• -En association à d’autres antirétroviraux actifs chez les patients infectés par le VIH ayant besoin d’un traitement antirétroviral.
• +En association à d'autres antirétroviraux actifs chez les patients infectés par le VIH ayant besoin d'un traitement antirétroviral.
• -Le traitement par Retrovir AZT doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de l’infection à VIH et surveillé par celui-ci.
• +Le traitement par Retrovir AZT doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection à VIH et surveillé par celui-ci.
• -En association avec d’autres antirétroviraux: 250 ou 300 mg 2× par jour.
• +En association avec d'autres antirétroviraux: 250 ou 300 mg 2 fois par jour.
• -Enfants pesant au moins 9 kg et moins de 30 kg: en association avec d’autres antirétroviraux, la posologie préconisée de Retrovir AZT est de 9 mg/kg 2× par jour. La dose maximale ne doit pas dépasser 300 mg 2× par jour.
• -Enfants pesant au moins 4 kg et moins de 9 kg: En association avec d’autres antirétroviraux, la posologie préconisée de Retrovir AZT est de 12 mg/kg 2x par jour.
• +Enfants pesant au moins 9 kg et moins de 30 kg: en association avec d'autres antirétroviraux, la posologie préconisée de Retrovir AZT est de 0,9 ml/kg (0,9 mg/kg) 2 fois par jour. Un enfant pesant 15 kg nécessite donc une dose de 13,5 ml 2 fois par jour. La dose maximale ne doit pas dépasser 300 mg (30 ml) 2 fois par jour.
• +Enfants pesant au moins 4 kg et moins de 9 kg: En association avec d'autres antirétroviraux, la posologie préconisée de Retrovir AZT est de 1,2 ml/kg (12 mg/kg) 2 fois par jour. Un nouveau-né pesant 5 kg nécessite donc une dose de 6 ml 2 fois par jour.
• -Transmission materno-foetale du VIH-1
• +Transmission materno-fœtale du VIH-1 (Prevention of Mother to Child Transmission (PMTCT))
• -Le nouveau-né doit recevoir 2 mg/kg toutes les 6 heures per os jusqu'à l'âge de 6 semaines, la première administration dans les 12 premières heures après sa naissance.
• -En raison des faibles volumes de solution nécessaires pour l'administration, la prudence est de rigueur lors du calcul de la dose chez le nouveau-né.
• -Une seringue de dimensions appropriées doit être utilisée pour atteindre un dosage précis chez le nourrisson.
• -Les nourrissons pour lesquels un traitement par voie orale n’est pas envisageable, recevront Retrovir AZT en perfusion à la dose de 1,5 mg/kg sur 30 minutes, toutes les 6 heures (Retrovir AZT i.v. ampoules de 20 ml, à 200 mg de zidovudine).
• +Le nouveau-né doit recevoir 0,2 ml/kg (2 mg/kg) toutes les 6 heures per os jusqu'à l'âge de 6 semaines, la première administration dans les 12 premières heures après sa naissance.
• +En raison des faibles volumes de solution nécessaires pour l'administration, la prudence est de rigueur lors du calcul de la dose chez le nouveau-né. Une seringue de dimensions appropriées avec des graduations de 0,1 ml doit être utilisée pour assurer un dosage précis chez le nouveau-né.
• +Tableau 1: Exemples de posologie recommandée de Retrovir AZT Sirop chez le nouveau-né afin de prévenir la transmission materno-fœtale du VIH-1
• +Poids corporel du nouveau-né en kilogrammes (kg) Volume total de la dose en millilitres (ml) 0,2 ml/kg Nombre d'administrations (en l'espace de 24 heures) Dose de zidovudine en milligrammes (mg) 2 mg/kg
• +2,0 kg 0,4 ml 4 4 mg
• +5,0 kg 1,0 ml 4 10 mg
• +
• +Les nourrissons pour lesquels un traitement par voie orale n'est pas envisageable recevront Retrovir AZT en perfusion à la dose de 1,5 mg/kg sur 30 minutes, toutes les 6 heures (Retrovir AZT i.v. ampoules de 20 ml, à 200 mg de zidovudine).
• -La pharmacocinétique de la zidovudine chez les patients âgés de plus de 65 ans n’a pas été étudiée et on ne dispose d’aucune donnée spécifique. Etant donné que des altérations dues au vieillissement, telles qu'insuffisance rénale ou la modification des paramètres hématologiques, imposent une prudence particulière pour ce groupe d’âge, une surveillance adéquate de ces patients avant et pendant l’administration de Retrovir AZT est recommandée.
• +La pharmacocinétique de la zidovudine chez les patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été étudiée et on ne dispose d'aucune donnée spécifique. Étant donné que des altérations dues au vieillissement, telles qu'insuffisance rénale ou la modification des paramètres hématologiques, imposent une prudence particulière pour ce groupe d'âge, une surveillance adéquate de ces patients avant et pendant l'administration de Retrovir AZT est recommandée.
• -Chez l’insuffisant rénal sévère, des doses allant de 300 à 400 mg par jour, administrées en 2-3 prises, devraient s’avérer suffisantes.
• -Les paramètres hématologiques et l’état clinique peuvent nécessiter un ajustement de la posologie. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'influencent pas notablement l'élimination de la zidovudine, mais celle du métabolite (glucuronoconjugé) est augmentée.
• -Pour les patients souffrant d’une insuffisance rénale terminale, maintenus sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale, on recommande une dose de 100 mg toutes les 6 à 8 heures (voir «Pharmacocinétique»).
• +Chez l'insuffisant rénal sévère, des doses allant de 300 à 400 mg par jour, administrées en 2-3 prises, devraient s'avérer suffisantes.
• +Les paramètres hématologiques et l'état clinique peuvent nécessiter un ajustement de la posologie. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'influencent pas notablement l'élimination de la zidovudine, mais celle du métabolite (glucuronoconjugué) est augmentée.
• +Pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale terminale, maintenus sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale, on recommande une dose de 100 mg toutes les 6 à 8 heures (voir «Pharmacocinétique»).
• -Les données obtenues chez des patients cirrhotiques suggèrent une accumulation de zidovudine suite à une diminution de la glucuronoconjugaison lors d’insuffisance hépatique.
• -Un ajustement de la dose peut s’avérer nécessaire; cependant, les informations étant limitées, aucune recommandation posologique précise ne peut être proposée. Si une surveillance de la concentration plasmatique de zidovudine ne peut être pratiquée, le médecin cherchera à dépister tout signe d'intolérance et procédera, le cas échéant, à un ajustement posologique et/ou un espacement des prises.
• +Les données obtenues chez des patients cirrhotiques suggèrent une accumulation de zidovudine suite à une diminution de la glucuronoconjugaison lors d'insuffisance hépatique.
