• -Arom.: saccharinum, excipiens pro compresso obducto.
• +arom.: saccharinum, excipiens pro compresso obducto.
• -Le traitement par valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le traitement par valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres alternatives médicamenteuses. Dans ce cas, le traitement par valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention de la grossesse du valproate (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement.
• -Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d'éviter des pics plasmatiques élevés. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Le traitement par valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le traitement par valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres alternatives médicamenteuses. Dans ce cas, le traitement par valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention de la grossesse du valproate (voir les rubriques «Contre-indications» et « Mises en garde et précautions »). Le rapport bénéfice/risque du traitement par valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement.
• +Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d'éviter des pics plasmatiques élevés. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir « Grossesse, allaitement »).
• -Cependant, lorsque le contrôle des crises n'est pas obtenu à ces doses, l'ascension posologique peut être poursuivie; une répartition en 3 prises quotidiennes sera préférable ainsi qu'une surveillance clinique et biologique renforcée lors de doses quotidiennes supérieures à 50 mg/kg (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Cependant, lorsque le contrôle des crises n'est pas obtenu à ces doses, l'ascension posologique peut être poursuivie; une répartition en 3 prises quotidiennes sera préférable ainsi qu'une surveillance clinique et biologique renforcée lors de doses quotidiennes supérieures à 50 mg/kg (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Chez l'enfant et l'adolescent: l'efficacité de Depakine Chrono pour le traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires n'ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans. En ce qui concerne les informations de sécurité chez les enfants, voir «Effets indésirables».
• +Chez l'enfant et l'adolescent: l'efficacité de Depakine Chrono pour le traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires n'ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans. En ce qui concerne les informations de sécurité chez les enfants, voir « Effets indésirables ».
• -·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les femmes enceintes sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• -·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les femmes enceintes sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques « Mises en garde et précautions » et « Grossesse, allaitement »).
• +·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques « Mises en garde et précautions » et « Grossesse, allaitement »).
• -·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• -·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse,Allaitement»).
• +·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques « Mises en garde et précautions » et «Grossesse/allaitement»).
• +·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques « Mises en garde et précautions » et « Grossesse, allaitement »).
• -·Hépatite aiguë ou chronique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Hépatite aiguë ou chronique (voir « Mises en garde et précautions »).
• -·Pancréatite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Pancréatite (voir « Mises en garde et précautions »).
• -·Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple dans le syndrome d'Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d'avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·Patients souffrant de troubles connus du cycle de l'urée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple dans le syndrome d'Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d'avoir une maladie liée au gène POLG (voir « Mises en garde et précautions »).
• +·Patients souffrant de troubles connus du cycle de l'urée (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Programme de prévention de la grossesse Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir «Grossesse, Allaitement»). Depakine Chrono est contre-indiqué dans les cas suivants: Traitement de l'épilepsie ·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les femmes enceintes sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). ·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Traitement et prévention des troubles bipolaires ·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). ·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Conditions du programme de prévention de la grossesse: Le prescripteur doit s'assurer que: ·les situations individuelles sont évaluées, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter des options thérapeutiques et de s'assurer qu'elle ait compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques; ·le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe féminin; ·la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate; ·la patiente comprend la nécessité d'effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en tant que de besoin; ·la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d'utiliser une contraception efficace (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» de cet encadré), sans interruption, pendant toute la durée du traitement par valproate; ·la patiente comprend la nécessité qu'un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie, ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement; ·la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu'elle envisage une grossesse afin d'en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant d'arrêter la contraception; ·la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de grossesse; ·la patiente a reçu la brochure d'information patiente; ·la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à l'utilisation du valproate (formulaire annuel d'accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu'il existe des raisons incontestables indiquant qu'il n'y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s'il dispense le médicament) doit s'assurer que: ·la carte patiente est donnée lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu; ·les patientes sont informées de ne pas arrêter d'elles-mêmes le traitement par valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elle envisage ou suspecte une grossesse. Jeunes filles ·Les prescripteurs doivent s'assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. ·Le prescripteur doit s'assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations, reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés au valproate in utero. ·Chez les patientes chez lesquelles les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d'utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être discutées. Tous les efforts doivent être faits par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les jeunes filles, et cela avant l'âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par valproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l'obtention d'un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d'éliminer toute possibilité d'utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n'utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d'action de la part de l'utilisateur, telle qu'un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance des mesures