• -Zidovudine (3-azido-3-désoxythymidine).
• +Zidovudinum (3-azido-3-désoxythymidine).
• -Capsules: colorant E 132 (indigo carmin, colorant du corps de la capsule), Excipiens pro capsula.
• -Sirop: saccharine, arômes, conserv. E 211, Excipiens ad solutionem.
• +Capsule:
• +Contenu de la capsule: amidon de maïs, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.
• +Enveloppe de la capsule: gélatine, dioxyde de titane (E171), laque d'aluminium de carmin d'indigo (E132) (équivalant à 0,0011 mg de sodium par capsule), Opacode 10A1 ou 10A2 Black (contient: gomme laque, oxyde de fer (II, III) noir (E172), propylène glycol (E1520), solution d'ammoniaque à 28% (uniquement dans l'encre noire 10A1), solution d'ammoniaque concentrée (uniquement dans l'encre noire Opacode 10A2), hydroxyde de potassium (uniquement dans l'encre noire Opacode 10A2)).
• +La teneur totale en sodium est de 0,59 – 0,88 mg par capsule.
• +Sirop:
• +Sirop de glucose hydrogéné (E965) 3,2 g/5 ml, glycérol, acide citrique anhydre, benzoate de sodium (E211) 10 mg/5 ml, saccharine sodique (E954) 10 mg/5 ml, arôme de fraise (contient du propylène glycol, (E1520)), arôme de sucre (contient du propylène glycol (E1520)), eau purifiée.
• +La teneur totale en sodium est de 2,72 mg/5 ml.
• +La teneur totale en propylène glycol est de 48 mg/5 ml.
• -En association à d'autres antirétroviraux actifs chez les patients infectés par le VIH ayant besoin d'un traitement antirétroviral.
• -Réduction de la transmission materno-fœtale du VIH-1, à partir de la 14e semaine de grossesse.
• +Retrovir AZT est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux actifs chez les patients infectés par le VIH ayant besoin d'un traitement antirétroviral.
• +Retrovir AZT est indiqué pour la réduction de la transmission materno-fœtale du VIH-1, à partir de la 14e semaine de grossesse.
• -Enfants pesant au moins 9 kg et moins de 30 kg: en association avec d'autres antirétroviraux, la posologie préconisée de Retrovir AZT est de 0,9 ml/kg (9 mg/kg) 2x par jour. Un enfant pesant 15 kg nécessite donc une dose de 13,5 ml 2x par jour. La dose maximale ne doit pas dépasser 300 mg (30 ml) 2x par jour.
• +Enfants pesant au moins 9 kg et moins de 30 kg: En association avec d'autres antirétroviraux, la posologie préconisée de Retrovir AZT est de 0,9 ml/kg (9 mg/kg) 2x par jour. Un enfant pesant 15 kg nécessite donc une dose de 13,5 ml 2x par jour. La dose maximale ne doit pas dépasser 300 mg (30 ml) 2x par jour.
• -La posologie qui s'est révélée efficace chez la femme enceinte afin de réduire le risque de transmission du VIH-1 est de 500 mg par jour per os (5x 100 mg), elle sera administrée de la 14e semaine de grossesse jusqu'au début du travail. Pendant le travail et l'accouchement, Retrovir AZT doit être appliqué par voie intraveineuse, à une posologie de 2 mg/kg pendant la première heure, puis de 1 mg/kg/h en perfusion continue jusqu'à la section du cordon ombilical.
• +La posologie qui s'est révélée efficace chez la femme enceinte afin de réduire le risque de transmission du VIH-1 est de 500 mg par jour per os (5x 100 mg), elle sera administrée de la 14e semaine de grossesse jusqu'au début du travail. Pendant le travail et l'accouchement, Retrovir AZT doit être administré par voie intraveineuse, à une posologie de 2 mg/kg pendant la première heure, puis de 1 mg/kg/h en perfusion continue jusqu'à la section du cordon ombilical.
• -En raison des faibles volumes de solution nécessaires pour l'administration, la prudence est de rigueur lors du calcul de la dose chez le nouveau-né. Une seringue de dimensions appropriées avec des graduations de 0,1 ml doit être utilisée pour assurer un dosage précis chez le nouveau-né.
• +En raison des faibles volumes de solution nécessaires pour l'administration, la prudence est de rigueur lors du calcul de la dose chez le nouveau-né. Une seringue de taille appropriée avec des graduations de 0,1 ml doit être utilisée pour assurer un dosage précis chez le nouveau-né.
