• -Principes actifs: acidum valproicum, natrii valproas.
• -Excipients: arom.: saccharinum, excipiens pro compresso obducto.
• +Principes actifs
• +Acidum valproicum, natrii valproas.
• +Excipients
• +Arom.: saccharinum, excipiens pro compresso obducto.
• -Chez l'enfant et l'adolescent: l'efficacité et la sécurité de Depakine Chrono pour le traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires n'ont pas été étudiées chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• +Chez l'enfant et l'adolescent: l'efficacité de Depakine Chrono pour le traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires n'ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans. En ce qui concerne les informations de sécurité chez les enfants, voir «Effets indésirables».
• -·Antiépileptiques: Les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques de l'acide valproïque. En cas d'association, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sanguins.L'association du felbamate et de l'acide valproïque, peut entraîner une diminution de la clairance de l'acide valproïque de 22% à 50%, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.Les taux d'acide valproïque dans le sérum peuvent être augmentés en cas de co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients qui reçoivent ces deux traitements doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'hyperammoniémie.
• +·Antiépileptiques: Les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques de l'acide valproïque. En cas d'association, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sanguins. L'association du felbamate et de l'acide valproïque, peut entraîner une diminution de la clairance de l'acide valproïque de 22 % à 50 %, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire. Les taux d'acide valproïque dans le sérum peuvent être augmentés en cas de co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients qui reçoivent ces deux traitements doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'hyperammoniémie.
• -·Carbapénèmes: En cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème par exemple) entraînent une diminution des concentrations sanguines d'acide valproïque de 60-100% en deux jours, avec parfois des convulsions. En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, l'on considère que les conséquences d'une interaction éventuelle entre l'acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l'état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l'acide valproïque devrait être évitée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d'acide valproïque doit être effectué.
• +·Carbapénèmes: En cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème par exemple) entraînent une diminution des concentrations sanguines d'acide valproïque de 60-100 % en deux jours, avec parfois des convulsions. En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, l'on considère que les conséquences d'une interaction éventuelle entre l'acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l'état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l'acide valproïque devrait être évitée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d'acide valproïque doit être effectué.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Le valproate est contre-indiqué dans le traitement de l'épilepsie pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus.
• -Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques»Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le valproate est contre-indiqué dans le traitement de l'épilepsie pendant la grossesse,sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus.
• +Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire tant chez les espèces animales que chez les humains (voir «Pharmacocinétique»).
• -Risque d’exposition pendant la grossesse lié au valproate
• -Le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent qu’une polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé qu’une monothérapie avec du valproate.
• +Risque d'exposition pendant la grossesse lié au valproate, car il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire tant chez les espèces animales que chez les humains (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le valproate, tant en monothérapie qu'en polythérapie incluant d'autres antiépileptiques est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent qu'une polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé qu'une monothérapie avec du valproate.
• -Les données d’une méta-analyse montrent une incidence de 10,73% (95% CI: 8,16-13,29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d’environ 2-3%. Il s’agit d’un risque dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie.
• -Les données disponibles montrent une augmentation de l’incidence des malformations mineures ou majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des déformations faciales, fente labiale et/ou palatine, sténose crânienne, malformations cardiaques, rénales et urogénitales, malformations des membres (incluant aplasie bilatérale du radius),et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme. L'exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n'ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n'avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les signes et symptômes d'ototoxicité.
• +Les données d'une méta-analyse montrent une incidence de 10,73 % (95% CI: 8,16-13,29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d'environ 2-3%. Il s'agit d'un risque dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie.
• +Les données disponibles montrent une augmentation de l'incidence des malformations mineures ou majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des déformations faciales, fente labiale et/ou palatine, sténose crânienne, malformations cardiaques, rénales et urogénitales, malformations des membres (incluant aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l'organisme.
• +L'exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n'ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n'avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les signes et symptômes d'ototoxicité.
• -Les données ont montré que l’exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables importants sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie d’après les données disponibles. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• -Les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés au valproate in utero montrent que jusqu’à 30 à 40% d’entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement tels que retard dans l’acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire.
• -Dans une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés in utero à d’autres antiépileptiques.
• +Les données ont montré que l'exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables importants sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie d'après les données disponibles. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• +Les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés au valproate in utero montrent que jusqu'à 30 à 40% d'entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement tels que retard dans l'acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire.
• +Dans une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés in utero à d'autres antiépileptiques.
• -Les données disponibles d'une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois plus) et d’autisme infantile (environ 5 fois plus) par rapport à la population non exposée de l’étude.
• -Des données disponibles d'une deuxième étude réalisée à partir de registres au Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté (environ 1,5 fois plus) de développer des symptômes de trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) en comparaison avec la population non exposée de l’étude.
• +Les données disponibles d'une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l'autisme (environ 3 fois plus) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus) par rapport à la population non exposée de l'étude.
• +Des données disponibles d'une deuxième étude réalisée à partir de registres au Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté (environ 1,5 fois plus) de développer des symptômes de trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH) en comparaison avec la population non exposée de l'étude.
• -Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel s'élève à une concentration de 1% à 10% du taux sérique chez la mère.
• +Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel s'élève à une concentration de 1 % à 10 % du taux sérique chez la mère.