choisies. L'ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d'aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par valproate afin de vérifier s'il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d'accord de soins au moment de l'instauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s'assurer que la patiente ait compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l'indication dans l'épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l'enfant à naître, afin de l'aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. Dans le cas de l'indication dans les troubles bipolaires, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par valproate et d'envisager des options alternatives. Les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»). Matériel éducationnel Afin d'aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et foetotoxicité du valproate et de délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l'utilisation de valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention de la grossesse. Une carte patiente et une brochure d'information patiente doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire annuel d'accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l'instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par valproate par le médecin spécialiste et lorsqu'une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
• +Programme de prévention de la grossesse Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir « Grossesse, allaitement »). Depakine Chrono est contre-indiqué dans les cas suivants: Traitement de l'épilepsie ·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les femmes enceintes sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et « Grossesse, allaitement »). ·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et « Grossesse, allaitement »). Traitement et prévention des troubles bipolaires ·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Contre-indications» et « Grossesse, allaitement »). ·Depakine Chrono est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et « Grossesse, allaitement »). Conditions du programme de prévention de la grossesse: Le prescripteur doit s'assurer que: ·les situations individuelles sont évaluées, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter des options thérapeutiques et de s'assurer qu'elle ait compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques; ·le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe féminin; ·la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate; ·la patiente comprend la nécessité d'effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en tant que de besoin; ·la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d'utiliser une contraception efficace (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» de cet encadré), sans interruption, pendant toute la durée du traitement par valproate; ·la patiente comprend la nécessité qu'un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie, ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement; ·la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu'elle envisage une grossesse afin d'en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant d'arrêter la contraception; ·la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de grossesse; ·la patiente a reçu la brochure d'information patiente; ·la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à l'utilisation du valproate (formulaire annuel d'accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu'il existe des raisons incontestables indiquant qu'il n'y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s'il dispense le médicament) doit s'assurer que: ·la carte patiente est donnée lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu; ·les patientes sont informées de ne pas arrêter d'elles-mêmes le traitement par valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elle envisage ou suspecte une grossesse. Jeunes filles ·Les prescripteurs doivent s'assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. ·Le prescripteur doit s'assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations, reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés au valproate in utero. ·Chez les patientes chez lesquelles les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d'utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être discutées. Tous les efforts doivent être faits par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les jeunes filles, et cela avant l'âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par valproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l'obtention d'un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d'éliminer toute possibilité d'utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n'utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d'action de la part de l'utilisateur, telle qu'un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance des mesures choisies. L'ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d'aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par valproate afin de vérifier s'il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d'accord de soins au moment de l'instauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s'assurer que la patiente ait compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l'indication dans l'épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir rubrique « Grossesse, allaitement »). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l'enfant à naître, afin de l'aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. Dans le cas de l'indication dans les troubles bipolaires, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par valproate et d'envisager des options alternatives. Les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil (voir rubrique « Grossesse, allaitement »). Matériel éducationnel Afin d'aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et foetotoxicité du valproate et de délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l'utilisation de valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention de la grossesse. Une carte patiente et une brochure d'information patiente doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire annuel d'accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l'instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par valproate par le médecin spécialiste et lorsqu'une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
• -Malformations congénitales majeures et troubles neuro-développementaux après une exposition intra-utérine à Depakine Chrono (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»)
• -Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales majeures (incidence d'environ 11 % chez les enfants exposés in utero au valproate). Par ailleurs, lorsque valproate est administré en monothérapie, les enfants qui ont été exposés au valproate in utero présentent un risque élevé de troubles neuro-développementaux (incidence pouvant aller jusqu'à 30 – 40 %) (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»).
• +Malformations congénitales majeures et troubles neuro-développementaux après une exposition intra-utérine à Depakine Chrono (voir « Grossesse, allaitement » et « Effets indésirables »)
• +Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales majeures (incidence d'environ 11 % chez les enfants exposés in utero au valproate).
• +Par ailleurs, lorsque valproate est administré en monothérapie, les enfants qui ont été exposés au valproate in utero présentent un risque élevé de troubles neuro-développementaux (incidence pouvant aller jusqu'à 30 – 40 %) (voir les rubriques « Grossesse, allaitement » et « Effets indésirables »).