• -Les données obtenues chez des patients cirrhotiques suggèrent une accumulation de zidovudine suite à une diminution de la glucuronoconjugaison lors d'insuffisance hépatique.
• +Les données obtenues chez des patients cirrhotiques suggèrent une accumulation de zidovudine suite à une diminution de la glucuronoconjugaison lors d'une insuffisance hépatique.
• -Retrovir AZT capsules ou sirop ne doivent pas être administrés aux patients atteints de granulocytopénie (neutrophiles <0,75 x 109/l) ou d'anémie (taux d'hémoglobine <7,5 g/100 ml ou <4,65 mmol/l) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Retrovir AZT capsules ou sirop ne doivent pas être administrés aux patients atteints de granulocytopénie (neutrophiles <0,75 x 109/l) ou d'anémie (taux d'hémoglobine <7,5 g/dl ou <4,65 mmol/l) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les modifications de la formule sanguine sous forme
• +Les modifications de la formule sanguine sous forme:
• -Une surveillance attentive des paramètres hématologiques est donc nécessaire. Chez les patients à un stade symptomatique avancé de la maladie, il est conseillé de pratiquer pendant les 3 premiers mois du traitement des analyses de sang au moins toutes les 2 semaines, et ensuite tous les mois au minimum. Chez les patients à un stade précoce de la maladie on peut effectuer des analyses de sang moins fréquent selon l'état général p.ex. à des intervalles de 1 jusqu'à 3 mois.
• -Lorsque le taux d'hémoglobine chute entre 7,5 et 9 g/dl (4,65 à 5,59 mmol/l) ou celui des neutrophiles entre 0,75 et 1,0x109/l, la dose journalière doit être réduite jusqu'à la régénération médullaire. La régénération peut être accélérée par une interruption du traitement par Retrovir AZT de 2 à 4 semaines. D'une manière générale, la régénération médullaire est atteinte au bout de 2 semaines, après quoi l'administration de Retrovir AZT à une posologie réduite peut être reprise. En cas d'anémie sévère, des transfusions sanguines peuvent être requises en dépit d'un ajustement posologique (voir «Contre-indications»).
• -Acidose lactique et hépatomégalie: Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, ont été signalés suite à l'administration d'analogues nucléosidiques, dont Retrovir AZT. Ses symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comportent: troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaises non spécifiques, inappétence, perte de poids, troubles respiratoires (respiration accélérée ou/et plus profonde) ou symptômes neurologiques (dont la faiblesse motrice). L'acidose lactique est liée à un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou à une paralysie motrice. Le traitement à base d'analogues nucléosidiques doit être arrêté lors d'une hyperlactatémie symptomatique et d'une acidose métabolique/lactique (avec ou sans hépatite), d'une hépatomégalie progressive ou d'une élévation rapide des taux de transaminases. Les analogues nucléosidiques seront utilisés avec prudence chez tous les patients, mais notamment chez les femmes obèses, présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque d'une affection et d'une stéatose hépatiques (certains médicaments et alcool compris). Les malades souffrant d'une hépatite C concomitante et traités par l'interféron α et la ribavirine sont exposés à un risque particulier. Les patients présentant un risque élevé doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. En général, l'acidose lactique s'est déclarée après plusieurs mois de traitement.
• +Une surveillance attentive des paramètres hématologiques est donc nécessaire. Chez les patients à un stade symptomatique avancé de la maladie à VIH, il est conseillé de pratiquer pendant les 3 premiers mois du traitement des analyses de sang au moins toutes les 2 semaines, et ensuite tous les mois au minimum.
• +Chez les patients à un stade précoce de la maladie à VIH, on peut effectuer des analyses de sang moins fréquemment selon l'état général, p.ex. à des intervalles de 1 jusqu'à 3 mois.
• +Lorsque le taux d'hémoglobine chute entre 7,5 et 9 g/dl (4,65 à 5,59 mmol/l) ou celui des neutrophiles entre 0,75 et 1,0x109/l, la dose journalière doit être réduite jusqu'à la régénération médullaire. La régénération peut être accélérée par une interruption du traitement par Retrovir AZT de 2 à 4 semaines. D'une manière générale, la régénération médullaire est atteinte au bout de 2 semaines, après quoi l'administration de Retrovir AZT à une posologie réduite peut être reprise. En cas d'anémie marquée, des transfusions sanguines peuvent être requises en dépit d'un ajustement posologique (voir «Contre-indications»).