• +Un ajustement de la dose peut s'avérer nécessaire; cependant, les informations étant limitées, aucune recommandation posologique précise ne peut être proposée. Si une surveillance de la concentration plasmatique de zidovudine ne peut être pratiquée, le médecin cherchera à dépister tout signe d'intolérance et procédera, le cas échéant, à un ajustement posologique et/ou un espacement des prises.
• -Une réduction posologique ou la suppression de Retrovir AZT peut se révéler nécessaire chez les patients dont le taux d’hémoglobine atteint des valeurs comprises entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) et 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou dont le nombre de neutrophiles se situe entre 0,75 et 1,0× 109/l (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Une réduction posologique ou la suppression de Retrovir AZT peut se révéler nécessaire chez les patients dont le taux d'hémoglobine atteint des valeurs comprises entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) et 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou dont le nombre de neutrophiles se situe entre 0,75 et 1,0× 109/l (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Retrovir AZT est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité avérée à la zidovudine ou à l’un des excipients de la forme galénique.
• -Retrovir AZT capsules ou sirop ne doivent pas être administrés aux patients atteints de granulocytopénie (neutrophiles <0,75× 109/l) ou d’anémie (taux d’hémoglobine <7,5 g/100 ml ou <4,65 mmol/l) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Retrovir AZT est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité avérée à la zidovudine ou à l'un des excipients de la forme galénique.
• +Retrovir AZT capsules ou sirop ne doivent pas être administrés aux patients atteints de granulocytopénie (neutrophiles <0,75× 109/l) ou d'anémie (taux d'hémoglobine <7,5 g/100 ml ou <4,65 mmol/l) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Il doit également être informé que le traitement par Retrovir AZT ne diminue pas le risque d’une transmission du VIH à d’autres personnes lors de rapports sexuels non protégés ou de contacts sanguins. Il faut donc continuer à appliquer les mesures de précaution appropriées.
• -Retrovir AZT ne permet pas de guérir l’infection à VIH et ne prévient pas le risque d’affection due à l’immunosuppression, infections opportunistes ou néoplasies comprises. Une diminution du risque d’infections opportunistes a été constatée, mais les données relatives au développement de néoplasies, y compris celui de lymphomes, sont encore limitées. Le risque de développer un lymphome semble être analogue chez les patients traités dans le cadre d’une affection à VIH avancée ainsi que chez les patients non traités. Aucune donnée n’est disponible sur le développement de lymphomes à un stade précoce de la maladie, même sous traitement à long terme.
• -Les femmes envisageant de prendre Retrovir AZT pendant la grossesse pour empêcher la transmission du VIH à leur enfant, doivent être informées que, dans certains cas, le virus peut être transmis malgré le traitement.
• +Il doit également être informé que le traitement par Retrovir AZT ne diminue pas le risque d'une transmission du VIH à d'autres personnes lors de rapports sexuels non protégés ou de contacts sanguins. Il faut donc continuer à appliquer les mesures de précaution appropriées.
• +Retrovir AZT ne permet pas de guérir l'infection à VIH et ne prévient pas le risque d'affection due à l'immunosuppression, infections opportunistes ou néoplasies comprises. Une diminution du risque d'infections opportunistes a été constatée, mais les données relatives au développement de néoplasies, y compris celui de lymphomes, sont encore limitées. Le risque de développer un lymphome semble être analogue chez les patients traités dans le cadre d'une affection à VIH avancée ainsi que chez les patients non traités. Aucune donnée n'est disponible sur le développement de lymphomes à un stade précoce de la maladie, même sous traitement à long terme.
• +Les femmes envisageant de prendre Retrovir AZT pendant la grossesse pour empêcher la transmission du VIH à leur enfant doivent être informées que, dans certains cas, le virus peut être transmis malgré le traitement.
• -·d’anémie (le plus souvent 6 semaines (parfois moins) après le début du traitement par la zidovudine)
• +·d'anémie (le plus souvent 6 semaines (parfois moins) après le début du traitement par la zidovudine)
• -Une surveillance attentive des paramètres hématologiques est donc nécessaire. Chez les patients à un stade symptomatique avancé de la maladie, il est conseillé de pratiquer pendant les 3 premiers mois du traitement des analyses de sang au moins toutes les 2 semaines, et ensuite tous les mois au minimum.
• -Chez les patients à un stade précoce de la maladie on peut effectuer des analyses de sang moins fréquent selon l’état général p. ex. à des intervalles de 1 jusqu’à 3 mois.
• -Lorsque le taux d’hémoglobine chute entre 7,5 et 9 g/dl (4,65 à 5,59 mmol/l) ou celui des neutrophiles entre 0,75 et 1,0x109/l, la dose journalière doit être réduite jusqu’à la régénération médullaire. La régénération peut être accélérée par une interruption du traitement par Retrovir AZT de 2 à 4 semaines. D’une manière générale, la régénération médullaire est atteinte au bout de 2 semaines, après quoi l’administration de Retrovir AZT à une posologie réduite peut être reprise. En cas d’anémie sévère, des transfusions sanguines peuvent être requises en dépit d’un ajustement posologique (voir «Contre-indications»).
• -Acidose lactique et hépatomégalie: Des cas d’acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, ont été signalés suite à l’administration d’analogues nucléosidiques, dont Retrovir AZT. Ses symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comportent: troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaises non spécifiques, inappétence, perte de poids, troubles respiratoires (respiration accélérée ou/et plus profonde) ou symptômes neurologiques (dont la faiblesse motrice). L’acidose lactique est liée à un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou à une paralysie motrice. Le traitement à base d’analogues nucléosidiques doit être arrêté lors d’une hyperlactatémie symptomatique et d’une acidose métabolique/lactique (avec ou sans hépatite), d’une hépatomégalie progressive ou d’une élévation rapide des taux de transaminases. Les analogues nucléosidiques seront utilisés avec prudence chez tous les patients, mais notamment chez les femmes obèses, présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d’autres facteurs de risque d’une affection et d’une stéatose hépatiques (certains médicaments et alcool compris). Les malades souffrant d’une hépatite C concomitante et traités par l’interféron α et la ribavirine sont exposés à un risque particulier. Les patients présentant un risque élevé doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. En général, l’acidose lactique s’est déclarée après plusieurs mois de traitement.
• -Les patients chez lesquels des symptômes à type pancréatite, acidose lactique symptomatique ou neuropathies sont associés à une faiblesse musculaire, doivent être attentivement surveillés, même après l’arrêt du traitement par Retrovir AZT, pendant au moins un mois, pour dépister toute réapparition éventuelle de ces symptômes.
