• -Dans le flacon de lyophilisat: Polysorbatum 80, Argininum, Acidum phosphoricum.
• -Dans le flacon de solvant: Aqua ad iniectabilia.
• -Traces résiduelles:
• -Gentamicine issue du procédé de fabrication.
• +·Dans le flacon de lyophilisat: Polysorbatum 80, Argininum, Acidum phosphoricum.
• +·Dans le flacon de solvant: Aqua ad iniectabilia.
• +Traces résiduelles: Gentamicine issue du procédé de fabrication.
• -3.Traitement thrombolytique de l’accident vasculaire cérébral ischémique aigu.
• +3.Traitement thrombolytique de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu.
• -L’administration d’Actilyse doit être effectuée et surveillée par un médecin expérimenté dans ce type de traitement.
• +L'administration d'Actilyse doit être effectuée et surveillée par un médecin expérimenté dans ce type de traitement.
• -15 mg en bolus i.v., en 1 à 2 minutes,
• -50 mg en perfusion i.v. dans les premières 30 minutes,
• -suivis d'une perfusion i.v. de 35 mg durant 60 minutes,
• -jusqu'à la dose maximale de 100 mg.
• -La dose totale doit être adaptée selon le schéma suivant chez les patients dont le poids est inférieur à 65 kg:
• -15 mg en bolus i.v., en 1 à 2 minutes,
• -et 0,75 mg/kg de poids corporel en perfusion i.v. durant 30 minutes (au maximum 50 mg),
• -puis perfusion i.v. de 0,5 mg/kg durant 60 minutes (au maximum 35 mg).
• +·15 mg en bolus i.v., en 1 à 2 minutes,
• +·50 mg en perfusion i.v. dans les premières 30 minutes,
• +·suivis d'une perfusion i.v. de 35 mg durant 60 minutes,
• +·jusqu'à la dose maximale de 100 mg.
• +·La dose totale doit être adaptée selon le schéma suivant chez les patients dont le poids est inférieur à 65 kg:
• +·15 mg en bolus i.v., en 1 à 2 minutes,
• +·et 0,75 mg/kg de poids corporel en perfusion i.v. durant 30 minutes (au maximum 50 mg),
• +·puis perfusion i.v. de 0,5 mg/kg durant 60 minutes (au maximum 35 mg).
• -10 mg en bolus i.v.,
• -50 mg en perfusion i.v. durant la première heure,
• -puis perfusions i.v. de 10 mg par 30 minutes,
• -jusqu'à la dose maximale de 100 mg en 3 heures.
• -La dose totale de 1,5 mg/kg ne doit pas être dépassée chez les patients de moins de 65 kg.
• +·10 mg en bolus i.v.,
• +·50 mg en perfusion i.v. durant la première heure,
• +·puis perfusions i.v. de 10 mg par 30 minutes,
• +·jusqu'à la dose maximale de 100 mg en 3 heures.
• +·La dose totale de 1,5 mg/kg ne doit pas être dépassée chez les patients de moins de 65 kg.
• -Un traitement adjuvant antithrombotique est recommandé conformément aux directives internationales actuelles relatives au traitement de l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST.
• +Un traitement adjuvant antithrombotique est recommandé conformément aux directives internationales actuelles relatives au traitement de l'infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST.
• -Le traitement par l'héparine doit débuter (ou être poursuivi) après le traitement par Actilyse si les valeurs de l’aPTT sont inférieures à 2 fois les valeurs maximales normales. La perfusion doit être ajustée afin de maintenir un aPTT de 50 à 70 secondes (1,5 à 2,5 fois la valeur de référence)
• +Le traitement par l'héparine doit débuter (ou être poursuivi) après le traitement par Actilyse si les valeurs de l'aPTT sont inférieures à 2 fois les valeurs maximales normales. La perfusion doit être ajustée afin de maintenir un aPTT de 50 à 70 secondes (1,5 à 2,5 fois la valeur de référence)
• -La dose recommandée est de 0,9 mg de principe actif/kg de poids corporel (dose maximale totale: 90 mg), en perfusion intraveineuse sur 60 minutes. 10% de la dose totale sont administrés initialement en bolus intraveineux.
• -Le traitement doit être instauré aussitôt que possible dans les 4,5 heures suivant l’apparition des symptômes. Une hémorragie intracrânienne doit être exclue avant le traitement par un procédé d’imagerie adéquat (p.ex. la tomographie assistée par ordinateur ou par un autre procédé d’imagerie capable de mettre en évidence une hémorragie). L’effet du traitement dépend du temps, ce qui signifie que la probabilité d’une évolution favorable est d’autant plus élevée que le traitement est initié précocement (voir également «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +La dose recommandée est de 0,9 mg de principe actif/kg de poids corporel (dose maximale totale: 90 mg), en perfusion intraveineuse sur 60 minutes. 10% de la dose totale sont administrés initialement en bolus intraveineux. Le traitement doit être instauré aussitôt que possible dans les 4,5 heures suivant l'apparition des symptômes. Une hémorragie intracranienne doit être exclue avant le traitement par un procédé d'imagerie adéquat (p.ex. la tomographie assistée par ordinateur ou par un autre procédé d'imagerie capable de mettre en évidence une hémorragie). L'effet du traitement dépend du temps, ce qui signifie que la probabilité d'une évolution favorable est d'autant plus élevée que le traitement est initié précocement (voir également «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -La tolérance et l’efficacité de cette posologie en association avec de l’héparine ou de l’acide acétylsalicylique au cours des 24 premières heures suivant l’apparition des symptômes n’ont pas été systématiquement étudiées.
• -Les substances ayant une activité antithrombotique telles que par ex. les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, l’héparine ou les héparinoïdes ne doivent pas être administrées en même temps qu’Actilyse. Il convient d’attendre 24 heures avant d’utiliser de telles substances, par ex. l’acide acétylsalicylique faiblement dosé, et de les administrer ensuite en prophylaxie afin d’améliorer l’efficacité à long terme. Dans le cas où les paramètres de coagulation se sont normalisés dans les 12 heures suivant la lyse, il est possible d’administrer des antiagrégants plaquettaires avant la fin des 24 heures. Si l’administration d’héparine est rendue nécessaire pour une autre raison (par ex. en prévention de thrombose veineuse profonde), la posologie ne doit pas dépasser 5'000 UI, 2 fois par jour, par voie sous-cutanée. Actilyse peut être administré à un patient ayant subit un accident vasculaire cérébral sous acide acétylsalicylique (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +La tolérance et l'efficacité de cette posologie en association avec de l'héparine ou de l'acide acétylsalicylique au cours des 24 premières heures suivant l'apparition des symptômes n'ont pas été systématiquement étudiées. Les substances ayant une activité antithrombotique telles que par ex. les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, l'héparine ou les héparinoïdes ne doivent pas être administrées en même temps qu'Actilyse. Il convient d'attendre 24 heures avant d'utiliser de telles substances, par ex. l'acide acétylsalicylique faiblement dosé, et de les administrer ensuite en prophylaxie afin d'améliorer l'efficacité à long terme. Dans le cas où les paramètres de coagulation se sont normalisés dans les 12 heures suivant la lyse, il est possible d'administrer des antiagrégants plaquettaires avant la fin des 24 heures. Si l'administration d'héparine est rendue nécessaire pour une autre raison (par ex. en prévention de thrombose veineuse profonde), la posologie ne doit pas dépasser 5000 UI, 2 fois par jour, par voie sous-cutanée. Actilyse peut être administré à un patient ayant subi un accident vasculaire cérébral sous acide acétylsalicylique (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Traçabilité
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +
• -Quelle que soit l’indication, Actilyse ne doit pas être administré à des patients ayant une hypersensibilité connue aux principes actifs altéplase, gentamicine (traces résiduelles issues du procédé de fabrication) ou à l’un des excipients.
• -En outre, quelle que soit l’indication, Actilyse, comme tous les thrombolytiques, ne doit pas être utilisé en cas de risque accru de saignement; ceci vaut en particulier dans les cas suivants:
• +Quelle que soit l'indication, Actilyse ne doit pas être administré à des patients ayant une hypersensibilité connue aux principes actifs altéplase, gentamicine (traces résiduelles issues du procédé de fabrication) ou à l'un des excipients.
• +En outre, quelle que soit l'indication, Actilyse, comme tous les thrombolytiques, ne doit pas être utilisé en cas de risque accru de saignement; ceci vaut en particulier dans les cas suivants:
• -·antécédent ou suspicion d’hémorragie cérébrale,
• -·hémorragie sous-arachnoïdienne ou suspicion d’hémorragie sous-arachnoïdienne,
• +·antécédent ou suspicion d'hémorragie cérébrale,
• +·hémorragie sous-arachnoïdienne ou suspicion d'hémorragie sous-arachnoïdienne,
• -·intervention chirurgicale importante ou traumatisme durant les 10 derniers jours (y compris tout traumatisme lié à l’infarctus actuel),
• +·intervention chirurgicale importante ou traumatisme durant les 10 derniers jours (y compris tout traumatisme lié à l'infarctus actuel),
• -Dans le cas d’infarctus aigu du myocarde ou d’embolie pulmonaire, il faut en outre tenir compte de la contre-indication suivante:
• -·antécédent d’accident vasculaire cérébral hémorragique ou d’origine inconnue
• -·antécédents d’accident vasculaire cérébral ischémique ou d’accident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents, sauf si l’accident vasculaire cérébral ischémique aigu est survenu dans les 4,5 heures précédentes.