• +Acidose lactique et hépatomégalie: Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, ont été signalés suite à l'administration d'analogues nucléosidiques, dont Retrovir AZT. Ses symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comportent: troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaises non spécifiques, inappétence, perte de poids, troubles respiratoires (respiration accélérée ou/et plus profonde) ou symptômes neurologiques (dont la faiblesse motrice). L'acidose lactique est liée à un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou à une paralysie motrice. Le traitement à base d'analogues nucléosidiques doit être arrêté lors d'une hyperlactatémie symptomatique et d'une acidose métabolique/lactique (avec ou sans hépatite), d'une hépatomégalie progressive ou d'une élévation rapide des taux de transaminases. Les analogues nucléosidiques seront utilisés avec prudence chez tous les patients, mais notamment chez les femmes en surpoids, présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque d'une affection et d'une stéatose hépatiques (certains médicaments et alcool compris). Les malades souffrant d'une hépatite C concomitante et traités par l'interféron α et la ribavirine peuvent être exposés à un risque particulier. Les patients présentant un risque élevé doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. En général, l'acidose lactique s'est déclarée après plusieurs mois de traitement.
• -Lipides sériques et glycémie: un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peut aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
• +Lipides sériques et glycémie: un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
• -Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• +Syndrome de restauration immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux et entraîner des manifestations cliniques sévères ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• -Patients présentant une hépatite C associée: une aggravation de l'anémie a été observée sous ribavirine quand le traitement contre le VIH comprend de la zidovudine, bien que le mécanisme exact reste encore à élucider. L'administration simultanée de ribavirine et de zidovudine est donc déconseillée et une substitution de la zidovudine au sein du traitement antirétroviral doit être envisagée si une association thérapeutique a déjà été établie. Ceci est particulièrement important chez les patients présentant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.
• +Patients présentant une hépatite C associée: Une aggravation de l'anémie a été observée sous ribavirine quand le traitement contre le VIH comprend de la zidovudine, bien que le mécanisme exact reste encore à élucider. L'administration simultanée de ribavirine et de zidovudine est donc déconseillée et une substitution de la zidovudine au sein du traitement antirétroviral doit être envisagée si une association thérapeutique a déjà été établie. Ceci est particulièrement important chez les patients présentant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.
• +Excipients
• +Capsules:
• +Les capsules de Retrovir AZT contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par capsule, c.-à-d. qu'elles sont essentiellement «sans sodium».
• +Sirop:
• +Le sirop de Retrovir AZT contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 5 ml de sirop, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient 3,2 g de sirop de glucose hydrogéné pour 5 ml de sirop, équivalant à 38,4 g de sirop de glucose hydrogéné dans la dose quotidienne maximale de 60 ml.
• +Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Le sirop de glucose hydrogéné peut avoir un effet laxatif léger.
• +La valeur calorique est de 7,36 kcal pour 5 ml de sirop, équivalant à 88,32 kcal de glucose hydrogéné dans la dose quotidienne maximale de 60 ml.
• +Ce médicament contient 10 mg de benzoate de sodium pour 5 ml, équivalant à env. 120 mg dans la dose quotidienne maximale de 60 ml.
• +Le benzoate de sodium peut accroître l'ictère (jaunissement de la peau et des yeux) chez les nouveau-nés (jusqu'à 4 semaines).
• +L'augmentation de la bilirubinémie suite à son déplacement grâce à l'albumine peut accroître l'ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).
• +Ce médicament contient 48 mg de propylène glycol pour 5 ml de sirop, équivalant à 576 mg dans la dose quotidienne maximale de 60 ml.
• +L'administration concomitante avec n'importe quel substrat pour l'alcool déshydrogénase comme l'éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les nouveau-nés.
• +
• -Phénytoïne: Une baisse du taux sanguin de phénytoïne a été constatée chez quelques patients traités par Retrovir AZT; dans un seul cas, il s'agissait au contraire d'une augmentation. Les taux de phénytoïne devraient donc être attentivement surveillés.
• +Phénytoïne: Une baisse du taux sanguin de phénytoïne a été constatée chez quelques patients traités par Retrovir AZT; dans un seul cas, il s'agissait au contraire d'une augmentation. Les taux de phénytoïne devraient donc être attentivement surveillés chez les patients recevant les deux médicaments simultanément.
• -Stavudine: Lors d'administration concomitante, la zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine. L'association de la stavudine avec la zidovudine n'est donc pas recommandée.