• -Lipoatrophie: Le traitement par la zidovudine est associé à une perte de graisse sous-cutanée. L’incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont en rapport avec l’exposition cumulative au médicament. Il est possible que cette perte de graisse, plus visible au niveau du visage, des extrémités et des fesses, ne soit que partiellement réversible; après le passage à un traitement sans zidovudine, plusieurs mois peuvent s’écouler jusqu’à l’apparition d’une amélioration. Les patients doivent faire l’objet d’un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d’une lipoatrophie pendant leur traitement par la zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels que Combivir et Trizivir). Le traitement par la zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d’une lipoatrophie.
• -Lipides sériques et glycémie: un traitement antirétroviral peut s’accompagner d’une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
• -Faiblesse motrice généralisée: Une faiblesse motrice généralisée a été très rarement observée chez les patients recevant un traitement antirétroviral associé, Retrovir AZT compris. De nombreux cas, mais non la totalité, se sont manifestés dans le cadre d’une acidose lactique. Sur le plan clinique, cette faiblesse motrice peut imiter un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent, le cas échéant, subsister lorsque le traitement est terminé, ou continuer à s’aggraver (voir aussi «Effets indésirables»).
• -Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• +Une surveillance attentive des paramètres hématologiques est donc nécessaire. Chez les patients à un stade symptomatique avancé de la maladie, il est conseillé de pratiquer pendant les 3 premiers mois du traitement des analyses de sang au moins toutes les 2 semaines, et ensuite tous les mois au minimum. Chez les patients à un stade précoce de la maladie on peut effectuer des analyses de sang moins fréquent selon l'état général p.ex. à des intervalles de 1 jusqu'à 3 mois.
• +Lorsque le taux d'hémoglobine chute entre 7,5 et 9 g/dl (4,65 à 5,59 mmol/l) ou celui des neutrophiles entre 0,75 et 1,0x109/l, la dose journalière doit être réduite jusqu'à la régénération médullaire. La régénération peut être accélérée par une interruption du traitement par Retrovir AZT de 2 à 4 semaines. D'une manière générale, la régénération médullaire est atteinte au bout de 2 semaines, après quoi l'administration de Retrovir AZT à une posologie réduite peut être reprise. En cas d'anémie sévère, des transfusions sanguines peuvent être requises en dépit d'un ajustement posologique (voir «Contre-indications»“).
• +Acidose lactique et hépatomégalie: Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, ont été signalés suite à l'administration d'analogues nucléosidiques, dont Retrovir AZT. Ses symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comportent: troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaises non spécifiques, inappétence, perte de poids, troubles respiratoires (respiration accélérée ou/et plus profonde) ou symptômes neurologiques (dont la faiblesse motrice). L'acidose lactique est liée à un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou à une paralysie motrice. Le traitement à base d'analogues nucléosidiques doit être arrêté lors d'une hyperlactatémie symptomatique et d'une acidose métabolique/lactique (avec ou sans hépatite), d'une hépatomégalie progressive ou d'une élévation rapide des taux de transaminases. Les analogues nucléosidiques seront utilisés avec prudence chez tous les patients, mais notamment chez les femmes obèses, présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque d'une affection et d'une stéatose hépatiques (certains médicaments et alcool compris). Les malades souffrant d'une hépatite C concomitante et traités par l'interféron α et la ribavirine sont exposés à un risque particulier. Les patients présentant un risque élevé doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. En général, l'acidose lactique s'est déclarée après plusieurs mois de traitement.
• +Les patients chez lesquels des symptômes à type pancréatite, acidose lactique symptomatique ou neuropathies sont associés à une faiblesse musculaire, doivent être attentivement surveillés, même après l'arrêt du traitement par Retrovir AZT, pendant au moins un mois, pour dépister toute réapparition éventuelle de ces symptômes.
• +Lipoatrophie: Le traitement par la zidovudine est associé à une perte de graisse sous-cutanée. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont en rapport avec l'exposition cumulative au médicament. Il est possible que cette perte de graisse, plus visible au niveau du visage, des extrémités et des fesses, ne soit que partiellement réversible; après le passage à un traitement sans zidovudine, plusieurs mois peuvent s'écouler jusqu'à l'apparition d'une amélioration. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par la zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels que Combivir et Trizivir). Le traitement par la zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d'une lipoatrophie.
• +Lipides sériques et glycémie: un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
• +Faiblesse motrice généralisée: Une faiblesse motrice généralisée a été très rarement observée chez les patients recevant un traitement antirétroviral associé, Retrovir AZT compris. De nombreux cas, mais non la totalité, se sont manifestés dans le cadre d'une acidose lactique. Sur le plan clinique, cette faiblesse motrice peut imiter un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent, le cas échéant, subsister lorsque le traitement est terminé, ou continuer à s'aggraver (voir aussi «Effets indésirables»).
• +Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• -Patients présentant une hépatite C associée: une aggravation de l’anémie a été observée sous ribavirine quand le traitement contre le VIH comprend de la zidovudine, bien que le mécanisme exact reste encore à élucider. L’administration simultanée de ribavirine et de zidovudine est donc déconseillée et une substitution de la zidovudine au sein du traitement antirétroviral doit être envisagée si une association thérapeutique a déjà été établie. Ceci est particulièrement important chez les patients présentant des antécédents connus d’anémie induite par la zidovudine.
• +Patients présentant une hépatite C associée: une aggravation de l'anémie a été observée sous ribavirine quand le traitement contre le VIH comprend de la zidovudine, bien que le mécanisme exact reste encore à élucider. L'administration simultanée de ribavirine et de zidovudine est donc déconseillée et une substitution de la zidovudine au sein du traitement antirétroviral doit être envisagée si une association thérapeutique a déjà été établie. Ceci est particulièrement important chez les patients présentant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.
• -La zidovudine est conjuguée essentiellement dans le foie et éliminée sous forme de son métabolite (glucuronide) inactif. Les médicaments éliminés en majeure partie par le biais d’une métabolisation hépatique, en particulier par la glucuronoconjugaison, risquent d’inhiber le métabolisme de la zidovudine.
• -La liste des interactions répertoriées ci-dessous n’est pas exhaustive, mais représentative des classes thérapeutiques nécessitant une prudence particulière.
• +La zidovudine est conjuguée essentiellement dans le foie et éliminée sous forme de son métabolite (glucuronide) inactif. Les médicaments éliminés en majeure partie par le biais d'une métabolisation hépatique, en particulier par la glucuronoconjugaison, risquent d'inhiber le métabolisme de la zidovudine.
• +La liste des interactions répertoriées ci-dessous n'est pas exhaustive, mais représentative des classes thérapeutiques nécessitant une prudence particulière.
• -Phénytoïne: Une baisse du taux sanguin de phénytoïne a été constatée chez quelques patients traités par Retrovir AZT; dans un seul cas, il s’agissait au contraire d’une augmentation. Les taux de phénytoïne devraient donc être attentivement surveillés.