• -Troubles de la fonction hépatique
• -Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement (voir «Effets indésirables/ Troubles hépato-biliaires/Hépatopathies: Signes évocateurs et détection»), suivi d'une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir «Effets indésirables/ Troubles hépato-biliaires/Hépatopathies: Conditions de survenue»). Il est à souligner que l'on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
• +Troubles sévères de la fonction hépatique
• +Conditions de survenue
• +Des cas d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir « Effets indésirables/Affections hépatobiliaires). Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, notamment en cas de polythérapie antiépileptique, incluant le cannabidiol, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge (voir « Mises en garde et précautions/Enfants »). Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine.
• +Signes évocateurs et détection
• +Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique et la surveillance biologique. En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique «Conditions de survenue»), deux types de manifestations, généralement d'apparition soudaine, qui peuvent précéder l'ictère:
• +d'une part, des signes généraux non spécifiques, tels que:
• +·somnolence, abattement, indifférence, troubles de la conscience, confusion, agitation, mouvements anormaux, malaise physique, asthénie,
• +·anorexie, nausée, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales, fièvre,
• +·hématomes, saignement de nez,
• +·oedèmes localisés ou généralisés,
• +et d'autre part:
• +·une réapparition, une fréquence accrue ou une sévérité croissante des crises épileptiques.
• +Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau clinique doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques. Des cas mortels qui présentaient des tests de la fonction hépatique normaux peu après l'apparition des symptômes cliniques ont été rapportés. Des résultats de laboratoire normaux n'excluent donc pas une atteinte hépatique chez un patient présentant des symptômes cliniques de dysfonctionnement hépatique.
• +Avant de commencer le traitement par valproate, les antécédents médicaux détaillés, en particulier les maladies métaboliques, les hépatopathies, les affections pancréatiques et les troubles de la coagulation chez le patient et dans sa famille doivent être vérifiés (voir «Contre-indications»). Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement chez tous les patients, suivi d'une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir « Signes évocateurs et détection » et « Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques »).
• +Il est à souligner que l'on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (voir ci-dessous), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres. Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases), doit conduire à arrêter le traitement par Depakine Chrono.
• +Co-administration de cannabidiol
• +Les patients sous co-administration de valproate et de cannabidiol doivent faire l'objet d'un dosage des taux sériques de transaminases et de bilirubine totale à 2 semaines, 1 mois, 2 mois, 3 mois et 6 mois après l'instauration du traitement combiné, et régulièrement par la suite ou selon l'indication clinique.
• -Des pancréatites sévères, parfois d'évolution fatale, ont été très rarement rapportées. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l'âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution fatale.
• -Une évaluation médicale rapide est nécessaire chez des patients présentant une douleur abdominale aiguë. En cas de pancréatite, le valproate doit être interrompu.
• +Des pancréatites sévères, parfois d'évolution fatale, ont été occasionnellement rapportées, tant chez les enfants que les adultes traités par valproate. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l'âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque (voir rubriques « Mises en garde et préacautions/Enfants et/Troubles sévères de la fonction hépatique »). Des cas de pancréatite ont été signalés peu après le début du traitement, mais aussi après plusieurs années de traitement par valproate. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution fatale (voir « Mises en garde et précautions/Enfants »).
• +Il faut informer les patients et leur famille s'il s'agit d'un enfant qu'une évaluation médicale rapide (incluant un dosage des enzymes pancréatiques, et des examens complémentaires appropriés) est nécessaire chez des patients présentant une douleur abdominale aiguë et des symptômes non spécifiques tels que nausées, perte d'appétit, anorexie et/ou vomissements. En cas de pancréatite, le valproate doit être arrêté définitivement et un traitement alternatif pour la maladie sous-jacente doit être initié selon le tableau clinique.
• -Chez les enfants âgés de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate qu'en monothérapie, et de n'initier une thérapie qu'après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge.
• -Par mesure de précaution, l'administration simultanée de dérivés salicylés est à éviter chez tous les patients, compte-tenu du risque d'hépatotoxicité.
• +Chez les enfants âgés de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate qu'en monothérapie, et de n'initier une thérapie qu'après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge (voir « Mises en garde et précautions/ Troubles sévères de la fonction hépatique et/Pancréatite »).
