés au valproate que chez les sujets sains non exposés au valproate. Toutefois, ces données peuvent avoir été influencées par des facteurs confondants. Deux études publiées portant sur la fréquence de l'ECS chez des patients épileptiques traités par le valproate par rapport à des patients épileptiques non traités ont donné des résultats contradictoires. La signification biologique d'une augmentation de la fréquence des ECS n'est pas connue.
• -L'administration de valproate chez le rat et la souris a entraîné une légère augmentation statistiquement significative de lésions tumorales. Différents types de tumeurs, organes et tissus atteints ont été observés en fonction de l'espèce, du sexe et des sels d'acide valproïque utilisés. En l'absence de reproductibilité de ces résultats, au vu de la structure chimique du médicament et de l'absence de génotoxicité, le valproate de sodium est considéré non carcinogène.
• +Des études de cancérogénicité d'une durée de deux ans ont été menées chez des souris et des rats ayant reçu des doses orales de valproate d'environ 80 et 160 mg/kg/jour (qui sont les doses maximales tolérées chez ces espèces, mais inférieures à la dose maximale recommandée chez l'humain, selon la surface corporelle). Des fibrosarcomes sous-cutanés ont été observés chez des rats mâles et des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes bronchiolo-alvéolaires ont été observés chez des souris mâles à des fréquences légèrement supérieures à celles des témoins de l'étude concurrente, mais comparables à celles des témoins historiques. Dès lors le valproate de sodium est considéré non carcinogène.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Développement embryo-fœtal et post-natal
• +Des effets tératogènes (malformations de multiples systèmes organiques) et embryotoxiques ont été démontrés chez la souris, le rat, le lapin et le singe.
• +Dans la littérature publiée, des anomalies de comportement ont été signalées chez la première génération de souris et de rats après une exposition in utero à des doses/expositions de valproate pertinentes sur le plan clinique. Chez la souris, des changements comportementaux ont également été observés chez les 2ème et 3ème générations, bien que moins prononcés chez la 3ème génération, suite à une exposition in utero aiguë de la première génération. La pertinence de ces résultats pour les humains est inconnue.
• -Les études de toxicité chronique chez les rats et chez les chiens traités à haute dose ont montré une diminution de la spermatogenèse et une atrophie testiculaire. Cependant aucun effet n'a été observé dans les études de fertilité chez le rat. Des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés dans toutes les espèces testées (rat, souris, lapin et singe).
• +Les études de toxicité chronique chez les rats et chez les chiens traités à haute dose ont montré une diminution de la spermatogenèse et une atrophie testiculaire. Cependant aucun effet n'a été observé dans les études de fertilité chez le rat mâle.
• -Septembre 2019.
• +Décembre 2019.