• -Dans le cas d’accident vasculaire cérébral ischémique aigu, il faut en plus et particulièrement tenir compte des contre-indications suivantes:
• -·patients chez lesquels le moment de l’apparition des symptômes remonte à plus de 4,5 heures ou n’est pas connu,
• -·antécédent d’accident vasculaire cérébral,
• -·symptômes d’accident vasculaire cérébral mineurs ou s’étant rapidement améliorés avant le début de la perfusion,
• -·accident vasculaire cérébral jugé sévère cliniquement (par ex. NIHSS >25) et/ou par des techniques d’imagerie appropriées,
• +Dans le cas d'infarctus aigu du myocarde ou d'embolie pulmonaire, il faut en outre tenir compte de la contre-indication suivante:
• +·antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique ou d'origine inconnue
• +·antécédents d'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'accident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents, sauf si l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu est survenu dans les 4,5 heures précédentes.
• +Dans le cas d'accident vasculaire cérébral ischémique aigu, il faut en plus et particulièrement tenir compte des contre-indications suivantes:
• +·patients chez lesquels le moment de l'apparition des symptômes remonte à plus de 4,5 heures ou n'est pas connu,
• +·antécédent d'accident vasculaire cérébral,
• +·symptômes d'accident vasculaire cérébral mineurs ou s'étant rapidement améliorés avant le début de la perfusion,
• +·accident vasculaire cérébral jugé sévère cliniquement (par ex. NIHSS >25) et/ou par des techniques d'imagerie appropriées,
• -·en cas de crise épileptique au début de l’accident vasculaire cérébral, il faut, avant une éventuelle thrombolyse, mettre en évidence l’obstruction du vaisseau cérébral correspondant par un procédé neuro-radiologique afin de ne pas exposer inutilement les patients présentant une parésie post-épileptique isolée, toutefois sans accident vasculaire cérébral, aux risques liés à la thrombolyse,
• -·ceci est également valable lors de suspicion d’hypo- ou d’hyperglycémie ou d’autres troubles métaboliques pouvant expliquer un déficit neurologique focal,
• -·administration d’anticoagulants oraux et INR >1,3,
• -·administration d’héparine et augmentation du temps de prothrombine partiel activé (aPTT) lors de l’admission à l’hôpital,
• -·thrombocytes <100‘000/mm3,
• -·au début de la thrombolyse, il faut effectuer une prise de sang afin de déterminer les paramètres de la coagulation et démarrer la perfusion d’Actilyse. Si les résultats obtenus montrent un temps de prothrombine (TP) supérieur à 15 secondes ou un aPTT prolongé, il faut interrompre la perfusion,
• -·pression artérielle systolique >185 mmHg ou diastolique >110 mmHg, ou traitement d’attaque nécessaire pour réduire la pression artérielle au-dessous de ces valeurs,
• +·en cas de crise épileptique au début de l'accident vasculaire cérébral, il faut, avant une éventuelle thrombolyse, mettre en évidence l'obstruction du vaisseau cérébral correspondant par un procédé neuro-radiologique afin de ne pas exposer inutilement les patients présentant une parésie post-épileptique isolée, toutefois sans accident vasculaire cérébral, aux risques liés à la thrombolyse,
• +·ceci est également valable lors de suspicion d'hypo- ou d'hyperglycémie ou d'autres troubles métaboliques pouvant expliquer un déficit neurologique focal,
• +·administration d'anticoagulants oraux et INR >1,3,
• +·administration d'héparine et augmentation du temps de prothrombine partiel activé (aPTT) lors de l'admission à l'hôpital,
• +·thrombocytes <100'000/mm3,
• +·au début de la thrombolyse, il faut effectuer une prise de sang afin de déterminer les paramètres de la coagulation et démarrer la perfusion d'Actilyse. Si les résultats obtenus montrent un temps de prothrombine (TP) supérieur à 15 secondes ou un aPTT prolongé, il faut interrompre la perfusion,
• +·pression artérielle systolique >185 mmHg ou diastolique >110 mmHg, ou traitement d'attaque nécessaire pour réduire la pression artérielle au-dessous de ces valeurs,
• -·les doses maximales indiquées ne doivent pas être dépassées en raison de la majoration du risque d’hémorragie intracrânienne.
• +·les doses maximales indiquées ne doivent pas être dépassées en raison de la majoration du risque d'hémorragie intracrânienne.
• -Actilyse est à disposition en plusieurs dosages pour le traitement de l’infarctus du myocarde aigu, de l’embolie pulmonaire massive aiguë et de l’accident ischémique cérébral aigu.
• -Le dosage adéquat d’Actilyse doit être soigneusement choisi en fonction de l’utilisation prévue. Le dosage de 2 mg d’Actilyse Cathflo 2 mg n’est pas indiqué en cas d’infarctus du myocarde aigu, d’embolie pulmonaire aiguë ou d’accident vasculaire cérébral ischémique aigu (en raison du risque de sous-dosage massif). Pour ces domaines d’utilisation, seuls les dosages 10, 20 et 50 mg d’Actilyse sont indiqués.
• -Comme avec d’autres agents thrombolytiques, il est recommandé, lors d’un traitement par Actilyse, que les appareils et médicaments de réanimation soient disponibles en toutes circonstances.
• +Actilyse est à disposition en plusieurs dosages pour le traitement de l'infarctus du myocarde aigu, de l'embolie pulmonaire massive aiguë et de l'accident ischémique cérébral aigu. Le dosage adéquat d'Actilyse doit être soigneusement choisi en fonction de l'utilisation prévue. Le dosage de 2 mg d'Actilyse Cathflo 2 mg n'est pas indiqué en cas d'infarctus du myocarde aigu, d'embolie pulmonaire aiguë ou d'accident vasculaire cérébral ischémique aigu (en raison du risque de sous-dosage massif). Pour ces domaines d'utilisation, seuls les dosages 10, 20 et 50 mg d'Actilyse sont indiqués.
• +Comme avec d'autres agents thrombolytiques, il est recommandé, lors d'un traitement par Actilyse, que les appareils et médicaments de réanimation soient disponibles en toutes circonstances.
• -Des réactions anaphylactoïdes liées à l’administration d’Actilyse sont rares et peuvent être causées par une hypersensibilité au principe actif altéplase, à la gentamicine (traces résiduelles du procédé de fabrication) ou à l’un des excipients. Le bouchon du flacon contenant le lyophilisat d’Actilyse contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex) qui peut entraîner des réactions allergiques.
• -Dans le cas d’une réaction anaphylactique, la perfusion doit être arrêtée et un traitement adéquat doit être instauré.
• -Une surveillance étroite s’impose, en particulier chez les patients qui prennent un inhibiteur de l’ECA (voir «Effets indésirables»).
• -Les expériences réalisées avec une nouvelle administration d’Actilyse sont limitées. Dans de rares cas, une production d’anticorps contre Actilyse a été observée peu de temps après le traitement, la pertinence clinique de cette observation n’est cependant pas encore entièrement élucidée. Des utilisations répétées sont cependant rares.
• +Des réactions anaphylactoïdes liées à l'administration d'Actilyse sont rares et peuvent être causées par une hypersensibilité au principe actif altéplase, à la gentamicine (traces résiduelles du procédé de fabrication) ou à l'un des excipients. Le bouchon du flacon contenant le lyophilisat d'Actilyse contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex) qui peut entraîner des réactions allergiques. Dans le cas d'une réaction anaphylactique, la perfusion doit être arrêtée et un traitement adéquat doit être instauré. Une surveillance étroite s'impose, en particulier chez les patients qui prennent un inhibiteur de l'ECA (voir «Effets indésirables»). Les expériences réalisées avec une nouvelle administration d'Actilyse sont limitées. Dans de rares cas, une production d'anticorps contre Actilyse a été observée peu de temps après le traitement, la pertinence clinique de cette observation n'est cependant pas encore entièrement élucidée. Des utilisations répétées sont cependant rares.
• -Chez les patients ayant subi un traitement préalable par anticoagulants oraux, le statut de la coagulation doit être déterminé avant l’instauration du traitement par Actilyse. Un traitement par Actilyse peut être envisagé lorsqu’aucun effet anticoagulant cliniquement pertinent ne peut être mis en évidence.
• +Chez les patients ayant subi un traitement préalable par anticoagulants oraux, le statut de la coagulation doit être déterminé avant l'instauration du traitement par Actilyse. Un traitement par Actilyse peut être envisagé lorsqu'aucun effet anticoagulant cliniquement pertinent ne peut être mis en évidence.
• -En cas de survenue d’hémorragie potentiellement dangereuse (en particulier d’hémorragie cérébrale), la fibrinolyse doit être interrompue. Une substitution des facteurs de coagulation n'est généralement pas nécessaire en raison de la courte demi-vie d'Actilyse et de son faible impact sur les facteurs systémiques de l'hémostase. Pour la plupart des patients chez qui se déclenche une hémorragie, il suffit d'interrompre la thrombolyse et le traitement par les anticoagulants, de compenser les pertes volumiques et de comprimer les vaisseaux sanguins concernés. Dans le cas où de l’héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début de l'hémorragie ou également après, il faut envisager l’administration de protamine. L'utilisation prudente de produits de transfusion peut être indiquée chez les rares patients qui ne répondraient pas à ces mesures conservatrices. On peut envisager d'administrer un cryoprécipité, du plasma frais congelé et des thrombocytes; les paramètres cliniques et les valeurs de laboratoire devant être contrôlés après chaque administration. Si l'on administre un cryoprécipité, un taux de fibrinogène de 1 g/l devrait être atteint. L'ultime alternative consiste à utiliser des antifibrinolytiques.