• +Stavudine: Lors d'une administration concomitante, la zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine. L'association de la stavudine avec la zidovudine n'est donc pas recommandée.
• -Atovaquone: La zidovudine ne semble pas influencer la pharmacocinétique de l'atovaquone. En revanche, l'atovaquone diminue la transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronide. Les études pharmacocinétiques ont montré que l'ASC à l'état d'équilibre de la zidovudine augmentait de 33% et la concentration plasmatique maximale du métabolite glucuronide diminuait de 19%. Il apparaît, lors de prises quotidiennes de 500-600 mg de zidovudine, qu'il est improbable qu'un traitement de 3 semaines d'une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci (P. carinii) avec l'atovaquone, conduise à une augmentation du nombre d'effets indésirables qui seraient imputables à une élévation de la concentration plasmatique de zidovudine. Une attention particulière doit être portée aux patients en traitement de longue durée avec l'atovaquone.
• +Atovaquone: La zidovudine ne semble pas influencer la pharmacocinétique de l'atovaquone. En revanche, l'atovaquone diminue la transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronide. Les études pharmacocinétiques ont montré que l'ASC à l'état d'équilibre de la zidovudine augmentait de 33% et la concentration plasmatique maximale du métabolite glucuronide diminuait de 19%. Il apparaît, lors de prises quotidiennes de 500-600 mg de zidovudine, qu'il est improbable qu'un traitement de 3 semaines d'une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci avec l'atovaquone conduise à une augmentation du nombre d'effets indésirables qui seraient imputables à une élévation de la concentration plasmatique de zidovudine. Une attention particulière doit être portée aux patients en traitement de longue durée avec l'atovaquone.
• -Étant donné que chez certains patients, des infections opportunistes risquent d'apparaître même sous Retrovir AZT, un traitement antibactérien prophylactique devra être envisagé. À cet effet on a utilisé le co-trimoxazole, la pentamidine sous forme d'aérosol, la pyriméthamine ou l'aciclovir.
• +Étant donné que chez certains patients, des infections opportunistes risquent d'apparaître même sous Retrovir AZT, un traitement antibactérien prophylactique devra être envisagé. À cet effet, on a utilisé le co-trimoxazole, la pentamidine sous forme d'aérosol, la pyriméthamine ou l'aciclovir.
• -La zidovudine a été étudiée dans le cadre du registre de grossesse Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) chez respectivement plus de 13 000 femmes pendant la grossesse et durant la phase postpartale. Les données disponibles pour l'être humain dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves sous zidovudine par rapport à l'incidence de base (voir «Études cliniques»).
• +La zidovudine a été étudiée dans le cadre du registre de grossesse Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) chez plus de 13 000 femmes pendant la grossesse et durant la phase postpartale. Les données disponibles pour l'être humain dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves sous zidovudine par rapport à l'incidence de base (voir «Études cliniques»).
• -Le recours à Retrovir AZT chez les femmes enceintes de plus de 14 semaines, suivi du traitement des nouveau-nés, a révélé que le médicament avait permis d'obtenir une réduction significative du taux de transmission materno-fœtale du VIH (taux d'infection de 23% sous placebo vs 8% sous zidovudine). Les femmes enceintes avaient un nombre de lymphocytes CD4 compris entre 200 et 1'818/mm3 (550/mm3 en moyenne); le traitement par Retrovir AZT, administré par voie orale, a été instauré entre la 14e et la 34e semaine et poursuivi jusqu'au déclenchement du travail. Pendant le travail et l'accouchement, Retrovir AZT a été administré par voie intraveineuse. Les nouveau-nés ont reçu le médicament par voie orale pendant 6 semaines. Les enfants chez lesquels une administration orale n'a pu être réalisée, ont reçu la forme intraveineuse. On ignore si cette exposition pré- ou postnatale comporte des conséquences à long terme pour l'enfant.
• +Le recours à Retrovir AZT chez les femmes enceintes de plus de 14 semaines, suivi du traitement des nouveau-nés, a révélé que le médicament avait permis d'obtenir une réduction significative du taux de transmission materno-fœtale du VIH (taux d'infection de 23% sous placebo vs 8% sous zidovudine). Les femmes enceintes avaient un nombre de lymphocytes CD4 compris entre 200 et 1'818/mm3 (550/mm3 en moyenne); le traitement par Retrovir AZT, administré par voie orale, a été instauré entre la 14e et la 34e semaine et poursuivi jusqu'au déclenchement du travail. Pendant le travail et l'accouchement, Retrovir AZT a été administré par voie intraveineuse. Les nouveau-nés ont reçu le médicament par voie orale pendant 6 semaines. Les enfants chez lesquels une administration orale n'a pu être réalisée ont reçu la forme intraveineuse.