• -Rifampicine: Les données limitées indiquent que l’administration concomitante de rifampicine et de zidovudine a pour conséquence une réduction de l’ASC de la zidovudine de 48% ±34%. La pertinence clinique de ces résultats n’est cependant pas connue.
• -Stavudine: Lors d'administration concomitante, la zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine. L’association de la stavudine avec la zidovudine n'est donc pas recommandée.
• -Probénécide: Les données limitées permettent de conclure que le probénécide augmente la demi-vie d’élimination moyenne et l’aire sous la courbe des concentrations/temps (ASC) de la zidovudine, ceci par une réduction de la glucuronoconjugaison. L’élimination rénale du glucuronide (et, éventuellement, celle de la zidovudine elle-même) se trouve réduite en présence du probénécide.
• -Lamivudine: Une faible augmentation de la Cmax (28%) de zidovudine a été observée lors d’une administration concomitante de lamivudine. Cependant, l’exposition globale (ASC) n’a pas été modifiée de manière significative. La zidovudine n’a aucun impact sur la pharmacocinétique de la lamivudine.
• -Atovaquone: La zidovudine ne semble pas influencer la pharmacocinétique de l’atovaquone. En revanche, l’atovaquone diminue la transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronide. Les études pharmacocinétiques ont montré que l’ASC à l’état d’équilibre de la zidovudine augmentait de 33% et la concentration plasmatique maximale du métabolite glucuronide diminuait de 19%. Il apparaît, lors de prises quotidiennes de 500-600 mg de zidovudine, qu'il est improbable qu'un traitement de 3 semaines d'une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci (P. carinii) avec l'atovaquone, conduise à une augmentation du nombre d'effets indésirables qui seraient imputables à une élévation de la concentration plasmatique de zidovudine. Une attention particulière doit être portée aux patients en traitement de longue durée avec l'atovaquone.
• +Phénytoïne: Une baisse du taux sanguin de phénytoïne a été constatée chez quelques patients traités par Retrovir AZT; dans un seul cas, il s'agissait au contraire d'une augmentation. Les taux de phénytoïne devraient donc être attentivement surveillés.
• +Rifampicine: Les données limitées indiquent que l'administration concomitante de rifampicine et de zidovudine a pour conséquence une réduction de l'ASC de la zidovudine de 48% ±34%. La pertinence clinique de ces résultats n'est cependant pas connue.
• +Stavudine: Lors d'administration concomitante, la zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine. L'association de la stavudine avec la zidovudine n'est donc pas recommandée.
• +Probénécide: Les données limitées permettent de conclure que le probénécide augmente la demi-vie d'élimination moyenne et l'aire sous la courbe des concentrations/temps (ASC) de la zidovudine, ceci par une réduction de la glucuronoconjugaison. L'élimination rénale du glucuronide (et, éventuellement, celle de la zidovudine ellemême) se trouve réduite en présence du probénécide.
• +Lamivudine: Une faible augmentation de la Cmax (28%) de zidovudine a été observée lors d'une administration concomitante de lamivudine. Cependant, l'exposition globale (ASC) n'a pas été modifiée de manière significative. La zidovudine n'a aucun impact sur la pharmacocinétique de la lamivudine.
• +Atovaquone: La zidovudine ne semble pas influencer la pharmacocinétique de l'atovaquone. En revanche, l'atovaquone diminue la transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronide. Les études pharmacocinétiques ont montré que l'ASC à l'état d'équilibre de la zidovudine augmentait de 33% et la concentration plasmatique maximale du métabolite glucuronide diminuait de 19%. Il apparaît, lors de prises quotidiennes de 500-600 mg de zidovudine, qu'il est improbable qu'un traitement de 3 semaines d'une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci (P. carinii) avec l'atovaquone, conduise à une augmentation du nombre d'effets indésirables qui seraient imputables à une élévation de la concentration plasmatique de zidovudine. Une attention particulière doit être portée aux patients en traitement de longue durée avec l'atovaquone.
• -Tipranavir/ritonavir: tipranavir/ritonavir (750 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l’ASC et la concentration plasmatique Cmax de la zidovudine respectivement de 33% et 56%. Aucun effet sur le taux de la zidovudine glucuronoconjuguée n’a été observé. L’importance clinique de cette interaction n’est pas connue. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée sur l’administration concomitante de zidovudine et de tipranavir/ritonavir.
• -Autres: D’autres principes actifs peuvent modifier le métabolisme de la zidovudine par inhibition compétitive de la glucuronoconjugaison ou par inhibition directe du métabolisme microsomial hépatique. Les médicaments suivants en font partie (mais pas exclusivement): acide acétylsalicylique, codéine, morphine, méthadone, indométacine, kétoprofène, naproxène, oxazépam, lorazépam, phénobarbital, cimétidine, clofibrate, dapsone et isoprinosine. Compte tenu d’éventuelles interactions, l’association de ces médicaments à Retrovir AZT, notamment en traitement prolongé, devrait être bien pesée.
• -Le risque d’effets indésirables, provoqués par Retrovir AZT, peut également être augmenté par son association à des médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques, notamment en traitement aigu. Font partie de ces médicaments: pentamidine (en administration systémique), dapsone, pyriméthamine, co-trimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine. Si l’association à l’un de ces médicaments s’avère nécessaire, il convient de soumettre la fonction rénale et les paramètres hématologiques à des contrôles particulièrement rigoureux et de réduire, au besoin, la posologie de l’un ou de plusieurs médicaments.
• -Etant donné que chez certains patients, des infections opportunistes risquent d’apparaître même sous Retrovir AZT, un traitement antibactérien prophylactique devra être envisagé. A cet effet on a utilisé le co-trimoxazole, la pentamidine sous forme d’aérosol, la pyriméthamine ou l’aciclovir.
• +Tipranavir/ritonavir: tipranavir/ritonavir (750 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l'ASC et la concentration plasmatique Cmax de la zidovudine respectivement de 33% et 56%. Aucun effet sur le taux de la zidovudine glucuronoconjuguée n'a été observé. L'importance clinique de cette interaction n'est pas connue. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée sur l'administration concomitante de zidovudine et de tipranavir/ritonavir.
• +Autres: D'autres principes actifs peuvent modifier le métabolisme de la zidovudine par inhibition compétitive de la glucuronoconjugaison ou par inhibition directe du métabolisme microsomial hépatique. Les médicaments suivants en font partie (mais pas exclusivement): acide acétylsalicylique, codéine, morphine, méthadone, indométacine, kétoprofène, naproxène, oxazépam, lorazépam, phénobarbital, cimétidine, clofibrate, dapsone et isoprinosine. Compte tenu d'éventuelles interactions, l'association de ces médicaments à Retrovir AZT, notamment en traitement prolongé, devrait être bien pesée.