• -Les doses maximales indiquées ne doivent pas être dépassées en raison de la majoration du risque d’hémorragie intracrânienne (voir également «Effets indésirables»).
• -En outre, il faut respecter les précautions et les mises en garde suivantes pour le traitement de l’infarctus du myocarde aigu et de l’embolie pulmonaire aiguë:
• +En cas de survenue d'hémorragie potentiellement dangereuse (en particulier d'hémorragie cérébrale), la fibrinolyse doit être interrompue. Une substitution des facteurs de coagulation n'est généralement pas nécessaire en raison de la courte demi-vie d'Actilyse et de son faible impact sur les facteurs systémiques de l'hémostase. Pour la plupart des patients chez qui se déclenche une hémorragie, il suffit d'interrompre la thrombolyse et le traitement par les anticoagulants, de compenser les pertes volumiques et de comprimer les vaisseaux sanguins concernés. Dans le cas où de l'héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début de l'hémorragie ou également après, il faut envisager l'administration de protamine. L'utilisation prudente de produits de transfusion peut être indiquée chez les rares patients qui ne répondraient pas à ces mesures conservatrices. On peut envisager d'administrer un cryoprécipité, du plasma frais congelé et des thrombocytes; les paramètres cliniques et les valeurs de laboratoire devant être contrôlés après chaque administration. Si l'on administre un cryoprécipité, un taux de fibrinogène de 1 g/l devrait être atteint. L'ultime alternative consiste à utiliser des antifibrinolytiques.
• +Les doses maximales indiquées ne doivent pas être dépassées en raison de la majoration du risque d'hémorragie intracrânienne (voir également «Effets indésirables»).
• +En outre, il faut respecter les précautions et les mises en garde suivantes pour le traitement de l'infarctus du myocarde aigu et de l'embolie pulmonaire aiguë:
• -Pour le traitement de l’infarctus aigu du myocarde, il convient en plus de considérer les mises en garde et précautions suivantes:
• +Pour le traitement de l'infarctus aigu du myocarde, il convient en plus de considérer les mises en garde et précautions suivantes:
• -L’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique.
• -L’utilisation de thrombolytiques peut augmenter le risque d’événements thromboemboliques chez les patients avec un thrombus du cœur gauche (par ex. sténose mitrale, fibrillation auriculaire).
• -Pour le traitement de l’accident vasculaire cérébral ischémique aigu, il convient en plus de considérer les mises en garde et précautions suivantes:
• -Comparativement aux autres indications, les patients traités par Actilyse dans le cadre d’un accident vasculaire cérébral ischémique aigu, présentent une augmentation marquée du risque d’hémorragie intracrânienne, les hémorragies survenant préférentiellement dans la zone de l’infarctus.
• -Cette mise en garde s’applique notamment aux conditions suivantes:
• +L'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique.
• +L'utilisation de thrombolytiques peut augmenter le risque d'événements thromboemboliques chez les patients avec un thrombus du cœur gauche (par ex. sténose mitrale, fibrillation auriculaire).
• +Pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu, il convient en plus de considérer les mises en garde et précautions suivantes:
• +Comparativement aux autres indications, les patients traités par Actilyse dans le cadre d'un accident vasculaire cérébral ischémique aigu, présentent une augmentation marquée du risque d'hémorragie intracrânienne, les hémorragies survenant préférentiellement dans la zone de l'infarctus.
• +Cette mise en garde s'applique notamment aux conditions suivantes:
• -·les patients ayant reçu au préalable un traitement par l’acide acétylsalicylique (AAS) peuvent présenter un risque accru d’hémorragie intracrânienne, en particulier si le traitement par Actilyse est mis en place tardivement. En raison du risque accru d’hémorragie intracrânienne, la dose d’altéplase administrée ne doit pas excéder 0,9 mg/kg ou 90 mg.
• -·Les patients de plus de 80 ans peuvent présenter un risque d’hémorragie intracérébrale plus important et un bénéfice net associé au traitement plus faible que les patients jeunes. C’est pourquoi les risques attendus doivent être soigneusement et individuellement évalués pour chaque patient avant toute utilisation d’Actilyse.
• -Le traitement ne doit pas être initié plus de 4,5 heures après l’apparition des symptômes (voir «Contre-indications»), en raison d’un rapport bénéfice/risque défavorable dû principalement à:
• +·les patients ayant reçu au préalable un traitement par l'acide acétylsalicylique (AAS) peuvent présenter un risque accru d'hémorragie intracrânienne, en particulier si le traitement par Actilyse est mis en place tardivement. En raison du risque accru d'hémorragie intracrânienne, la dose d'altéplase administrée ne doit pas excéder 0,9 mg/kg ou 90 mg.
• +·Les patients de plus de 80 ans peuvent présenter un risque d'hémorragie intracérébrale plus important et un bénéfice net associé au traitement plus faible que les patients jeunes. C'est pourquoi les risques attendus doivent être soigneusement et individuellement évalués pour chaque patient avant toute utilisation d'Actilyse.
• +Le traitement ne doit pas être initié plus de 4,5 heures après l'apparition des symptômes (voir «Contre-indications»), en raison d'un rapport bénéfice/risque défavorable dû principalement à:
• -·une augmentation du taux de mortalité, en particulier chez les patients ayant reçu au préalable un traitement par l’acide acétylsalicylique,
• -·une augmentation du risque de survenue d’hémorragies symptomatiques.
• -Une surveillance de la pression artérielle pendant, ainsi que jusqu’à 24 heures après l’administration du traitement est nécessaire. Si la pression artérielle systolique est supérieure à 180 mmHg ou si la pression artérielle diastolique est supérieure à 105 mmHg, un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé.
• -Le bénéfice thérapeutique est diminué chez les patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou présentant un diabète mal contrôlé ou non traité. Chez ces patients, le bénéfice thérapeutique est moins favorable, mais reste cependant positif.
• -Chez les patients présentant une forme très légère d’accident vasculaire cérébral, les risques liés au traitement sont supérieurs au bénéfice attendu (voir «Contre-indications»).
• -Les patients avec un accident vasculaire cérébral très sévère (par ex. plus de 24 points sur l’échelle des accidents vasculaires cérébraux du National Institute of Health), présentent un risque plus important d’hémorragie intracrânienne et de décès et ne doivent pas être traités (voir «Contre-indications»).
• -Les patients avec des infarctus étendus (par ex. plus d’un tiers de la zone irriguée par l’artère cérébrale moyenne, effet de masse, décalage de la ligne médiane), ont un risque accru d’évolution défavorable, dont hémorragies sévères et décès. Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez ces patients.
• -Au moment de l’admission chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral, il faut s’attendre à une diminution des chances d’évolution favorable avec l’âge, à une augmentation de la sévérité de l’atteinte et à une élévation de la glycémie; le risque de handicap sévère permanent, de décès ou d’hémorragie intracrânienne sévère augmentent, indépendamment du mode de traitement. Les patients avec un accident vasculaire cérébral sévère (évaluation clinique et/ou par techniques appropriées d’imagerie) et les patients présentant une glycémie basale inférieure à 50 mg/100 ml ou supérieure à 400 mg/100 ml lors de l’admission ne doivent pas être traités par Actilyse (voir «Contre-indications»).
• -La reperfusion de la zone de l’ischémie peut entraîner un œdème cérébral dans la zone infarcie. En raison d’un risque hémorragique accru, aucun traitement antiagrégant plaquettaire ne doit être initié dans les premières 24 heures suivant le traitement thrombolytique avec Actilyse.
• -Les patients avec une hypertension artérielle insuffisamment traitée depuis plusieurs années, une fibrillation auriculaire ou une leucoencéphalopathie présentent probablement un risque augmenté d’accident vasculaire cérébral avec handicap ou décès et/ou d’hémorragie cérébrale modérée à sévère. Pour ces patients, l’indication d’une thrombolyse doit être soigneusement évaluée en fonction des risques.
• -Les patients avec un accident vasculaire cérébral ainsi que leurs proches doivent être très soigneusement informés des risques et bénéfices potentiels d’une thrombolyse.
• -Jusqu’à présent, l’expérience concernant l’utilisation d’Actilyse chez les enfants est très limitée.
• +·une augmentation du taux de mortalité, en particulier chez les patients ayant reçu au préalable un traitement par l'acide acétylsalicylique,
• +·une augmentation du risque de survenue d'hémorragies symptomatiques.
• +Une surveillance de la pression artérielle pendant, ainsi que jusqu'à 24 heures après l'administration du traitement est nécessaire. Si la pression artérielle systolique est supérieure à 180 mmHg ou si la pression artérielle diastolique est supérieure à 105 mmHg, un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé.
• +Le bénéfice thérapeutique est diminué chez les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou présentant un diabète mal contrôlé ou non traité. Chez ces patients, le bénéfice thérapeutique est moins favorable, mais reste cependant positif.
• +Chez les patients présentant une forme très légère d'accident vasculaire cérébral, les risques liés au traitement sont supérieurs au bénéfice attendu (voir «Contre-indications»).