• +On ignore si cette exposition pré- ou postnatale comporte des conséquences à long terme pour l'enfant.
• -Toutefois, lorsqu'il s'agit de juger de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine, il faut toujours tenir compte de son état clinique et du profil d'effets indésirables du médicament.
• +Toutefois, lorsqu'il s'agit de juger de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine, il faut toujours tenir compte de son état clinique et du profil d'effets indésirables de Retrovir AZT.
• -Le profil des effets indésirables semble comparable chez l'adulte et chez l'adolescent. Les effets indiqués ci-après ont été constatés chez les patients traités par la zidovudine.
• -En raison de leur fréquence d'apparition, les effets indésirables ont été classés de la manière suivante: très fréquents (> 1/10), fréquents (> 1/100, < 1/10), occasionnels (>1/1'000, < 1/100), rares (>1/10'000, < 1/1'000), très rares (< 1/10'000).
• -Sang et tissus lymphatiques
• -Fréquents: anémie (pouvant imposer des transfusions), neutropénie et leucopénie. Ces réactions sont plus fréquentes aux posologies élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment si la réserve médullaire est diminuée avant le début du traitement ou chez les sujets présentant un nombre de lymphocytes CD4 (T auxiliaires) inférieur à 100/mm3. Une réduction posologique ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). La neutropénie est également plus fréquente chez les sujets atteints d'anémie ou présentant de faibles taux de neutrophiles ou de vitamine B12.
• +Le profil des effets indésirables semble comparable chez l'adulte et chez l'enfant. Les effets indiqués ci-après ont été constatés chez les patients traités par la zidovudine.
• +Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100 à <1/10), occasionnels (>1/1'000 à < 1/100), rares (>1/10'000 à < 1/1'000), très rares (< 1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: anémie (pouvant imposer des transfusions), neutropénie et leucopénie. Ces réactions sont plus fréquentes aux posologies élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment si la réserve médullaire est diminuée avant le début du traitement ou chez les sujets présentant un nombre de lymphocytes CD4 (T auxiliaires) inférieur à 100/mm3. Une réduction posologique ou un arrêt du traitement peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). La neutropénie est également plus fréquente chez les sujets présentant au début de faibles taux de neutrophiles ou atteints d'anémie et une concentration faible de vitamine B12.
• -Métabolisme et alimentation
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie sévère et une stéatose hépatique, à l'évolution parfois fatale, ont été signalés après administration d'analogues nucléosidiques (voir «„Mises en garde et précautions»).
• +Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie sévère et une stéatose hépatique, à l'évolution parfois fatale, ont été signalés après administration d'analogues nucléosidiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Psychiatrie
• +Affections psychiatriques
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Cœur
• +Affections cardiaques
• -Voies respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Appareil gastro-intestinal
• +Affections gastro-intestinales
• -Occasionnelle: flatulence.
• +Occasionnels: flatulence.
• -Foie/bile
• -Fréquent: augmentation des taux sanguins des enzymes hépatiques et de la bilirubine.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: augmentation des taux sanguins des enzymes hépatiques et de la bilirubine.
• -Peau et tissu sous-cutané
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Appareil locomoteur
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Reins et voies urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Organes sexuels et glandes mammaires
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Les données tirées d'études contrôlées par placebo et d'études ouvertes portant sur les formes orales de Retrovir AZT, révèlent que l'incidence des nausées et d'autres effets indésirables fréquents sur le plan clinique, diminue sans exception au cours des premières semaines du traitement.
• +Les données tirées d'études contrôlées par placebo et d'études ouvertes portant sur Retrovir AZT révèlent que l'incidence des nausées et d'autres effets indésirables fréquents sur le plan clinique diminue sans exception au cours des premières semaines du traitement.
• -Dans cette même étude, les taux d'hémoglobine des nouveau-nés traités par Retrovir AZT étaient légèrement plus bas que dans le groupe placebo; aucune transfusion sanguine n'a toutefois été nécessaire. L'anémie a disparu dans les 6 semaines suivant l'arrêt du traitement. Les autres effets indésirables (cliniques et biologiques) ont été similaires au sein des groupes Retrovir AZT et placebo. On ignore si cette exposition, in utero et à la naissance, comporte des conséquences à long terme pour l'enfant.