• +Le risque d'effets indésirables, provoqués par Retrovir AZT, peut également être augmenté par son association à des médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques, notamment en traitement aigu. Font partie de ces médicaments: pentamidine (en administration systémique), dapsone, pyriméthamine, co-trimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine. Si l'association à l'un de ces médicaments s'avère nécessaire, il convient de soumettre la fonction rénale et les paramètres hématologiques à des contrôles particulièrement rigoureux et de réduire, au besoin, la posologie de l'un ou de plusieurs des médicaments.
• +Étant donné que chez certains patients, des infections opportunistes risquent d'apparaître même sous Retrovir AZT, un traitement antibactérien prophylactique devra être envisagé. À cet effet on a utilisé le co-trimoxazole, la pentamidine sous forme d'aérosol, la pyriméthamine ou l'aciclovir.
• -La zidovudine a été étudiée dans le cadre du registre de grossesse Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) chez respectivement plus de 13'000 femmes pendant la grossesse et durant la phase postpartale. Les données disponibles pour l’être humain dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d’anomalies congénitales graves sous zidovudine par rapport à l’incidence de base (voir «Études cliniques»).
• -La sécurité d’emploi de la zidovudine pendant la grossesse n’a pas été examinée dans le cadre d’études sur les anomalies congénitales appropriées et suffisamment contrôlées. Le traitement par la zidovudine pendant la grossesse ne devrait donc être envisagé que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.
• -Il a été démontré que la zidovudine franchit la barrière placentaire chez la femme (voir «Pharmacocinétique»). Des études de reproduction sur l’animal ont révélé une association entre la zidovudine et des résultats positifs (voir aussi «Données précliniques»). Les femmes enceintes envisageant un traitement par la zidovudine durant leur grossesse doivent en être informées.
• -Transmission materno-fœtale du VIH-1
• -Le recours à Retrovir AZT chez les femmes enceintes de plus de 14 semaines, suivi du traitement des nouveau-nés, a révélé que le médicament avait permis d’obtenir une réduction significative du taux de transmission materno-fœtale du VIH (taux d’infection de 23% sous placebo vs 8% sous zidovudine). Les femmes enceintes avaient un nombre de lymphocytes CD4 compris entre 200 et 1’818/mm3 (550/mm3 en moyenne); le traitement par Retrovir AZT, administré par voie orale, a été instauré entre la 14e et la 34e semaine et poursuivi jusqu’au déclenchement du travail. Pendant le travail et l’accouchement, Retrovir AZT a été administré par voie intraveineuse. Les nouveau-nés ont reçu le médicament par voie orale pendant 6 semaines. Les enfants chez lesquels une administration orale n’a pu être réalisée, ont reçu la forme intraveineuse.
• -On ignore si cette exposition pré- ou postnatale comporte des conséquences à long terme pour l’enfant.
• -Chez des nouveau-nés et enfants exposés à des INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) in utero ou à la naissance, on a signalé une augmentation légère et transitoire des taux sériques de lactate, ce qui pourrait être imputable à une perturbation de la fonction des mitochondries. La signification clinique de cette augmentation transitoire des taux sériques de lactate est inconnue. On a aussi signalé, très rarement, des retards de développement, des crises convulsives et d’autres maladies neurologiques. Cependant, il n’est pas démontré qu’il y ait un lien de causalité entre l’administration d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et la survenue de ces troubles. Ces observations n’ont pas d’incidence sur les recommandations en vigueur à propos de l’emploi d’un traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir une transmission du VIH de la mère à l’enfant.
• +La zidovudine a été étudiée dans le cadre du registre de grossesse Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) chez respectivement plus de 13'000 femmes pendant la grossesse et durant la phase postpartale. Les données disponibles pour l'être humain dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves sous zidovudine par rapport à l'incidence de base (voir «Études cliniques»).
• +La sécurité d'emploi de la zidovudine pendant la grossesse n'a pas été examinée dans le cadre d'études sur les anomalies congénitales appropriées et suffisamment contrôlées. Le traitement par la zidovudine pendant la grossesse ne devrait donc être envisagé que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques éventuels pour le fœtus.
• +Il a été démontré que la zidovudine franchit la barrière placentaire chez la femme (voir «Pharmacocinétique»). Des études de reproduction sur l'animal ont révélé une association entre la zidovudine et des résultats positifs (voir aussi «Données précliniques»). Les femmes enceintes envisageant un traitement par la zidovudine durant leur grossesse doivent en être informées.
• +Transmission materno-fœtale du VIH-1 (Prevention of Mother to Child Transmission (PMTCT))
• +Le recours à Retrovir AZT chez les femmes enceintes de plus de 14 semaines, suivi du traitement des nouveau-nés, a révélé que le médicament avait permis d'obtenir une réduction significative du taux de transmission materno-fœtale du VIH (taux d'infection de 23% sous placebo vs 8% sous zidovudine). Les femmes enceintes avaient un nombre de lymphocytes CD4 compris entre 200 et 1'818/mm3 (550/mm3 en moyenne); le traitement par Retrovir AZT, administré par voie orale, a été instauré entre la 14e et la 34e semaine et poursuivi jusqu'au déclenchement du travail. Pendant le travail et l'accouchement, Retrovir AZT a été administré par voie intraveineuse. Les nouveau-nés ont reçu le médicament par voie orale pendant 6 semaines. Les enfants chez lesquels une administration orale n'a pu être réalisée, ont reçu la forme intraveineuse. On ignore si cette exposition pré- ou postnatale comporte des conséquences à long terme pour l'enfant.
• +Chez des nouveau-nés et enfants exposés à des INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) in utero ou à la naissance, on a signalé une augmentation légère et transitoire des taux sériques de lactate, ce qui pourrait être imputable à une perturbation de la fonction des mitochondries. La signification clinique de cette augmentation transitoire des taux sériques de lactate est inconnue. On a aussi signalé, très rarement, des retards de développement, des crises convulsives et d'autres maladies neurologiques. Cependant, il n'est pas démontré qu'il y ait un lien de causalité entre l'administration d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et la survenue de ces troubles. Ces observations n'ont pas d'incidence sur les recommandations en vigueur à propos de l'emploi d'un traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir une transmission du VIH de la mère à l'enfant.
• -Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n’allaitent pas leurs enfants, afin d’éviter une transmission du VIH.
• +Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH.
• -Les mères doivent donc être informées qu’elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement par la zidovudine.
• +Les mères doivent donc être informées qu'elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement par la zidovudine.
• -Les effets de Retrovir AZT sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser une machine n’ont pas encore été étudiés. La pharmacologie du principe actif ne permet pas de faire un pronostic en ce qui concerne le risque potentiel, impliqué par de telles activités.
• -Toutefois, lorsqu’il s’agit de juger de l’aptitude du patient à conduire un véhicule ou utiliser une machine, il faut toujours tenir compte de son état clinique et du profil d’effets indésirables du médicament.