• +Les patients avec un accident vasculaire cérébral très sévère (par ex. plus de 24 points sur l'échelle des accidents vasculaires cérébraux du National Institute of Health), présentent un risque plus important d'hémorragie intracrânienne et de décès et ne doivent pas être traités (voir «Contre-indications»).
• +Les patients avec des infarctus étendus (par ex. plus d'un tiers de la zone irriguée par l'artère cérébrale moyenne, effet de masse, décalage de la ligne médiane), ont un risque accru d'évolution défavorable, dont hémorragies sévères et décès. Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez ces patients.
• +Au moment de l'admission chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral, il faut s'attendre à une diminution des chances d'évolution favorable avec l'âge, à une augmentation de la sévérité de l'atteinte et à une élévation de la glycémie; le risque de handicap sévère permanent, de décès ou d'hémorragie intracrânienne sévère augmentent, indépendamment du mode de traitement. Les patients avec un accident vasculaire cérébral sévère (évaluation clinique et/ou par techniques appropriées d'imagerie) et les patients présentant une glycémie basale inférieure à 50 mg/100 ml ou supérieure à 400 mg/100 ml lors de l'admission ne doivent pas être traités par Actilyse (voir «Contre-indications»).
• +La reperfusion de la zone de l'ischémie peut entraîner un œdème cérébral dans la zone infarcie. En raison d'un risque hémorragique accru, aucun traitement antiagrégant plaquettaire ne doit être initié dans les premières 24 heures suivant le traitement thrombolytique avec Actilyse.
• +Les patients avec une hypertension artérielle insuffisamment traitée depuis plusieurs années, une fibrillation auriculaire ou une leucoencéphalopathie présentent probablement un risque augmenté d'accident vasculaire cérébral avec handicap ou décès et/ou d'hémorragie cérébrale modérée à sévère. Pour ces patients, l'indication d'une thrombolyse doit être soigneusement évaluée en fonction des risques.
• +Les patients avec un accident vasculaire cérébral ainsi que leurs proches doivent être très soigneusement informés des risques et bénéfices potentiels d'une thrombolyse.
• +Jusqu'à présent, l'expérience concernant l'utilisation d'Actilyse chez les enfants est très limitée.
• -On ne dispose pas de données cliniques sur la fertilité pour l’altéplase.
• +On ne dispose pas de données cliniques sur la fertilité pour l'altéplase.
• -Parmi les cas de réaction anaphylactique rapportés, une proportion relativement élevée de patients était traitée simultanément par des inhibiteurs de l’ECA. Un risque accru de réaction anaphylactique ne peut donc pas être exclu, lors d’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA avec Actilyse.
• +Parmi les cas de réaction anaphylactique rapportés, une proportion relativement élevée de patients était traitée simultanément par des inhibiteurs de l'ECA. Un risque accru de réaction anaphylactique ne peut donc pas être exclu, lors d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA avec Actilyse.
• -On ne dispose que d'une expérience limitée concernant l'utilisation d'Actilyse chez la femme enceinte. Les études expérimentales réalisées chez l’animal à des doses plus élevées que celles administrées aux humains ont montré en plus des effets pharmacologiques connus, une immaturité fœtale et/ou une embryotoxicité (voir «Données précliniques»). En cas de pathologie aiguë menaçant le pronostic vital, le bénéfice attendu doit être évalué par rapport au risque potentiel.
• +On ne dispose que d'une expérience limitée concernant l'utilisation d'Actilyse chez la femme enceinte. Les études expérimentales réalisées chez l'animal à des doses plus élevées que celles administrées aux humains ont montré en plus des effets pharmacologiques connus, une immaturité fœtale et/ou une embryotoxicité (voir «Données précliniques»). En cas de pathologie aiguë menaçant le pronostic vital, le bénéfice attendu doit être évalué par rapport au risque potentiel.
• -On ignore si l’altéplase est excrété dans le lait maternel.
• +On ignore si l'altéplase est excrété dans le lait maternel.
• -Les effets indésirables pour les indications infarctus aigu du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique aigu et embolie pulmonaire ont été évalués avec les résultats de l’étude Assent-2 (étude menée auprès de 8'299 patients traités par Actilyse). Pour l’indication accident vasculaire cérébral ischémique aigu, les fréquences de l’effet indésirable «hémorragies intracrâniennes» sont basées sur les résultats des études NINDS et ECASS III (études menées auprès de respectivement 312 et 418 patients traités à un intervalle de 0-4,5 heures par Actilyse).
• +Les effets indésirables pour les indications infarctus aigu du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique aigu et embolie pulmonaire ont été évalués avec les résultats de l'étude Assent-2 (étude menée auprès de 8'299 patients traités par Actilyse). Pour l'indication accident vasculaire cérébral ischémique aigu, les fréquences de l'effet indésirable «hémorragies intracrâniennes» sont basées sur les résultats des études NINDS et ECASS III (études menées auprès de respectivement 312 et 418 patients traités à un intervalle de 0-4,5 heures par Actilyse).
• -L’hémorragie intracérébrale symptomatique constitue l’effet secondaire le plus fréquent (jusqu’à 10% des patients) dans l’indication accident ischémique cérébral aigu, cependant sans augmentation pertinente de la morbidité globale ou de la mortalité globale.
• +L'hémorragie intracérébrale symptomatique constitue l'effet secondaire le plus fréquent (jusqu'à 10% des patients) dans l'indication accident ischémique cérébral aigu, cependant sans augmentation pertinente de la morbidité globale ou de la mortalité globale.
• -Fréquent: hémorragies intracrâniennes (telles que hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d’un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne).
• +Fréquent: hémorragies intracrâniennes (telles que hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d'un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne).
• -Très fréquent: hémorragies intracrâniennes (NINDS: 15.4%; ECASS III: 14.1%) telles que hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d’un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne.
• +Très fréquent: hémorragies intracrâniennes (NINDS: 15.4%; ECASS III: 14.1%) telles que hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d'un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne.
• -Très fréquent: saignements tels que des hématomes (12.8%).
• -Rare: hémopéricarde, embolies thrombotiques.
• -Hémorragies d’organes parenchymateux (telles que hémorragie hépatique et hémorragie pulmonaire).
• -Les effets indésirables suivants et les fréquences sont spécifiques pour l’indication.
• +Très fréquent: Saignements tels que des hématomes (12.8%).
• +Rare: Hémopéricarde, embolies thrombotiques.
• +Hémorragies d'organes parenchymateux (telles que hémorragie hépatique et hémorragie pulmonaire).
• +Les effets indésirables suivants et les fréquences sont spécifiques pour l'indication.
• -Occasionnel: arythmies lors de la reperfusion (telles que arythmie, extrasystoles, fibrillation/flutter auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré jusqu’au bloc auriculo-ventriculaire complet, bradycardie, tachycardie, arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, dissociation électromécanique (DEM)). Les arythmies de reperfusion peuvent conduire à un arrêt cardiaque, menacer le pronostic vital et nécessiter un traitement antiarythmique conventionnel.
• +Occasionnel: Arythmies lors de la reperfusion (telles que arythmie, extrasystoles, fibrillation/flutter auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré jusqu'au bloc auriculo-ventriculaire complet, bradycardie, tachycardie, arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, dissociation électromécanique (DEM)). Les arythmies de reperfusion peuvent conduire à un arrêt cardiaque, menacer le pronostic vital et nécessiter un traitement antiarythmique conventionnel.
• -Occasionnel: saignement des gencives.
• -Rare: hémorragies retropéritonéales (telles que hématome retropéritonéal), nausées.
• -Fréquence inconnue: vomissements.
• -En outre, les nausées et les vomissements peuvent être des symptômes de l’infarctus du myocarde.
• +Occasionnel: Saignement des gencives.
• +Rare: Hémorragies retropéritonéales (telles que hématome retropéritonéal), nausées.
• +Fréquence inconnue: Vomissements.
• +En outre, les nausées et les vomissements peuvent être des symptômes de l'infarctus du myocarde.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• -Fréquent: saignements au site d’injection tels que des hématomes dus au cathéter, saignements au site du cathéter.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Fréquent: Saignements au site d'injection tels que des hématomes dus au cathéter, saignements au site du cathéter.
• -Fréquent: diminution de la tension artérielle.
• -Fréquence inconnue: augmentation de la température corporelle.
• +Fréquent: Diminution de la tension artérielle.
• +Fréquence inconnue: Augmentation de la température corporelle.
• -Chez les patients avec infarctus aigu du myocarde, deux régimes de posologie d’Actilyse ont été étudiés. Aucune évaluation comparative n’a été effectuée entre ces deux régimes.
• +Chez les patients avec infarctus aigu du myocarde, deux régimes de posologie d'Actilyse ont été étudiés. Aucune évaluation comparative n'a été effectuée entre ces deux régimes.
• -La perfusion accélérée d’Actilyse a été étudiée dans le cadre d’une étude internationale et multicentrique (GUSTO), menée auprès de 41021 patients avec infarctus aigu du myocarde et randomisés pour quatre régimes de thrombolyse. L’administration de 100 mg d’Actilyse pendant 90 minutes, en association avec une perfusion i.v. simultanée d’héparine, a conduit à une mortalité à 30 jours (6,3%) plus faible que l’administration de streptokinase, 1,5 millions d’UI, pendant 60 minutes avec héparine en s.c. ou en i.v. (7,3%). La réduction absolue de 1% de la mortalité à 30 jours sous Actilyse par rapport à la streptokinase a été statistiquement significative (p= 0,001).