• +Par mesure de précaution, l'administration simultanée de dérivés salicylés est à éviter chez tous les enfants, compte-tenu du risque accru d'hépatotoxicité (voir « Interactions /Autres interactions/Risque de lésions hépatiques »). Le jeûne pendant une maladie intercurrente augmente le risque d'atteinte hépatique chez les enfants traités par valproate.
• -Examen hématologique
• -Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/ Troubles de la circulation sanguine et lymphatique»).
• +Examen hématologique et bilan de coagulation
• +Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec fibrinogène, temps de céphaline activée (TCA), dosage du facteur VIII et ses facteurs associés) est recommandé préalablement au traitement et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale, notamment si la dose est supérieure 30 mg/kg/jour et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/ Troubles de la circulation sanguine et lymphatique et/ Investigations »).
• -Il faut informer le patient du risque d'une prise de poids en début de traitement et des mesures appropriées sont à instaurer pour la réduire (voir «Effets indésirables/ Troubles du métabolisme et de la nutrition»).
• +Il faut informer le patient du risque d'une prise de poids en début de traitement et des mesures appropriées sont à instaurer pour la réduire (voir « Effets indésirables/ Troubles du métabolisme et de la nutrition »).
• -Des cas de diminution de la densité osseuse évoquant une ostéopénie ou une ostéoporose et pouvant aller jusqu'à des fractures pathologiques ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue période. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Des cas de diminution de la densité osseuse évoquant une ostéopénie ou une ostéoporose et pouvant aller jusqu'à des fractures pathologiques ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue période. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir la rubrique « Effets indésirables »).
• -Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d'une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris le status epilepticus), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d'aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d'une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris le status epilepticus), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d'aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir rubrique « Effets indésirables »).
• -·Carbapénèmes: En cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème par exemple) entraînent une diminution des concentrations sanguines d'acide valproïque de 60-100 % en deux jours, avec parfois des convulsions. En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, l'on considère que les conséquences d'une interaction éventuelle entre l'acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l'état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l'acide valproïque devrait être évitée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d'acide valproïque doit être effectué.
• +·Carbapénèmes: En cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème par exemple) entraînent une diminution des concentrations sanguines d'acide valproïque de 60-100 % en deux jours, avec parfois des convulsions. En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, l'on considère que les conséquences d'une interaction éventuelle entre l'acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l'état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l'acide valproïque devrait être évitée (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »). Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d'acide valproïque doit être effectué.
• -·Produits contenant des oestrogènes: Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n'a pas d'effet inducteur d'enzyme. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à 40% de la biotransformation de l'acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications littéraires ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. (Voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +·Produits contenant des oestrogènes: Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n'a pas d'effet inducteur d'enzyme. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à 40% de la biotransformation de l'acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications littéraires ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. (Voir les rubriques « Posologie/Mode d'emploi », « Mises en garde et précautions » et « Grossesse, allaitement »).
• -Les médicaments potentiellement hépatotoxiques et l'alcool peuvent renforcer la toxicité hépatique de l'acide valproïque (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -En raison de son absence habituelle d'effet inducteur enzymatique, l'acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des œstroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n'abaisse pas la concentration plasmatique totale des antivitamines K. Par contre, Depakine Chrono peut accroître la fraction libre de la warfarine, en raison de phénomènes de compétition au niveau des sites de fixation albuminique. C'est pourquoi, en cas de traitement par antivitamines K, une surveillance accrue du taux de prothrombine devra être effectuée.
• -L'administration concomitante de valproate et de topiramate ou d'acétazolamide a été associée à l'encéphalopathie et/ou à l'hyperammoniémie. Il faut surveiller soigneusement l'apparition de symptômes d'encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients traités par ces 2 médicaments.
• +Risque de lésions hépatiques: Une utilisation concomitante de dérivés salicylés doit être évitée chez les enfants, en raison du risque de toxicité hépatique. L'administration concomitante de valproate et de plusieurs anticonvulsivants augmente le risque de lésions hépatiques, surtout chez les jeunes enfants.
• +Durant le traitement combiné par valproate et d'autres traitements anticonvulsivants potentiellement hépatotoxiques, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique par examens cliniques et biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou les médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques en cas d'anomalies significatives des paramètres hépatiques.