• +Les effets de Retrovir AZT sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser une machine n'ont pas encore été étudiés. La pharmacologie du principe actif ne permet pas de faire un pronostic en ce qui concerne le risque potentiel, impliqué par de telles activités.
• +Toutefois, lorsqu'il s'agit de juger de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine, il faut toujours tenir compte de son état clinique et du profil d'effets indésirables du médicament.
• -Le profil des effets indésirables semble comparable chez l’adulte et chez l’adolescent. Les effets indiqués ci-après ont été constatés chez les patients traités par la zidovudine.
• -En raison de leur fréquence d’apparition, les effets indésirables ont été classés de la manière suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1‘000, <1/100), rares (>1/10‘000, <1/1‘000), très rares (<1/10‘000).
• +Le profil des effets indésirables semble comparable chez l'adulte et chez l'adolescent. Les effets indiqués ci-après ont été constatés chez les patients traités par la zidovudine.
• +En raison de leur fréquence d'apparition, les effets indésirables ont été classés de la manière suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1'000, <1/100), rares (>1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• -Fréquents: anémie (pouvant imposer des transfusions), neutropénie et leucopénie. Ces réactions sont plus fréquentes aux posologies élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment si la reserve médullaire est diminué avant le début du traitement ou chez les sujets présentant un nombre de lymphocytes CD4 (T auxiliaires) inférieur à 100/mm3. Une réduction posologique ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»). La neutropénie est également plus fréquente chez les sujets atteints d’anémie ou présentant de faibles taux de neutrophiles ou de vitamine B12.
• +Fréquents: anémie (pouvant imposer des transfusions), neutropénie et leucopénie. Ces réactions sont plus fréquentes aux posologies élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment si la réserve médullaire est diminuée avant le début du traitement ou chez les sujets présentant un nombre de lymphocytes CD4 (T auxiliaires) inférieur à 100/mm3. Une réduction posologique ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). La neutropénie est également plus fréquente chez les sujets atteints d'anémie ou présentant de faibles taux de neutrophiles ou de vitamine B12.
• -Des cas d’acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie sévère et une stéatose hépatique, à l’évolution parfois fatale, ont été signalés après administration d’analogues nucléosidiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie sévère et une stéatose hépatique, à l'évolution parfois fatale, ont été signalés après administration d'analogues nucléosidiques (voir «„Mises en garde et précautions»).
• -Les données tirées d’études contrôlées par placebo et d’études ouvertes portant sur les formes orales de Retrovir AZT, révèlent que l’incidence des nausées et d’autres effets indésirables fréquents sur le plan clinique, diminue sans exception au cours des premières semaines du traitement.
• +Les données tirées d'études contrôlées par placebo et d'études ouvertes portant sur les formes orales de Retrovir AZT, révèlent que l'incidence des nausées et d'autres effets indésirables fréquents sur le plan clinique, diminue sans exception au cours des premières semaines du traitement.
• -Dans cette même étude, les taux d’hémoglobine des nouveau-nés traités par Retrovir AZT étaient légèrement plus bas que dans le groupe placebo; aucune transfusion sanguine n'a toutefois été nécessaire. L'anémie a disparu dans les 6 semaines suivant l'arrêt du traitement. Les autres effets indésirables (cliniques et biologiques) ont été similaires au sein des groupes Retrovir AZT et placebo. On ignore si cette exposition, in utero et à la naissance, comporte des conséquences à long terme pour l'enfant.
• +Dans cette même étude, les taux d'hémoglobine des nouveau-nés traités par Retrovir AZT étaient légèrement plus bas que dans le groupe placebo; aucune transfusion sanguine n'a toutefois été nécessaire. L'anémie a disparu dans les 6 semaines suivant l'arrêt du traitement. Les autres effets indésirables (cliniques et biologiques) ont été similaires au sein des groupes Retrovir AZT et placebo. On ignore si cette exposition, in utero et à la naissance, comporte des conséquences à long terme pour l'enfant.
• -Les profils d’effets secondaires de la zidovudine chez l’adulte et chez l’enfant semblent être analogues.
• +Les profils d'effets secondaires de la zidovudine chez l'adulte et chez l'enfant semblent être analogues.
• -Les patients doivent être attentivement surveillés pour dépister tout effet indésirable éventuel et bénéficier d’un traitement approprié.
• -Une hémodialyse ou une dialyse péritonéale ne semblent avoir que peu d’effet sur l’élimination de la zidovudine, mais permettent d’accélérer l’élimination de ses métabolites glucuronoconjugués.
• +Les patients doivent être attentivement surveillés pour dépister tout effet indésirable éventuel et bénéficier d'un traitement approprié.
• +Une hémodialyse ou une dialyse péritonéale semblent n'avoir que peu d'effet sur l'élimination de la zidovudine, mais permettent d'accélérer l'élimination de ses métabolites glucuronoconjugués.
• -Mécanisme d’action
• -La zidovudine est un principe actif antiviral, doté d’une puissante activité in vitro sur les rétrovirus, dont le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
• -La zidovudine est phosphorylée en monophosphate (MP) par la thymidine-kinase cellulaire dans les cellules infectées et non infectées. Après quoi, le MP de zidovudine est phosphorylé en diphosphate (DP), puis en triphosphate (TP) par la thymidine-kinase cellulaire et par des kinases non-spécifiques.
• -Le TP de zidovudine agit à la fois comme inhibiteur et substrat à l'égard de la transcriptase inverse virale.
• -L’incorporation de MP de zidovudine dans la chaîne d’ADN proviral provoque une rupture de cette dernière, ce qui empêche son élongation. L'inhibition de la polymérase de l'alpha-ADN cellulaire n'est significative qu'à des concentrations plus de 100 fois supérieures.
• +Mécanisme d'action
• +La zidovudine est un principe actif antiviral, doté d'une puissante activité in vitro sur les rétrovirus, dont le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• +La zidovudine est phosphorylée en monophosphate (MP) par la thymidine-kinase cellulaire dans les cellules infectées et non infectées. Après quoi, le MP de zidovudine est phosphorylé en diphosphate (DP), puis en triphosphate (TP) par la thymidine-kinase cellulaire et par des kinases non spécifiques. Le TP de zidovudine agit à la fois comme inhibiteur et substrat à l'égard de la transcriptase inverse virale.
• +L'incorporation de MP de zidovudine dans la chaîne d'ADN proviral provoque une rupture de cette dernière, ce qui empêche son élongation. L'inhibition de la polymérase de l'alpha-ADN cellulaire n'est significative qu'à des concentrations plus de 100 fois supérieures.
• -Des cas de diminution de la sensibilité in vitro à la zidovudine ont été rapportés pour des isolats de VIH issus de patients traités par Retrovir AZT à long terme (en moyenne 1½ à 2 ans).