• -Les patients traités par Actilyse ont montré, 60 et 90 minutes après la thrombolyse, une perméabilité des vaisseaux en relation avec l’infarctus plus élevée que les patients traités par streptokinase. Après 180 minutes ou plus tard, aucune différence n’a été observée concernant la perméabilité des vaisseaux.
• -Une grande étude sur la mortalité (ASSENT 2) menée auprès d’environ 17000 patients a montré que l’altéplase et la ténectéplase sont thérapeutiquement équivalentes au niveau de la réduction de la mortalité (6,2% pour les deux traitements, après 30 jours). L’utilisation de ténectéplase a été associée à une incidence significativement plus faible d’hémorragies non intracrâniennes que celle d’altéplase (26,4% contre 28,9%, p= 0,0003). La diminution du risque hémorragique est probablement en relation avec la plus forte spécificité envers la fibrine de la ténectéplase et le régime de posologie dépendant du poids.
• +La perfusion accélérée d'Actilyse a été étudiée dans le cadre d'une étude internationale et multicentrique (GUSTO), menée auprès de 41021 patients avec infarctus aigu du myocarde et randomisés pour quatre régimes de thrombolyse. L'administration de 100 mg d'Actilyse pendant 90 minutes, en association avec une perfusion i.v. simultanée d'héparine, a conduit à une mortalité à 30 jours (6,3%) plus faible que l'administration de streptokinase, 1,5 millions d'UI, pendant 60 minutes avec héparine en s.c. ou en i.v. (7,3%). La réduction absolue de 1% de la mortalité à 30 jours sous Actilyse par rapport à la streptokinase a été statistiquement significative (p = 0,001).
• +Les patients traités par Actilyse ont montré, 60 et 90 minutes après la thrombolyse, une perméabilité des vaisseaux en relation avec l'infarctus plus élevée que les patients traités par streptokinase. Après 180 minutes ou plus tard, aucune différence n'a été observée concernant la perméabilité des vaisseaux.
• +Une grande étude sur la mortalité (ASSENT 2) menée auprès d'environ 17000 patients a montré que l'altéplase et la ténectéplase sont thérapeutiquement équivalentes au niveau de la réduction de la mortalité (6,2% pour les deux traitements, après 30 jours). L'utilisation de ténectéplase a été associée à une incidence significativement plus faible d'hémorragies non intracrâniennes que celle d'altéplase (26,4% contre 28,9%, p = 0,0003). La diminution du risque hémorragique est probablement en relation avec la plus forte spécificité envers la fibrine de la ténectéplase et le régime de posologie dépendant du poids.
• -Au cours d’une étude randomisée en double aveugle (5013 patients) de comparaison entre Actilyse et un placebo (étude ASSET), les patients perfusés par Actilyse dans les 5 heures après le début de l’apparition des symptômes de l’infarctus aigu du myocarde ont montré une amélioration de la survie à 30 jours par rapport aux patients traités par le placebo. Après un mois, le taux de mortalité globale a été de 7,2% dans le groupe de traitement par Actilyse et de 9,8% dans le groupe sous placebo (p= 0,001). Cet avantage dans le groupe sous Actilyse par rapport au groupe sous placebo s’est maintenu pendant 6 mois (10,4% contre 13,1%, p= 0,008).
• -Au cours d’une étude randomisée en double aveugle (721 patients) de comparaison entre Actilyse et un placebo, chez les patients perfusés par Actilyse dans les 5 heures après le début de l’apparition des symptômes, la fonction ventriculaire gauche a été meilleure 10–22 jours plus tard que chez les patients dans le groupe sous placebo, lorsque la fraction d’éjection globale a été déterminée par ventriculographie de contraste (50,7% contre 48,5%, p= 0,01). Chez les patients traités par Actilyse, l’infarctus a été réduit significativement de 20% [détermination par l’activité cumulée de la HBD-(α-hydroxybutyrate déshydrogénase)] par rapport aux patients traités par le placebo (p= 0,001). Chez les patients traités par Actilyse, les épisodes de choc cardiogénique, de fibrillation ventriculaire et de péricardite ont été moins nombreux. En outre, la mortalité à 14 jours a été réduite à 2,8% chez les patients traités par Actilyse contre 5,7% chez les patients sous placebo (non significatif). Dans le groupe sous Actilyse, 6 patients ont souffert d’un accident vasculaire cérébral hémorragique documenté et 1 patient d’un accident vasculaire cérébral ischémique, alors qu’aucun accident vasculaire cérébral n’a été noté sous placebo. Ces résultats n’apportent pas de preuve claire d’une réduction significative de la mortalité au cours de cette étude, mais indiquent une tendance, étayée par les données de l’étude ASSET.
• -Au cours d’une étude contrôlée contre placebo (LATE) menée auprès de 5711 patients avec infarctus aigu du myocarde et un début des symptômes remontant de 6 à 24 heures, la perfusion de 100 mg d’Actilyse pendant 3 heures a été comparée à un placebo. Sous Actilyse, une réduction non significative de 14,1% de la mortalité à 30 jours (IC à 95%: 0–28,1%; p >0,05) a été notée. Au cours d’une analyse demandée par un steering committee sur la survie des patients traités dans les 12 heures suivant le début de l’apparition des symptômes, une réduction significative de la mortalité de 25,6% en faveur d’Actilyse (IC à 95%: 6,3–45%; p= 0,023) a été observée.
• +Au cours d'une étude randomisée en double aveugle (5013 patients) de comparaison entre Actilyse et un placebo (étude ASSET), les patients perfusés par Actilyse dans les 5 heures après le début de l'apparition des symptômes de l'infarctus aigu du myocarde ont montré une amélioration de la survie à 30 jours par rapport aux patients traités par le placebo. Après un mois, le taux de mortalité globale a été de 7,2% dans le groupe de traitement par Actilyse et de 9,8% dans le groupe sous placebo (p = 0,001). Cet avantage dans le groupe sous Actilyse par rapport au groupe sous placebo s'est maintenu pendant 6 mois (10,4% contre 13,1%, p = 0,008).
• +Au cours d'une étude randomisée en double aveugle (721 patients) de comparaison entre Actilyse et un placebo, chez les patients perfusés par Actilyse dans les 5 heures après le début de l'apparition des symptômes, la fonction ventriculaire gauche a été meilleure 10–22 jours plus tard que chez les patients dans le groupe sous placebo, lorsque la fraction d'éjection globale a été déterminée par ventriculographie de contraste (50,7% contre 48,5%, p = 0,01). Chez les patients traités par Actilyse, l'infarctus a été réduit significativement de 20% [détermination par l'activité cumulée de la HBD-(α-hydroxybutyrate déshydrogénase)] par rapport aux patients traités par le placebo (p = 0,001). Chez les patients traités par Actilyse, les épisodes de choc cardiogénique, de fibrillation ventriculaire et de péricardite ont été moins nombreux. En outre, la mortalité à 14 jours a été réduite à 2,8% chez les patients traités par Actilyse contre 5,7% chez les patients sous placebo (non significatif). Dans le groupe sous Actilyse, 6 patients ont souffert d'un accident vasculaire cérébral hémorragique documenté et 1 patient d'un accident vasculaire cérébral ischémique, alors qu'aucun accident vasculaire cérébral n'a été noté sous placebo. Ces résultats n'apportent pas de preuve claire d'une réduction significative de la mortalité au cours de cette étude, mais indiquent une tendance, étayée par les données de l'étude ASSET.
• +Au cours d'une étude contrôlée contre placebo (LATE) menée auprès de 5711 patients avec infarctus aigu du myocarde et un début des symptômes remontant de 6 à 24 heures, la perfusion de 100 mg d'Actilyse pendant 3 heures a été comparée à un placebo. Sous Actilyse, une réduction non significative de 14,1% de la mortalité à 30 jours (IC à 95%: 0–28,1%; p >0,05) a été notée. Au cours d'une analyse demandée par un steering committee sur la survie des patients traités dans les 12 heures suivant le début de l'apparition des symptômes, une réduction significative de la mortalité de 25,6% en faveur d'Actilyse (IC à 95%: 6,3–45%; p = 0,023) a été observée.
• -Au cours d’une étude comparative randomisée entre l’altéplase et l’urokinase menée auprès de 63 patients avec embolie pulmonaire aiguë massive documentée par angiographie, une réduction significative de l’hypertension pulmonaire causée par l’embolie pulmonaire a été notée dans les deux groupes de traitement. La pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) a diminué dans les deux groupes de 28±7 mmHg à 17±6 mmHg dans les 12 heures. L’hémodynamique pulmonaire s’est améliorée significativement plus vite sous Actilyse que sous urokinase (traitement × temps - interaction: p= 0,0006).
• +Au cours d'une étude comparative randomisée entre l'altéplase et l'urokinase menée auprès de 63 patients avec embolie pulmonaire aiguë massive documentée par angiographie, une réduction significative de l'hypertension pulmonaire causée par l'embolie pulmonaire a été notée dans les deux groupes de traitement. La pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) a diminué dans les deux groupes de 28±7 mmHg à 17±6 mmHg dans les 12 heures. L'hémodynamique pulmonaire s'est améliorée significativement plus vite sous Actilyse que sous urokinase (traitement × temps - interaction: p = 0,0006).