• +Dans cette même étude, les taux d'hémoglobine des nouveau-nés traités par Retrovir AZT étaient légèrement plus bas que dans le groupe placebo; aucune transfusion sanguine n'a toutefois été nécessaire. L'anémie a disparu dans les 6 semaines suivant l'arrêt du traitement. Les autres effets indésirables (cliniques et biologiques) ont été similaires au sein des groupes Retrovir AZT et placebo. On ignore si cette exposition, in utero et chez le nourrisson, comporte des conséquences à long terme pour l'enfant.
• -Les patients doivent être attentivement surveillés pour dépister tout effet indésirable éventuel et bénéficier d'un traitement approprié.
• +Les patients doivent être attentivement surveillés pour dépister tout effet indésirable éventuel (voir «Effets indésirables») et bénéficier d'un traitement approprié.
• -La zidovudine est phosphorylée en monophosphate (MP) par la thymidine-kinase cellulaire dans les cellules infectées et non infectées. Après quoi, le MP de zidovudine est phosphorylé en diphosphate (DP), puis en triphosphate (TP) par la thymidine-kinase cellulaire et par des kinases non spécifiques. Le TP de zidovudine agit à la fois comme inhibiteur et substrat à l'égard de la transcriptase inverse virale.
• +La zidovudine est phosphorylée en monophosphate (MP) par la thymidine-kinase cellulaire dans les cellules infectées et non infectées. Après quoi, le MP de zidovudine est phosphorylé en diphosphate (DP), puis en triphosphate (TP) par la thymidine-kinase cellulaire et par des kinases non spécifiques.
• +Le TP de zidovudine agit à la fois comme inhibiteur et substrat à l'égard de la transcriptase inverse virale.
• -Cependant, des études in vitro révèlent que, lorsqu'il s'agit d'inhiber les effets cytotoxiques induits par le VIH-1, une association de trois analogues nucléosidiques ou de deux analogues et d'un inhibiteur de protéase déploie une action supérieure à celle d'une double association ou d'un produit utilisé en monothérapie.
• +Cependant, des études in vitro révèlent que, lorsqu'il s'agit d'inhiber les effets cytotoxiques induits par le VIH-1, une association de trois analogues nucléosidiques ou de deux analogues et d'un inhibiteur de protéase déploie une action supérieure à celle d'un produit utilisé en monothérapie ou à celle d'une double association.
• -Des rapports sur plus de 13 000 grossesses exposées à la zidovudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse (APR). Ces rapports concernent plus de 4 100 expositions pendant le 1er trimestre dont 133 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 9 300 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 264 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,2% (2,7, 3,8%) et de 2,8% (2,5, 3,2%) au cours des 2e et 3e trimestres.
• -Ces proportions ne sont pas significativement plus élevées que les proportions correspondantes relevées dans les deux systèmes de surveillance basés sur la population (respectivement 2,72 sur 100 naissances vivantes et 4,17 sur 100 naissances vivantes).
• -Les données disponibles dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves sous zidovudine par rapport à l'incidence de base.
• +Des rapports sur plus de 13 000 grossesses exposées à la zidovudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse (APR). Ces rapports concernent plus de 4 100 expositions pendant le 1er trimestre dont 133 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 9 300 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 264 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,2% (2,7, 3,8%) et de 2,8% (2,5, 3,2%) au cours des 2e et 3e trimestres. Ces proportions ne sont pas significativement plus élevées que les proportions correspondantes relevées dans les deux systèmes de surveillance basés sur la population (respectivement 2,72 sur 100 naissances vivantes et 4,17 sur 100 naissances vivantes). Les données disponibles dans le registre APR ne montrent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves sous zidovudine par rapport à l'incidence de base.
• -La zidovudine est bien résorbée dans l'intestin. Aux doses étudiées, la biodisponibilité absolue a été de 60 à 70%. Après administration orale de 5 mg/kg en solution toutes les 4 heures, la concentration plasmatique maximale moyenne en steady-state (Cssmax) était 7,1 µM (ou 1,9 µg/ml). La concentration plasmatique minimale moyenne (Cssmin) était 0,4 µM (ou 0,1 µg/ml). Les données d'une étude de bioéquivalence sur les capsules de Retrovir AZT montrent que des doses de 200 mg, administrées toutes les 4 heures, déterminent une Cmax de 4,5 µM (1,2 µg/ml) et une Cmin de 0,4 µM (0,1 µg/ml).