• -Les résultats obtenus à ce jour semblent indiquer que la fréquence et l'importance de la diminution de la sensibilité in vitro sont nettement plus faibles au stade précoce de l'infection par le VIH que dans les états avancés de la maladie.
• -La diminution de la sensibilité et l’apparition de souches résistantes à la zidovudine se répercutent de façon limitative sur l’utilité clinique de la monothérapie. Des études in vitro portant sur la zidovudine, associée à la lamivudine, indiquent que les isolats viraux résistants à la zidovudine redeviennent sensibles à ce principe actif à condition d’acquérir en même temps une résistance à la lamivudine. De plus, il existe des données cliniques, obtenues à partir de recherches in vivo, selon lesquelles un traitement par la zidovudine, associée à la lamivudine, permet de ralentir le développement d’une résistance à la zidovudine chez des patients n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral.
• +Des cas de diminution de la sensibilité in vitro à la zidovudine ont été rapportés pour des isolats de VIH issus de patients traités par Retrovir AZT à long terme (en moyenne 1½ à 2 ans). Les résultats obtenus à ce jour semblent indiquer que la fréquence et l'importance de la diminution de la sensibilité in vitro sont nettement plus faibles au stade précoce de l'infection par le VIH que dans les états avancés de la maladie.
• +La diminution de la sensibilité et l'apparition de souches résistantes à la zidovudine se répercutent de façon limitative sur l'utilité clinique de la monothérapie. Des études in vitro portant sur la zidovudine, associée à la lamivudine, indiquent que les isolats viraux résistants à la zidovudine redeviennent sensibles à ce principe actif à condition d'acquérir en même temps une résistance à la lamivudine. De plus, il existe des données cliniques, obtenues à partir de recherches in vivo, selon lesquelles un traitement par la zidovudine, associée à la lamivudine, permet de ralentir le développement d'une résistance à la zidovudine chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral.
• -Cependant, des études in vitro révèlent que, lorsqu’il s’agit d’inhiber les effets cytotoxiques induits par le VIH-1, une association de trois analogues nucléosidiques ou de deux analogues et d’un inhibiteur de protéase déploie une action supérieure à celle d’une double association ou d’un produit utilisé en monothérapie.
• -Des études cliniques ont également révélé que l’association d’un inhibiteur de la protéase au traitement combiné par la lamivudine et la zidovudine fait augmenter encore les effets de ceux-ci.
• +Cependant, des études in vitro révèlent que, lorsqu'il s'agit d'inhiber les effets cytotoxiques induits par le VIH-1, une association de trois analogues nucléosidiques ou de deux analogues et d'un inhibiteur de protéase déploie une action supérieure à celle d'une double association ou d'un produit utilisé en monothérapie.
• +Des études cliniques ont également révélé que l'association d'un inhibiteur de la protéase au traitement combiné par la lamivudine et la zidovudine fait augmenter encore les effets de ceux-ci.
• -Les données disponibles dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d’anomalies congénitales graves sous zidovudine par rapport à l’incidence de base.
• +Les données disponibles dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves sous zidovudine par rapport à l'incidence de base.
• -La zidovudine est bien résorbée dans l'intestin. Aux doses étudiées, la biodisponibilité absolue a été de 60 à 70%. Après administration orale de 5 mg/kg en solution toutes les 4 heures, la concentration plasmatique maximale moyenne en steady-state (Cssmax) etait 7,1 µM (ou 1,9 µg/ml). La concentration plasmatique minimale moyenne (Cssmin) etait 0.4 µM (ou 0.1 µg/ml). Les données d’une étude de bioéquivalence sur les capsules de Retrovir AZT montrent que des doses de 200 mg, administrées toutes les 4 heures, déterminent une Cmax de 4,5 µM (1,2 µg/ml) et une Cmin de 0,4 µM (0,1 µg/ml).
• +La zidovudine est bien résorbée dans l'intestin. Aux doses étudiées, la biodisponibilité absolue a été de 60 à 70%. Après administration orale de 5 mg/kg en solution toutes les 4 heures, la concentration plasmatique maximale moyenne en steady-state (Cssmax) etait 7,1 µM (ou 1,9 µg/ml). La concentration plasmatique minimale moyenne (Cssmin) etait 0,4 µM (ou 0,1 µg/ml). Les données d'une étude de bioéquivalence sur les capsules de Retrovir AZT montrent que des doses de 200 mg, administrées toutes les 4 heures, déterminent une Cmax de 4,5 µM (1,2 µg/ml) et une Cmin de 0,4 µM (0,1 µg/ml).
• -Chez l'enfant, le quotient de distribution entre le liquide céphalo-rachidien et le plasma est compris entre 0,52 et 0,85, si les concentrations sont évaluées 0,5 à 4 heures après administration orale. Il s’est élevé à 0,87, ceci 1 à 5 heures après une perfusion de 1 heure. Sous perfusion continue, le quotient atteint 0,24.
• +Chez l'enfant, le quotient de distribution entre le liquide céphalo-rachidien et le plasma est compris entre 0,52 et 0,85, si les concentrations sont évaluées 0,5 à 4 heures après administration orale. Il s'est élevé à 0,87, ceci 1 à 5 heures après une perfusion de 1 heure. Sous perfusion continue, le quotient atteint 0,24.
• -Chez l’homme, près de 74% d’une dose orale sont éliminés dans les urines sous forme de métabolite (glucuronide), le 3’-azido-3’-désoxy-5’-O-b-D-glucopyranuronosylthymidine (GZDV) et 14% sous forme de zidovudine (ZDV), c’est-à-dire qu’on y retrouve un taux correspondant à environ 90% de la dose administrée. Deux autres métabolites de zidovudine, moins importants sur le plan quantitatif, à savoir le 3’-amino-3’-désoxythymidine (AMT) et son 5’-O-glucuronide (GAMT) ont également été identifiés. Il est supposé que la transformation de la ZDV en AMT s’effectue par le biais d’une biotransformation réductrice (non oxydative) faisant appel au système de cytochrome P450 (CYP450). Bien que l’inhibition ou la stimulation de cette biotransformation réductrice, réalisée par l’intermédiaire du système CYP450, soient encore mal connues, une induction de ce système permet d’augmenter la transformation en métabolite AMT. Cependant, étant donné que la formation de l’AMT représente une voie métabolique moins importante, une augmentation de sa quantité, significative sur le plan clinique, suite à l’administration de la dose préconisée de 300 mg de zidovudine 2 fois par jour, est peu probable.
• -Elimination
• -La demi-vie plasmatique terminale, établie dans des études portant sur l’administration intraveineuse de la zidovudine, était de 1,1 heures. La clairance corporelle totale moyenne a été de 27,1 ml/min/kg et le volume de distribution de 1,6 l/kg. La clairance de la zidovudine est nettement supérieure à celle de la créatinine, fait indiquant une sécrétion tubulaire importante.