• +Les médicaments potentiellement hépatotoxiques et l'alcool peuvent renforcer la toxicité hépatique de l'acide valproïque (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Cannabidiol: Des élévations des taux ALT et AST dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez des patients de tout âge traités par cannabidiol aux doses de 10 à 25 mg/kg et valproate de manière concomitante durant des études cliniques et dans la littérature. Le risque d'élévation des transaminases dépend de l'âge du patient (les jeunes enfants sont plus vulnérables), de la dose de cannabidiol et les valeurs de base des transaminases. De plus, la co-administration de clobazam semble être un facteur de risque supplémentaire pour l'élévation des transaminases. En outre, il a été décrit que l'utilisation simultanée de valproate et cannabidiol accroit l'incidence de thrombocytopénie, de diarrhée et de perte d'appétit.
• +Durant le traitement combiné par valproate et le cannabidiol, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique (en particulier lors de coadministration de clobazam) et la numération plaquettaire (voir « Mises en garde et précautions ») par examens cliniques et/ou biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou le cannabidiol en cas d'anomalies significatives (voir « Mises en garde et précautions /Troubles sévères de la fonction hépatique et/ Enfants »).
• +Antivitamines K : En raison de son absence habituelle d'effet inducteur enzymatique, l'acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des œstroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n'abaisse pas la concentration plasmatique totale des antivitamines K. Par contre, Depakine Chrono peut accroître la fraction libre de la warfarine, en raison de phénomènes de compétition au niveau des sites de fixation albuminique. C'est pourquoi, en cas de traitement par antivitamines K, une surveillance accrue du taux de prothrombine devra être effectuée.
• +Topiramate et acétazolamide : L'administration concomitante de valproate et de topiramate ou d'acétazolamide a été associée à l'encéphalopathie et/ou à l'hyperammoniémie. Il faut surveiller soigneusement l'apparition de symptômes d'encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients traités par ces 2 médicaments.
• -Le valproate est contre-indiqué dans le traitement des troubles bipolaires pendant la grossesse.
• -Le valproate est contre-indiqué dans le traitement de l'épilepsie pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus.
• -Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques»Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le valproate est contre-indiqué dans le traitement des troubles bipolaires pendant la grossesse.Le valproate est contre-indiqué dans le traitement de l'épilepsie pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus.Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et « Mises en garde et précautions »).
• -Chez les animaux: les effets tératogènes ont été démontrés chez la souris, le rat, le lapin et le singe (voir «Données précliniques»).
• +Chez les animaux: les effets tératogènes ont été démontrés chez la souris, le rat, le lapin et le singe (voir « Données précliniques »).
• -L'exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n'ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n'avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les signes et symptômes d'ototoxicité. L'exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d'autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle (voir aussi les rubriques «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles du neurodéveloppement après exposition intra-utérine à Depakine Chrono (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• +L'exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n'ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n'avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les signes et symptômes d'ototoxicité. L'exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d'autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle (voir aussi les rubriques « Effets indésirables » et « Mises en garde et précautions »).
• +Troubles du neurodéveloppement après exposition intra-utérine à Depakine Chrono (voir les rubriques « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »)
• -Dans le cas de l'indication dans l'épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Mises en garde et précautions»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l'enfant à naître afin de l'aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.
• +Dans le cas de l'indication dans l'épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir « Mises en garde et précautions »). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l'enfant à naître afin de l'aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.
• -Le valproate utilisé dans le traitement de l'épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le valproate utilisé dans le traitement de l'épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et « Mises en garde et précautions »).
• -Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l'utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler l'épilepsie chez une femme enceinte, il est recommandé d'utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L'utilisation d'une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d'éviter les pics plasmatiques (voir « Posologie/Mode d'emploi»).
• -Toutes les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseils concernant la grossesse exposée. Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d'éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'apparition d'anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d'action préventive de l'acide folique sur les malformations liées au valproate.
• +Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l'utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler l'épilepsie chez une femme enceinte, il est recommandé d'utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L'utilisation d'une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d'éviter les pics plasmatiques (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
• +Toutes les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseils concernant la grossesse exposée. Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d'éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations (voir les rubriques « Grossesse, allaitement », « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »). Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'apparition d'anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d'action préventive de l'acide folique sur les malformations liées au valproate.