• +La zidovudine est bien résorbée dans l'intestin. Aux doses étudiées, la biodisponibilité absolue a été de 60 à 70%. Après administration orale de 5 mg/kg de Retrovir AZT en solution toutes les 4 heures, la concentration plasmatique maximale moyenne en steady-state (Cssmax) était de 7,1 µM (ou 1,9 µg/ml). La concentration plasmatique minimale moyenne (Cssmin) était de 0,4 µM (ou 0,1 µg/ml). Les données d'une étude de bioéquivalence sur les capsules de Retrovir AZT montrent que des doses de 200 mg, administrées toutes les 4 heures, déterminent une Cssmax de 4,5 µM (1,2 µg/ml) et une Cssmin de 0,4 µM (0,1 µg/ml).
• -Chez l'enfant, le quotient de distribution entre le liquide céphalo-rachidien et le plasma est compris entre 0,52 et 0,85, si les concentrations sont évaluées 0,5 à 4 heures après administration orale. Il s'est élevé à 0,87, ceci 1 à 5 heures après une perfusion de 1 heure. Sous perfusion continue, le quotient atteint 0,24.
• +Chez l'enfant, le quotient de distribution entre le liquide céphalo-rachidien et le plasma est compris entre 0,52 et 0,85, si les concentrations sont évaluées 0,5 à 4 heures après administration orale. Il s'élève à 0,87, ceci 1 à 5 heures après une perfusion de 1 heure. Sous perfusion continue, le quotient atteint 0,24 en steady-state.
• -Chez l’homme, près de 74% d’une dose orale sont éliminés dans les urines sous forme de métabolite (glucuronide), le 3’-azido-3’-désoxy-5’-O-b-D-glucopyranuronosylthymidine (GZDV) et 14% sous forme de zidovudine (ZDV), c’est-à-dire qu’on y retrouve un taux correspondant à environ 90% de la dose administrée. Deux autres métabolites de zidovudine, moins importants sur le plan quantitatif, à savoir le 3’-amino-3’-désoxythymidine (AMT) et son 5’-O-glucuronide (GAMT) ont également été identifiés. Il est supposé que la transformation de la ZDV en AMT s’effectue par le biais d’une biotransformation réductrice (non oxydative) faisant appel au système de cytochrome P450 (CYP450). Bien que l’inhibition ou la stimulation de cette biotransformation réductrice, réalisée par l’intermédiaire du système CYP450, soient encore mal connues, une induction de ce système permet d’augmenter la transformation en métabolite AMT. Cependant, étant donné que la formation de l’AMT représente une voie métabolique moins importante, une augmentation de sa quantité, significative sur le plan clinique, suite à l’administration de la dose préconisée de 300 mg de zidovudine 2 fois par jour, est peu probable.
• +Chez l'homme, près de 74% d'une dose orale sont éliminés dans les urines sous forme de métabolite (glucuronide), le 3'-azido-3'-désoxy-5'-O-b-D-glucopyranuronosylthymidine (GZDV), et 14% sous forme de zidovudine (ZDV), c'est-à-dire qu'on y retrouve un taux correspondant à environ 90% de la dose administrée. Deux autres métabolites de zidovudine, moins importants sur le plan quantitatif, à savoir le 3'-amino-3'-désoxythymidine (AMT) et son 5'-O-glucuronide (GAMT) ont également été identifiés. Il est supposé que la transformation de la ZDV en AMT s'effectue par le biais d'une biotransformation réductrice (non oxydative) faisant appel au système de cytochrome P450 (CYP450). Bien que l'inhibition ou la stimulation de cette biotransformation réductrice, réalisée par l'intermédiaire du système CYP450, soient encore mal connues, une induction de ce système permet d'augmenter la transformation en métabolite AMT. Cependant, étant donné que la formation de l'AMT représente une voie métabolique moins importante, une augmentation de sa quantité, significative sur le plan clinique, suite à l'administration de la dose préconisée de 300 mg de zidovudine 2 fois par jour, est peu probable.
• -Les données actuellement disponibles sur la pharmacocinétique de la zidovudine chez le nouveau-né et le jeune nourrisson montrent une glucuronoconjugaison réduite. Il en résulte une plus grande biodisponibilité absolue, une réduction de la clairance et une augmentation de la demi-vie, chez le nourrisson de moins de 14 jours. Chez le nourrisson âgé de plus de 14 jours, la pharmacocinétique semble comparable à celle de l'adulte.