• +Chez l'homme, près de 74% d'une dose orale sont éliminés dans les urines sous forme de métabolite (glucuronide), le 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-b-D-glucopyranuronosylthymidine (GZDV) et 14% sous forme de zidovudine (ZDV), c'est-à-dire qu'on y retrouve un taux correspondant à environ 90% de la dose administrée. Deux autres métabolites de zidovudine, moins importants sur le plan quantitatif, à savoir le 3'-amino-3'-désoxythymidine (AMT) et son 5'-O-glucuronide (GAMT) ont également été identifiés. Il est supposé que la transformation de la ZDV en AMT s'effectue par le biais d'une biotransformation réductrice (non oxydative) faisant appel au système de cytochrome P450 (CYP450). Bien que l'inhibition ou la stimulation de cette biotransformation réductrice, réalisée par l'intermédiaire du système CYP450, soient encore mal connues, une induction de ce système permet d'augmenter la transformation en métabolite AMT. Cependant, étant donné que la formation de l'AMT représente une voie métabolique moins importante, une augmentation de sa quantité, significative sur le plan clinique, suite à l'administration de la dose préconisée de 300 mg de zidovudine 2 fois par jour, est peu probable.
• +Élimination
• +La demi-vie plasmatique terminale, établie dans des études portant sur l'administration intraveineuse de la zidovudine, était de 1,1 heure. La clairance corporelle totale moyenne a été de 27,1 ml/min/kg et le volume de distribution de 1,6 l/kg. La clairance de la zidovudine est nettement supérieure à celle de la créatinine, fait indiquant une sécrétion tubulaire importante.
• -Après administration intraveineuse, la demi-vie d’élimination terminale a atteint 1,5 heures environ et la clairance corporelle totale 30,9 ml/min/kg. Le produit a en majeure partie été éliminé sous forme métabolisée de 5'-glucuronide. 29% d'une dose administrée par voie intraveineuse ont été éliminés dans les urines sous forme inchangée et 45% sous forme de glucuronide. La clairance rénale de la zidovudine ayant été nettement plus importante que celle de la créatinine, on admet qu'il existe une sécrétion tubulaire significative.
• +Après administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination terminale a atteint 1,5 heure environ et la clairance corporelle totale 30,9 ml/min/kg. Le produit a en majeure partie été éliminé sous forme métabolisée de 5'-glucuronide. 29% d'une dose administrée par voie intraveineuse ont été éliminés dans les urines sous forme inchangée et 45% sous forme de glucuronide. La clairance rénale de la zidovudine ayant été nettement plus importante que celle de la créatinine, on admet qu'il existe une sécrétion tubulaire significative.
• -La pharmacocinétique de la zidovudine chez les patients âgés de plus de 65 ans n’a pas été étudiée.
• +La pharmacocinétique de la zidovudine chez les patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été étudiée.
• -La pharmacocinétique de la zidovudine a été examinée dans une étude réalisée chez huit femmes se trouvant au dernier trimestre de leur grossesse. Avec l’évolution de la grossesse, aucun indice évoquant une accumulation du principe actif n’a été décelé. La pharmacocinétique correspondait, dans une large mesure, à celle chez la femme non enceinte. Conformément à une transmission passive du principe actif à travers le placenta, les concentrations plasmatiques de zidovudine, établies chez les nouveau-nés à la naissance, correspondaient à celles constatées chez leurs mères à l’accouchement.
• +La pharmacocinétique de la zidovudine a été examinée dans une étude réalisée chez huit femmes se trouvant au dernier trimestre de leur grossesse. Avec l'évolution de la grossesse, aucun indice évoquant une accumulation du principe actif n'a été décelé. La pharmacocinétique correspondait, dans une large mesure, à celle chez la femme non enceinte. Conformément à une transmission passive du principe actif à travers le placenta, les concentrations plasmatiques de zidovudine, établies chez les nouveau-nés à la naissance, correspondaient à celles constatées chez leurs mères à l'accouchement.
• -L’aire sous la courbe des concentrations-plasmatique/temps (ASC) de la zidovudine du sirop a été retrouvé bioéquivalent aux capsules.
• +L'aire sous la courbe des concentrations-plasmatique/temps (ASC) de la zidovudine du sirop a été retrouvé bioéquivalent aux capsules.
• -Les patients souffrant d'une insuffisance rénale avancée présentent un pic plasmatique de zidovudine de 50% supérieur à celui des sujets en bonne santé. L’exposition systémique, évaluée d’après l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de zidovudine/temps (ASC), a augmentée de 100%, la demi-vie n’étant pas modifiée de manière significative. L'insuffisance rénale favorise une accumulation prononcée du métabolite principal (glucuronide), mais il semble que cela ne provoque pas de toxicité. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale n’ont aucune influence notable sur l’élimination de la zidovudine, mais font augmenter celle du métabolite glucuronoconjugué (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Les patients souffrant d'une insuffisance rénale avancée présentent un pic plasmatique de zidovudine de 50% supérieur à celui des sujets en bonne santé. L'exposition systémique, évaluée d'après l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de zidovudine/temps (ASC), a augmenté de 100%, la demi-vie n'étant pas modifiée de manière significative. L'insuffisance rénale favorise une accumulation prononcée du métabolite principal (glucuronide), mais il semble que cela ne provoque pas de toxicité. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'ont aucune influence notable sur l'élimination de la zidovudine, mais font augmenter celle du métabolite glucuronoconjugué (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les informations étant limitées pour la cirrhose hépatique, une réduction de la posologie peut être nécessaire en raison du risque d'accumulation lié à la diminution de la glucuronoconjugaison. Ces données ne sont cependant pas suffisantes pour permettre de proposer une posologie précise (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Les informations étant limitées pour la cirrhose hépatique, une réduction de la posologie peut être nécessaire en raison du risque d'accumulation lié à la diminution de la glucuronoconjugaison. Ces données ne sont cependant pas suffisantes pour permettre de proposer une posologie précise (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le sirop ne doit pas être mélangé avec de la nourriture ou d’autre médicaments.
• +Le sirop ne doit pas être mélangé avec de la nourriture ou d'autre médicaments.
• -Retrovir AZT capsules: conserver à moins de 30 °C, à l'abri de l'humidité et de la lumière. Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage. Tenir hors de portée des enfants.
• +Retrovir AZT capsules: conserver à moins de 30 °C, à l'abri de l'humidité et de la lumière.
• +Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage. Tenir hors de portée des enfants.
• -Capsules à 250 mg: 40, (A)
• -Sirop (5 ml contiennent 50 mg): 200 ml, (A)
• +Capsules à 250 mg: 40, A
• +Sirop (5 ml contiennent 50 mg): 200 ml, A
• -Novembre 2016.
• +Août 2018.