• -Des cas d'aménorrhées, d'ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique «Effets indésirables»). L'administration de valproate peut aussi nuire à la fertilité des hommes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Lorsque valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermiogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas les anomalies du spermiogramme n'étaient pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l'évolution des anomalies n'était pas connue (voir aussi les rubriques «Effets indésirables» et «Données précliniques - Fertilité»).
• +Des cas d'aménorrhées, d'ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique « Effets indésirables »). L'administration de valproate peut aussi nuire à la fertilité des hommes (voir la rubrique « Effets indésirables »). Lorsque valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermiogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas les anomalies du spermiogramme n'étaient pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l'évolution des anomalies n'était pas connue (voir aussi les rubriques « Effets indésirables » et « Données précliniques - Fertilité»).
• -Depakine Chrono a une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines, en raison de possibles effets indésirables.Il convient aussi d'avertir le patient du risque de somnolence particulièrement en cas de polythérapie anti-convulsivante ou d'association avec les benzodiazépines (voir rubrique «Interactions»).
• +Depakine Chrono a une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines, en raison de possibles effets indésirables.
• +Il convient aussi d'avertir le patient du risque de somnolence particulièrement en cas de polythérapie anti-convulsivante ou d'association avec les benzodiazépines (voir rubrique «Interactions»).
• -Fréquent: anémie, thrombocytopénie.
• -Occasionnel: pancytopénie, leucopénie.
• -Rare: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.
• -Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I, a été rapporté dans la littérature. Pour cette raison, un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec dosage du facteur VIII) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés.
• +Fréquent : anémie, thrombocytopénie. L'administration de valproate peut entraîner une chute du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire (voir « Mises en garde et précautions/ Examen hématologique et bilan de coagulation »).
• +Occasionnel : pancytopénie, leucopénie.
• +Rare : insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose (voir « Mises en garde et précautions/ Examen hématologique et bilan de coagulation »).
• -Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• +Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voir les rubriques « Grossesse, allaitement » et « Mises en garde et précautions »).
• -Fréquent: surdité (parfois irréversible).
• -Fréquence pas connue: Tinnitus.
• +Fréquent : surdité (parfois irréversible).
• +Fréquence pas connue : Tinnitus.
• -Occasionnel: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), chez les femmes hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d'androgènes).
• -Rare: hypothyroïdisme.
• -Fréquence inconnue: Anomalies des taux d'hormones sexuelles (comme p.ex. de la testostérone, de l'hormone folliculo-stimulante (FSH), de l'hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine (voir aussi les rubriques «Effets indésirables - Affection des organes de reproduction et du sein», et «Données précliniques»).
• +Occasionnel : syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), chez les femmes hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d'androgènes).
• +Rare : hypothyroïdisme.
• +Fréquence inconnue: anomalies des taux d'hormones sexuelles (comme p.ex. de la testostérone, de l'hormone folliculo-stimulante (FSH), de l'hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine (voir aussi les rubriques « Effets indésirables - Affection des organes de reproduction et du sein », et « Données précliniques »).
• -Pancréatites
• -Occasionnel: pancréatite, parfois d'évolution fatale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Il est recommandé de procéder à une évaluation médicale rapide (dosage des enzymes pancréatiques, autres examens appropriés) chez tout patient présentant sous valproate de sodium/acide valproïque une douleur abdominale aiguë.
• -Nausées/troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: nausées.
• -Fréquent: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de Depakine, l'emploi des comprimés pelliculés Chrono et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• +Très fréquent : nausées.
• +Fréquent : vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de Depakine, l'emploi des comprimés pelliculés Chrono et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• +Occasionnel: pancréatite, parfois d'évolution fatale (voir rubriques «Mises en garde et précautions /Pancréatite et/Enfants »).
• +
• -Occasionnel: œdème périphérique non graves, hypothermie.
• -Affections hépato-biliaires
• -Hépatopathies
• -Conditions de survenue
• -Des cas d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait Depakine.
• -Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).
• -Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine, et généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
• -Signes évocateurs et détection
• -Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique.En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique: «Conditions de survenue»), deux types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère:
• -·d'une part, des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine, tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
• -·d'autre part, une réapparition des crises épileptiques.