• -Plusieurs études ont été réalisées sur l’accident vasculaire cérébral ischémique aigu. L’étude NINDS est la seule a avoir été menée sans limite d’âge supérieure, elle intègre donc également des patients de plus de 80 ans. Toutes les autres études ont exclu les patients de plus de 80 ans. C’est pourquoi les décisions thérapeutiques dans ce groupe de patients doivent être prises avec beaucoup de précautions et de manière individuelle.
• -Deux études en double aveugle contrôlées contre placebo (NINDS t-PA Stroke Trial, parties 1 et 2) ont inclus des patients avec des déficits neurologiques mesurables, ayant passé un criblage dans les 3 heures après le début des symptômes et pouvant commencer le traitement. Avant le traitement, une tomographie computorisée (TC) du crâne a été réalisée afin d’exclure une hémorragie intracrânienne symptomatique. En outre, les patients présentant des troubles associés à une élévation du risque hémorragique, un faible déficit neurologique, un tableau symptomatique en voie d’amélioration rapide avant le début du traitement ou une glycémie sanguine <50 mg/dl ou >400 mg/dl ont été exclus. Les patients ont été randomisés pour un traitement par 0,9 mg/kg d’Actilyse (maximal 90 mg) ou par un placebo. Actilyse a été administré en bolus initial de 10% de la dose pendant 1 minute, puis par perfusion intraveineuse longue pendant 60 minutes pour le reste de la dose.
• -L’étude initiale (NINDS, partie 1, n= 291) a évalué l’amélioration neurologique 24 heures après l’apparition de l’accident vasculaire cérébral. Concernant le critère primaire d’évaluation, la proportion de patients avec une amélioration du score sur l’échelle de l’accident vasculaire cérébral du National Institute of Health (échelle NIHSS) de 4 points ou plus ou un rétablissement complet (score NIHSS = 0), les résultats des deux groupes de traitement n’ont pas été significativement différents. Une analyse secondaire a montré, à l’aide des échelles suivantes destinées à l’évaluation de l’accident vasculaire cérébral, un meilleur résultat thérapeutique après 3 mois avec le traitement par Actilyse: index de Barthel, échelle modifiée de Rankin (mRS), Glasgow Outcome Scale et échelle NIHSS. Au cours d’une deuxième étude (NINDS, partie 2, n= 333), le critère d’évaluation primaire a été le résultat du traitement après 3 mois. Un résultat thérapeutique positif a été défini comme un handicap minimal ou une absence de handicap sur les quatre échelles utilisées pour l’évaluation de l’accident vasculaire cérébral: index de Barthel (nombre de points ≥95), échelle modifiée de Rankin (nombre de points ≤1), Glasgow Outcome Scale (nombre de points = 1) et échelle NIHSS (nombre de points ≤1). Le odds-ratio pour un résultat thérapeutique positif a été de 1,7 dans le groupe sous Actilyse (IC à 95%: 1,2–2,6). Par rapport au placebo, l’augmentation absolue du nombre de patients avec un handicap minimal ou une absence de handicap a été de 13% (mRS 0-1) (OR: 1,7; IC à 95%: 1,1–2,6). De plus, un bénéfice a été observé sous Actilyse avec d’autres échelles neurologiques et d’invalidité. Les analyses secondaires montrent toutes, sur les quatre échelles utilisées pour l’évaluation de l’accident vasculaire cérébral (médianes des scores), une amélioration fonctionnelle et neurologique. Ces résultats indiquent une forte concordance avec les données recueillies au bout de 3 mois sur l’effet du traitement dans la première partie de l’étude. Après le traitement par Actilyse, un nombre significativement plus important d’hémorragies intracrâniennes symptomatiques (selon la définition NINDS) a été noté dans les 36 heures par rapport au placebo (Actilyse 6,4%; placebo 0,65%). Par contre, chez les patients traités par Actilyse, une élévation de la mortalité à 90 jours n’a pas été observée ni une élévation de l’incidence des handicaps sévères (Actilyse 20,5%; placebo 17,3%).
• -Une analyse compilée de 2775 patients issus de 6 grandes études cliniques randomisées (NINDS parties 1 et 2, deux études ECASS et ATLANTIS parties A et B) a examiné le degré de handicap des patients traités par Actilyse ou par le placebo. A l’issue de cette analyse, il est apparu que la probabilité d’un résultat thérapeutique positif après 3 mois augmentait de manière inversement proportionnelle à la durée jusqu’au traitement par Actilyse. Les hémorragies intracrâniennes symptomatiques ont été de 5,9% chez les patients traités par Actilyse contre 1,1% dans le groupe témoin (p <0,0001) et ont montré une relation avec l’âge mais pas avec la durée jusqu’au traitement. Cette analyse étaye fortement le fait qu’un traitement rapide par Actilyse est associé à de meilleurs résultats thérapeutiques après 3 mois. De plus, elle apporte la preuve que la fenêtre thérapeutique peut être étendue jusqu’à 4,5 heures.
• -Au cours d’une grande étude d’observation (SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study), la sécurité et l’efficacité d’Actilyse dans le traitement dans les 3 heures de l’accident vasculaire cérébral aigu ont été évaluées lors de la pratique quotidienne clinique. Les résultats ont été comparés avec ceux issus d’études cliniques randomisées (RCT). Les conditions figurant dans l’information professionnelle européenne (EU-SPC) d’Actilyse devaient être respectées chez tous les patients. Les données relatives au traitement et à l’évolution de la condition de 6483 patients issus de 285 centres dans 14 pays européens ont été collectées. Le critère d’évaluation primaire a été constitué par les hémorragies intracrâniennes symptomatiques dans les 24 h et la mortalité après 3 mois. Le taux d’hémorragies intracrâniennes symptomatiques observé lors de l’étude SITS-MOST au jour 7 a été similaire à celui des études randomisées: 7,3% (IC à 95%: 6,7–8,0) dans l’étude SITS-MOST contre 8,6% (IC à 95%: 6,1–11,1) dans les RCT. La mortalité a été de 11,3% (IC à 95%: 10,5–12,1) au cours de l’étude SITS-MOST contre 17% (IC à 95%: 13,9–20,7) dans les RCT. Les résultats de l’étude SITS-MOST indiquent que l’utilisation d’Actilyse dans les 3 heures après l’apparition de l’accident vasculaire cérébral est aussi sûre dans la pratique clinique en routine que lors des études cliniques.
• -L’étude ECASS-III était une étude en double aveugle contrôlée contre placebo menée auprès de patients avec accident vasculaire cérébral aigu et une fenêtre temporelle de traitement de 3 à 4,5 heures. L’étude a inclus des patients avec des déficits neurologiques mesurables et pour lesquels les conditions de l’information professionnelle européenne (EU-SPC) ont pu être respectées, à l’exception de la fenêtre temporelle. Après exclusion d’une hémorragie cérébrale ou un infarctus plus important par tomographie computorisée, les patients avec accident vasculaire cérébral ischémique aigu ont été randomisés (1:1) et traités en double aveugle soit par altéplase par voie intraveineuse (0,9 mg/kg de poids corporel) soit par le placebo. Le critère d’évaluation primaire a été le handicap après 90 jours, classé en évolution favorable (modifié d’après l’échelle de Rankin [mRS] 0 à 1) ou défavorable (mRS 2 à 6). Le principal critère secondaire a été une analyse de l’évolution globale à l’aide d’une combinaison de quatre échelles neurologiques et d’invalidité. Les critères d’évaluation de la sécurité comprennent la mortalité, les hémorragies intracrâniennes symptomatiques et les évenements indésirables sévères. Au total, 821 patients (418 sous altéplase/403 sous placebo) ont été randomisés. Le nombre de patients avec un résultat favorable a été plus important sous altéplase (52,4%) que sous placebo (45,2%; odds-ratio [OR]: 1,34; IC à 95% 1,02–1,76; p= 0,038). L’analyse globale a également montré un meilleur résultat thérapeutique sous altéplase (OR: 1,28; IC à 95%: 1,00–1,65; p= 0,048). Les patients traités par altéplase ont montré une plus forte incidence d’hémorragies intracrâniennes (symptomatiques/non symptomatiques) que ceux sous placebo (hémorragies intracrâniennes symptomatiques totales: 27,0% contre 17,6%, p= 0,0012; hémorragies intracrâniennes symptomatiques selon la définition NINDS: 7,9% contre 3,5%, p= 0,006); hémorragies intracrâniennes symptomatiques selon la définition ECASS-III 2,4% versus 0,2%, p= 0,008). La mortalité a été faible et n’a pas été significativement différente sous altéplase (7,7%) par rapport au placebo (8,4%; p= 0,681). Les résultats de l’étude ECASS-III montrent qu’Actilyse, administré entre 3 et 4,5 heures après le début de l’apparition des symptômes, améliore significativement l’évolution clinique chez les patients avec accident vasculaire cérébral ischémique aigu.
• -La sécurité et l’efficacité d’Actilyse dans le traitement de l’accident vasculaire cérébral ischémique aigu avec une fenêtre temporelle allant jusqu’à 4,5 heures entre les premiers symptômes et le début du traitement (onset to treatment time, OTT) ont été examinées sur la base d’un registre en cours sur les accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). Les données relatives au résultat primaire du traitement et à la mortalité issues de 15'294 patients traités dans une fenêtre temporelle de 0 à 3 heures ont été comparées à celles issues de 947 patients traités 3 à 4,5 heures après l’apparition de l’accident vasculaire cérébral ischémique aigu. Après 3 mois, l’incidence des hémorragies intracérébrales symptomatiques (selon la définition NINDS) a été légèrement plus élevée avec la fenêtre temporelle de 3 à 4,5 heures (9,13%; IC à 95%: 7,38–11,24) qu’avec la fenêtre de 3 heures (7,49%; IC: 7,07–7,93). Le taux de mortalité a été comparable entre la fenêtre de 3 à 4,5 heures (12,4%) et celle de 0 à 3 heures (12,3%).