• -Fréquent: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite.
• -Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de Depakine, l'emploi des comprimés pelliculés Chrono et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• +Fréquent: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de Depakine, l'emploi des comprimés pelliculés Chrono et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• -Fréquence inconnue: diplopie.
• +Fréquence inconnue: diplopie
• -Fréquent: état confusionnel, agressivité, agitation, troubles de l'attention.
• +Fréquent: état confusionnel, agressivité*, agitation*, troubles de l'attention*.
• -Rare: comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, troubles d'apprentissage.
• -Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• +Rare: comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, troubles d'apprentissage*.
• +*Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• -Rare: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n'est pas encore élucidé.
• +Rare: néphrite tubulointerstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n'est pas encore élucidé.
• +Population pédiatrique
• +Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d'atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les jeunes enfants, en particulier avant l'âge de 3 ans. Les jeunes enfants ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l'âge (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Les troubles psychiatriques tels que l'agressivité, l'agitation, les troubles de l'attention, les comportements anormaux, l'hyperactivité psychomotrice et les troubles d'apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• +
• -La naloxone a été déjà utilisée avec succès dans quelques cas isolés.
• -En cas de surdosage massif, l'hémodialyse et l'hémoperfusion ont été utilisées avec succès.
• +La naloxone a été déjà utilisée avec succès dans quelques cas isolés. En cas de surdosage massif, l'hémodialyse et l'hémoperfusion ont été utilisées avec succès.
• -Code ATC: N03AG01
• -Mécanisme d'action et pharmacodynamique
• +Code ATC
• +N03AG01
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• +
• -Transfert placentaire (voir la section Grossesse)
• +Transfert placentaire (voir la section «Grossesse, Allaitement»):
• -·Chez l'humain, plusieurs publications ont évalué la concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés à la naissance. La concentration sérique devalproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fœtus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.
• +·Chez l'humain, plusieurs publications ont évalué la concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés à la naissance. La concentration sérique de valproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fœtus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.
• -Elimination
• -En administration chronique, le temps de demi-vie plasmatique de l'acide valproïque est en moyenne chez l'adulte de 10,6 heures (pouvant toutefois varier entre 5 et 20 heures), ce qui justifie un rythme d'administration de deux prises par jour. De 20 à 30 heures chez le nouveau-né à terme, la demi-vie se rapproche progressivement, au fur et à mesure du développement de l'enfant, des chiffres de l'adulte.
• +Élimination
• +En administration chronique, le temps de demi-vie plasmatique de l'acide valproïque est en moyenne chez l'adulte de 10,6 heures (pouvant toutefois varier entre 5 et 20 heures), ce qui justifie un rythme d'administration de deux prises par jour. Chez les enfants âgés de moins de 10 ans, la clairance systémique varie avec l'âge. Chez les nouveau-nés et les nourrissons jusqu'à l'âge de 2 mois, la clairance du valproate est réduite par rapport aux adultes et est la plus faible tout de suite après la naissance. Une revue de la littérature scientifique a montré que la demi-vie du valproate chez les nourrissons de moins de deux mois faisait état d'une variabilité considérable allant de 10 à 67 heures. Chez les enfants âgés de 2 à 10 ans, la clairance du valproate est supérieure de 50% à celle de l'adulte. Au-dessus de l'âge de 10 ans, les enfants et adolescents ont une clairance similaire à celles rapportées chez l'adulte.
• -Le valproate ne s'est pas montré génotoxique au cours d'études de génotoxicité in vitro. Le valproate n’était pas mutagène chez les bactéries (test d'Ames) ou les cellules L5178Y du lymphome de souris au locus thymidine kinase (test du lymphome de souris) et n'a pas induit d'activité réparatrice de l'ADN dans la culture primaire d'hépatocytes de rat. In vivo, après administration orale, le valproate n'a pas induit d'aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse du rat, ni d'effets létaux dominants chez la souris.
• -Dans la littérature toutefois, une incidence accrue de dommages à l’ADN et aux chromosomes (ruptures de brins d’ADN, aberrations chromosomiques ou micronoyaux) a été rapportée chez les rongeurs après une exposition intrapéritonéale au valproate. Cependant, la pertinence de ces résultats obtenus avec la voie d’administration intrapéritonéale est inconnue.
• +Le valproate ne s'est pas montré génotoxique au cours d'études de génotoxicité in vitro. Le valproate n'était pas mutagène chez les bactéries (test d'Ames) ou les cellules L5178Y du lymphome de souris au locus thymidine kinase (test du lymphome de souris) et n'a pas induit d'activité réparatrice de l'ADN dans la culture primaire d'hépatocytes de rat. In vivo, après administration orale, le valproate n'a pas induit d'aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse du rat, ni d'effets létaux dominants chez la souris.
• +Dans la littérature toutefois, une incidence accrue de dommages à l'ADN et aux chromosomes (ruptures de brins d'ADN, aberrations chromosomiques ou micronoyaux) a été rapportée chez les rongeurs après une exposition intrapéritonéale au valproate. Cependant, la pertinence de ces résultats obtenus avec la voie d'administration intrapéritonéale est inconnue.
• +Incompatibilités
• +
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Décembre 2019.
• +Janvier 2021.