• -Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
• -Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»), doit conduire à arrêter le traitement par Depakine Chrono.
• +Occasionnel : œdème périphérique non graves, hypothermie.
• +Affections hépatobiliaires
• +Des cas d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir « Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique » et « Interactions/Risque de lésions hépatiques »).
• -Rare: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu'un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l'INR).
• -L'administration de Depakine Chrono peut entraîner une chute de 10'000 à 30'000/mm³ du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire. Une numération des plaquettes est conseillée avant l'introduction de la médication et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu'avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour.
• +Rare : diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu'un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l'INR). Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I a été rapporté dans la littérature (voir « Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation »).
• -Fréquent: augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
• +Fréquent : augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
• -Fréquent: hyponatrémie.
• +Fréquent : hyponatrémie.
• -Des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Occasionnel: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Rare: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.
• +Occasionnel : diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir la rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Rare : lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.
• -Très fréquent: tremblement.
• -Fréquent: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, étourdissement (en cas d'injection intraveineuse, l'étourdissement survient quelques minutes après et se résout généralement spontanément au bout de quelques minutes).
• -Occasionnel: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Rare: démence réversible avec atrophie cérébrale, troubles cognitifs.
• +Très fréquent : tremblement.
• +Fréquent : désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, étourdissement (en cas d'injection intraveineuse, l'étourdissement survient quelques minutes après et se résout généralement spontanément au bout de quelques minutes).
• +Occasionnel : coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Rare : démence réversible avec atrophie cérébrale, troubles cognitifs.
• -Troubles du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir les rubriques « Grossesse, allaitement » et « Mises en garde et précautions »).
• -Occasionnel: confusion, hallucinations.
• -Rare: comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, troubles d'apprentissage*.
• +Occasionnel : confusion, hallucinations.
• +Rare : comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, troubles d'apprentissage*.
• -Occasionnel: insuffisance rénale.
• -Rare: néphrite tubulointerstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n'est pas encore élucidé.
• +Occasionnel : insuffisance rénale.
• +Rare : néphrite tubulointerstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n'est pas encore élucidé.
• -Fréquent: dysménorrhées.
• -Occasionnel: aménorrhées (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Fertilité», «Effets indésirables - Affection endocriniennes», et «Données précliniques»).
• -Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermiogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés pour lesquels une relation avec le valproate n'a pas clairement pu être établie (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement - Fertilité», «Effets indésirables - Affection endocriniennes», et «Données précliniques»).
• +Fréquent : dysménorrhées.
• +Occasionnel : aménorrhées (voir les rubriques « Grossesse, allaitement » et « Fertilité », « Effets indésirables - Affection endocriniennes », et « Données précliniques »).
• +Fréquence inconnue : stérilité masculine, anomalies du spermiogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés pour lesquels une relation avec le valproate n'a pas clairement pu être établie (voir les rubriques «Grossesse, allaitement - Fertilité», «Effets indésirables - Affection endocriniennes», et «Données précliniques»).
• -Occasionnel: épanchement pleural.
• +Occasionnel : épanchement pleural.
• -Fréquent: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendant, altérations des ongles et du lit unguéal.
• -Occasionnel: angio-œdème, éruption cutanée.
• -Rare: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• +Fréquent : hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendant, altérations des ongles et du lit unguéal.
• +Occasionnel : angio-œdème, éruption cutanée.
• +Rare : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• -Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d'atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les jeunes enfants, en particulier avant l'âge de 3 ans. Les jeunes enfants ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l'âge (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Les troubles psychiatriques tels que l'agressivité, l'agitation, les troubles de l'attention, les comportements anormaux, l'hyperactivité psychomotrice et les troubles d'apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• +Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d'atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les jeunes enfants, en particulier avant l'âge de 3 ans. Les jeunes enfants ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l'âge (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »). Les troubles psychiatriques tels que l'agressivité, l'agitation, les troubles de l'attention, les comportements anormaux, l'hyperactivité psychomotrice et les troubles d'apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• -Transfert placentaire (voir la section «Grossesse, Allaitement»):
• +Transfert placentaire (voir la rubrique « Grossesse, allaitement ») :
• -Mutagénicité
• +Génotoxicité
• -Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25oC. Conserver dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• -Novembre 2022
• +Février 2023