• +Plusieurs études ont été réalisées sur l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu. L'étude NINDS est la seule a avoir été menée sans limite d'âge supérieure, elle intègre donc également des patients de plus de 80 ans. Toutes les autres études ont exclu les patients de plus de 80 ans. C'est pourquoi les décisions thérapeutiques dans ce groupe de patients doivent être prises avec beaucoup de précautions et de manière individuelle.
• +Deux études en double aveugle contrôlées contre placebo (NINDS t-PA Stroke Trial, parties 1 et 2) ont inclus des patients avec des déficits neurologiques mesurables, ayant passé un criblage dans les 3 heures après le début des symptômes et pouvant commencer le traitement. Avant le traitement, une tomographie computorisée (TC) du crâne a été réalisée afin d'exclure une hémorragie intracrânienne symptomatique. En outre, les patients présentant des troubles associés à une élévation du risque hémorragique, un faible déficit neurologique, un tableau symptomatique en voie d'amélioration rapide avant le début du traitement ou une glycémie sanguine <50 mg/dl ou >400 mg/dl ont été exclus. Les patients ont été randomisés pour un traitement par 0,9 mg/kg d'Actilyse (maximal 90 mg) ou par un placebo. Actilyse a été administré en bolus initial de 10% de la dose pendant 1 minute, puis par perfusion intraveineuse longue pendant 60 minutes pour le reste de la dose.
• +L'étude initiale (NINDS, partie 1, n = 291) a évalué l'amélioration neurologique 24 heures après l'apparition de l'accident vasculaire cérébral. Concernant le critère primaire d'évaluation, la proportion de patients avec une amélioration du score sur l'échelle de l'accident vasculaire cérébral du National Institute of Health (échelle NIHSS) de 4 points ou plus ou un rétablissement complet (score NIHSS = 0), les résultats des deux groupes de traitement n'ont pas été significativement différents. Une analyse secondaire a montré, à l'aide des échelles suivantes destinées à l'évaluation de l'accident vasculaire cérébral, un meilleur résultat thérapeutique après 3 mois avec le traitement par Actilyse: index de Barthel, échelle modifiée de Rankin (mRS), Glasgow Outcome Scale et échelle NIHSS. Au cours d'une deuxième étude (NINDS, partie 2, n = 333), le critère d'évaluation primaire a été le résultat du traitement après 3 mois. Un résultat thérapeutique positif a été défini comme un handicap minimal ou une absence de handicap sur les quatre échelles utilisées pour l'évaluation de l'accident vasculaire cérébral: index de Barthel (nombre de points ≥95), échelle modifiée de Rankin (nombre de points ≤1), Glasgow Outcome Scale (nombre de points = 1) et échelle NIHSS (nombre de points ≤1). Le odds-ratio pour un résultat thérapeutique positif a été de 1,7 dans le groupe sous Actilyse (IC à 95%: 1,2–2,6). Par rapport au placebo, l'augmentation absolue du nombre de patients avec un handicap minimal ou une absence de handicap a été de 13% (mRS 0-1) (OR: 1,7; IC à 95%: 1,1–2,6). De plus, un bénéfice a été observé sous Actilyse avec d'autres échelles neurologiques et d'invalidité. Les analyses secondaires montrent toutes, sur les quatre échelles utilisées pour l'évaluation de l'accident vasculaire cérébral (médianes des scores), une amélioration fonctionnelle et neurologique. Ces résultats indiquent une forte concordance avec les données recueillies au bout de 3 mois sur l'effet du traitement dans la première partie de l'étude. Après le traitement par Actilyse, un nombre significativement plus important d'hémorragies intracrâniennes symptomatiques (selon la définition NINDS) a été noté dans les 36 heures par rapport au placebo (Actilyse 6,4%; placebo 0,65%). Par contre, chez les patients traités par Actilyse, une élévation de la mortalité à 90 jours n'a pas été observée ni une élévation de l'incidence des handicaps sévères (Actilyse 20,5%; placebo 17,3%).
• +Une analyse compilée de 2775 patients issus de 6 grandes études cliniques randomisées (NINDS parties 1 et 2, deux études ECASS et ATLANTIS parties A et B) a examiné le degré de handicap des patients traités par Actilyse ou par le placebo. A l'issue de cette analyse, il est apparu que la probabilité d'un résultat thérapeutique positif après 3 mois augmentait de manière inversement proportionnelle à la durée jusqu'au traitement par Actilyse. Les hémorragies intracrâniennes symptomatiques ont été de 5,9% chez les patients traités par Actilyse contre 1,1% dans le groupe témoin (p <0,0001) et ont montré une relation avec l'âge mais pas avec la durée jusqu'au traitement. Cette analyse étaye fortement le fait qu'un traitement rapide par Actilyse est associé à de meilleurs résultats thérapeutiques après 3 mois. De plus, elle apporte la preuve que la fenêtre thérapeutique peut être étendue jusqu'à 4,5 heures.
• +Au cours d'une grande étude d'observation (SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study), la sécurité et l'efficacité d'Actilyse dans le traitement dans les 3 heures de l'accident vasculaire cérébral aigu ont été évaluées lors de la pratique quotidienne clinique. Les résultats ont été comparés avec ceux issus d'études cliniques randomisées (RCT). Les conditions figurant dans l'information professionnelle européenne (EU-SPC) d'Actilyse devaient être respectées chez tous les patients. Les données relatives au traitement et à l'évolution de la condition de 6483 patients issus de 285 centres dans 14 pays européens ont été collectées. Le critère d'évaluation primaire a été constitué par les hémorragies intracrâniennes symptomatiques dans les 24 h et la mortalité après 3 mois. Le taux d'hémorragies intracrâniennes symptomatiques observé lors de l'étude SITS-MOST au jour 7 a été similaire à celui des études randomisées: 7,3% (IC à 95%: 6,7–8,0) dans l'étude SITS-MOST contre 8,6% (IC à 95%: 6,1–11,1) dans les RCT. La mortalité a été de 11,3% (IC à 95%: 10,5–12,1) au cours de l'étude SITS-MOST contre 17% (IC à 95%: 13,9–20,7) dans les RCT. Les résultats de l'étude SITS-MOST indiquent que l'utilisation d'Actilyse dans les 3 heures après l'apparition de l'accident vasculaire cérébral est aussi sûre dans la pratique clinique en routine que lors des études cliniques.
• +L'étude ECASS-III était une étude en double aveugle contrôlée contre placebo menée auprès de patients avec accident vasculaire cérébral aigu et une fenêtre temporelle de traitement de 3 à 4,5 heures. L'étude a inclus des patients avec des déficits neurologiques mesurables et pour lesquels les conditions de l'information professionnelle européenne (EU-SPC) ont pu être respectées, à l'exception de la fenêtre temporelle. Après exclusion d'une hémorragie cérébrale ou un infarctus plus important par tomographie computorisée, les patients avec accident vasculaire cérébral ischémique aigu ont été randomisés (1:1) et traités en double aveugle soit par altéplase par voie intraveineuse (0,9 mg/kg de poids corporel) soit par le placebo. Le critère d'évaluation primaire a été le handicap après 90 jours, classé en évolution favorable (modifié d'après l'échelle de Rankin [mRS] 0 à 1) ou défavorable (mRS 2 à 6). Le principal critère secondaire a été une analyse de l'évolution globale à l'aide d'une combinaison de quatre échelles neurologiques et d'invalidité. Les critères d'évaluation de la sécurité comprennent la mortalité, les hémorragies intracrâniennes symptomatiques et les évenements indésirables sévères. Au total, 821 patients (418 sous altéplase/403 sous placebo) ont été randomisés. Le nombre de patients avec un résultat favorable a été plus important sous altéplase (52,4%) que sous placebo (45,2%; odds-ratio [OR]: 1,34; IC à 95% 1,02–1,76; p = 0,038). L'analyse globale a également montré un meilleur résultat thérapeutique sous altéplase (OR: 1,28; IC à 95%: 1,00–1,65; p = 0,048). Les patients traités par altéplase ont montré une plus forte incidence d'hémorragies intracrâniennes (symptomatiques/non symptomatiques) que ceux sous placebo (hémorragies intracrâniennes totales: 27,0% contre 17,6%, p = 0,0012; hémorragies intracrâniennes symptomatiques selon la définition NINDS: 7,9% contre 3,5%, p = 0,006); hémorragies intracraniennes symptomatiques selon la définition ECASS-III 2,4% versus 0,2%, p = 0,008). La mortalité a été faible et n'a pas été significativement différente sous altéplase (7,7%) par rapport au placebo (8,4%; p = 0,681). Les résultats de l'étude ECASS-III montrent qu'Actilyse, administré entre 3 et 4,5 heures après le début de l'apparition des symptômes, améliore significativement l'évolution clinique chez les patients avec accident vasculaire cérébral ischémique aigu.
• +La sécurité et l'efficacité d'Actilyse dans le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu avec une fenêtre temporelle allant jusqu'à 4,5 heures entre les premiers symptômes et le début du traitement (onset to treatment time, OTT) ont été examinées sur la base d'un registre en cours sur les accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). Les données relatives au résultat primaire du traitement et à la mortalité issues de 15'294 patients traités dans une fenêtre temporelle de 0 à 3 heures ont été comparées à celles issues de 947 patients traités 3 à 4,5 heures après l'apparition de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu. Après 3 mois, l'incidence des hémorragies intracérébrales symptomatiques (selon la définition NINDS) a été légèrement plus élevée avec la fenêtre temporelle de 3 à 4,5 heures (9,13%; IC à 95%: 7,38–11,24) qu'avec la fenêtre de 3 heures (7,49%; IC: 7,07–7,93). Le taux de mortalité a été comparable entre la fenêtre de 3 à 4,5 heures (12,4%) et celle de 0 à 3 heures (12,3%).
• -Aucun effet tératogène n’a été observé après perfusion intraveineuse de doses pharmacologiquement actives chez des animaux gravides. L’administration de plus de 3 mg/kg/jour a induit une embryotoxicité (mortalité embryonnaire, retard de croissance) chez les lapins. Chez les rats, aucun effet sur le développement péri- et postnatal ou sur les paramètres de fertilité n’a été observé à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour.
• +Aucun effet tératogène n'a été observé après perfusion intraveineuse de doses pharmacologiquement actives chez des animaux gravides. L'administration de plus de 3 mg/kg/jour a induit une embryotoxicité (mortalité embryonnaire, retard de croissance) chez les lapins. Chez les rats, aucun effet sur le développement péri- et postnatal ou sur les paramètres de fertilité n'a été observé à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour.
• -La solution reconstituée peut être diluée davantage avec une solution physiologique stérile de chlorure de sodium (0,9%) jusqu’à une concentration minimale de 0,2 mg/ml auquel cas l'apparition d’un trouble de la solution reconstituée ne peut pas être exclue.
• -Une nouvelle dilution avec de l'eau pour préparations injectables ou l’utilisation de solutions pour perfusion contenant des hydrates de carbone (p.ex. dextrose) n'est pas recommandée en raison d'une formation de trouble accrue.
• +La solution reconstituée peut être diluée davantage avec une solution physiologique stérile de chlorure de sodium (0,9%) jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg/ml auquel cas l'apparition d'un trouble de la solution reconstituée ne peut pas être exclue. Une nouvelle dilution avec de l'eau pour préparations injectables ou l'utilisation de solutions pour perfusion contenant des hydrates de carbone (p.ex. dextrose) n'est pas recommandée en raison d'une formation de trouble accrue.
• -Conserver la substance lyophilisée jusqu’à sa préparation à l'abri de la lumière dans son emballage d’origine et à une température ne dépassant pas 25 °C.
• +Conserver la substance lyophilisée jusqu'à sa préparation à l'abri de la lumière dans son emballage d'origine et à une température ne dépassant pas 25 °C.
• -En raison des risques de contamination microbiologique, il est recommandé d'utiliser la solution immédiatement après sa reconstitution. Si la reconstitution a été effectuée dans des conditions d’asepsie, la conservation ne doit généralement pas excéder 24 heures à 2-8 °C.
• +En raison des risques de contamination microbiologique, il est recommandé d'utiliser la solution immédiatement après sa reconstitution. Si la reconstitution a été effectuée dans des conditions d'asepsie, la conservation ne doit généralement pas excéder 24 heures à 2-8 °C.
• -Le contenu d’un flacon d’Actilyse (10, 20 ou 50 mg) de substance sèche est dissous dans des conditions aseptiques dans de l’eau stérilisée pour préparations injectables (10, 20 ou 50 ml, en fonction du volume du flacon d’Actilyse) à une concentration de 1 mg d’Actilyse par ml et administré ensuite par voie intraveineuse.
• -Il règne une sous-pression dans le flacon contenant le principe actif. La canule de transfert (EO de 20 et 50 mg) doit être d’abord enfoncée dans le flacon contenant le solvant et ensuite uniquement verticalement dans le flacon contenant le principe actif. Pour l’emballage de 10 mg, la solution doit être transférée dans le flacon contenant le principe actif au moyen d’une seringue.
• -Lors de la reconstitution de la préparation avec la quantité adéquate de lyophilisat et de solvant, le mélange ne doit être agité qu’avec précaution jusqu’à ce que le lyophilisat soit complètement dissous.
• -Il ne faut pas agiter vigoureusement afin d’éviter la formation de mousse. La préparation reconstituée est une solution limpide et incolore à légèrement jaunâtre. Avant l’administration, il faut procéder à un examen visuel afin de détecter toute particule et une coloration éventuelles. Elle peut être rediluée avec une solution injectable de chlorure de sodium de 9 mg/ml (0,9%) jusqu’à une concentration minimale de 0,2 mg/ml (voir également «Remarques particulières», «Incompatibilités»).
• +Le contenu d'un flacon d'Actilyse (10, 20 ou 50 mg) de substance sèche est dissous dans des conditions aseptiques dans de l'eau stérilisée pour préparations injectables (10, 20 ou 50 ml, en fonction du volume du flacon d'Actilyse) à une concentration de 1 mg d'Actilyse par ml. Une canule de transfert est fournie à cet effet avec les présentations de 20 et 50 mg. Pour la présentation de 10 mg, une seringue stérile doit être utilisée.
• +Instructions pour la reconstitution d'Actilyse
• +1 Reconstituez immédiatement avant administration. (image)
• +2 Retirez le capuchon protecteur des deux flacons contenant l'eau pour préparations injectables et le lyophilisat d'Actilyse, en soulevant les capuchons avec le pouce. (image)
• +3 Désinfectez le bouchon en caoutchouc de chaque flacon à l'aide d'un tampon imbibé d'alcool. (image)
• +4 Sortez la canule de transfert* de son étui. Ne désinfectez pas ou ne stérilisez pas la canule de transfert, elle est déjà stérile. Retirez l'un de ses capuchons. (*si une canule de transfert est incluse dans la boîte. La reconstitution peut aussi être faite avec une seringue et une aiguille.) (image)
• +5 Tenez le flacon contenant l'eau pour préparations injectables en position verticale et sur une surface stable. Percez le bouchon en caoutchouc avec la pointe de la canule de transfert, de façon verticale et bien au centre du bouchon, en pressant doucement mais fermement, sans tourner. (image)
• +6 Tenez fermement le flacon contenant l'eau pour préparations injectables et la canule de transfert avec une seule main, à l'aide des deux rabats de chaque côté de la canule. Retirez le capuchon restant sur le dessus de la canule de transfert. (image)
• +7 Tenez fermement le flacon contenant l'eau pour préparations injectables et la canule de transfert avec une seule main, à l'aide des deux rabats de chaque côté de la canule. Prenez le flacon d'Actilyse contenant le lyophilisat et tenez-le au-dessus de la canule de transfert en positionnant l'extrémité pointue de la canule de transfert bien au centre du bouchon. (image)
• + Poussez verticalement le flacon contenant le lyophilisat sur la canule de transfert et percez le bouchon en caoutchouc de façon verticale en pressant doucement mais fermement, sans tourner. (image)
• +8 Retournez ensemble les deux flacons de manière à ce que l'eau pour préparations injectables puisse remplir complétement le flacon contenant le lyophilisat. (image)
• +9 Retirez le flacon vide qui contenait l'eau pour préparations injectables en même temps que la canule de transfert et jetez-les. (image)
• +10 Prenez le flacon contenant la solution reconstituée d'Actilyse et tournez doucement jusqu'à dissoudre tout reste de poudre, mais ne secouez surtout pas, cela produira de la mousse. (image)
• + En cas de formation de bulles, laissez la solution reposer quelques minutes et attendre la disparition des bulles. (image)
• +11 La solution contient 1 mg/ml d'Actilyse. Elle doit être claire et incolore voire jaune pâle et ne doit pas contenir de particules.
• +12 Prélevez la quantité nécessaire en utilisant une aiguille et une seringue stériles. N'utilisez pas le même trou de perforation que celui de la canule de transfert pour éviter toute fuite. (image)
• +13 Utilisez immédiatement. Détruisez la solution non utilisée.
• +
• +La solution reconstituée de 1 mg/ml peut être diluée davantage avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium de 9 mg/ml (0,9%) jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg/ml (voir également «Remarques particulières», «Incompatibilités»).
• -Emballage de 1 flacon de lyophilisat à 10 mg de principe actif et 1 flacon de 10 ml d'eau pour préparations injectables. B
• -Emballage de 1 flacon de lyophilisat à 20 mg de principe actif et 1 flacon de 20 ml d'eau pour préparations injectables. B
• -Emballage de 1 flacon de lyophilisat à 50 mg de principe actif et 1 flacon de 50 ml d'eau pour préparations injectables. B
• +Emballage de 1 flacon de lyophilisat à 10 mg de principe actif et 1 flacon de 10 ml d'eau pour préparations injectables. (B)
• +Emballage de 1 flacon de lyophilisat à 20 mg de principe actif et 1 flacon de 20 ml d'eau pour préparations injectables. (B)
• +Emballage de 1 flacon de lyophilisat à 50 mg de principe actif et 1 flacon de 50 ml d'eau pour préparations injectables. (B)
• -Décembre 2013.
• +Juillet 2017.