• +Les données actuellement disponibles sur la pharmacocinétique de la zidovudine chez le nouveau-né et le jeune nourrisson montrent une glucuronoconjugaison réduite. Il en résulte une plus grande biodisponibilité absolue, une réduction de la clairance et une augmentation de la demi-vie, chez le nourrisson de moins de 14 jours. Chez le nourrisson âgé, la pharmacocinétique semble comparable à celle de l'adulte.
• -L'aire sous la courbe des concentrations-plasmatique/temps (ASC) de la zidovudine du sirop a été retrouvé bioéquivalent aux capsules.
• -La résorption de Retrovir AZT sirop est un peu plus rapide que celle des capsules, les pics plasmatiques apparaissant au bout de 0,5 et 0,8 heure.
• +L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques/temps (ASC) de Retrovir AZT en sirop s'est révélée bioéquivalente à celle des capsules.
• +La résorption de Retrovir AZT sirop est un peu plus rapide que celle des capsules, les pics plasmatiques apparaissant en moyenne au bout de 0,5 et 0,8 heure.
• -Les informations étant limitées pour la cirrhose hépatique, une réduction de la posologie peut être nécessaire en raison du risque d'accumulation lié à la diminution de la glucuronoconjugaison. Ces données ne sont cependant pas suffisantes pour permettre de proposer une posologie précise (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les informations limitées concernant des patients atteints de cirrhose hépatique suggèrent une accumulation de la zidovudine possible, liée à la diminution de la glucuronoconjugaison, chez les insuffisants hépatiques. Une réduction de la posologie peut être nécessaire. Ces données ne sont cependant pas suffisantes pour permettre de proposer une posologie précise (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La zidovudine n'a provoqué aucun effet mutagène dans des tests bactériens. Comme nombre d'autres analogues nucléosidiques elle a déployé une action in vitro dans des tests effectués chez certains mammifères, le test sur les cellules lymphomateuses chez la souris, par exemple.
• +La zidovudine n'a provoqué aucun effet mutagène dans des tests bactériens. Comme nombre d'autres analogues nucléosidiques, elle a déployé une action in vitro dans des tests effectués chez certains mammifères, le test sur les cellules lymphomateuses chez la souris, par exemple.
• -Dans les études de carcinogenèse, effectuées sur la souris et le rat, des tumeurs vaginales d'apparition tardive ont été observées après administration orale de zidovudine. Aucune autre tumeur, pouvant être imputée à la substance, n'a été retrouvée quel que soit le sexe, chez ces 2 espèces.
• +Dans les études de carcinogenèse, effectuées sur la souris et le rat, des tumeurs vaginales d'apparition tardive ont été observées après administration orale de zidovudine. Aucune autre tumeur pouvant être imputée à la substance n'a été retrouvée, quel que soit le sexe, chez ces 2 espèces.
• -Dans la deuxième étude, la zidovudine a été administrée, pendant 24 mois, à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg à des souris, l'administration ayant débuté le 10e jour de la gestation. Les effets observés, imputables au traitement, sont restés limités à des tumeurs vaginales d'apparition tardive. Ces dernières ont été identifiées avec une fréquence et à un moment comparables comme dans l'étude de carcinogenèse standard portant sur l'administration orale. Ainsi la deuxième étude n'a fourni aucun indice suggérant que la zidovudine présente une action carcinogène lors de son passage transplacentaire.
• +Dans la deuxième étude, la zidovudine a été administrée, pendant 24 mois, à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg à des souris, l'administration ayant débuté le 10e jour de la gestation. Les effets observés, imputables au traitement, sont restés limités à des tumeurs vaginales d'apparition tardive. Ces dernières ont été identifiées avec une fréquence et à un moment comparables à ceux de l'étude de carcinogenèse standard portant sur l'administration orale. Ainsi, la deuxième étude n'a fourni aucun indice suggérant que la zidovudine présente une action carcinogène lors de son passage transplacentaire.
• -Le sirop ne doit pas être mélangé avec de la nourriture ou d'autre médicaments.
• +Le sirop ne doit pas être mélangé avec de la nourriture ou d'autres médicaments.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +
• -Retrovir AZT capsules: conserver à moins de 30°C, à l'abri de l'humidité et de la lumière.
• -Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage. Tenir hors de portée des enfants.
• -Retrovir AZT sirop: Conserver à moins de 30°C et à l'abri de la lumière. Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage. Tenir hors de portée des enfants.
• +Retrovir AZT capsules: ne pas conserver au-dessus de 30°C, à l'abri de l'humidité et de la lumière. Tenir hors de portée des enfants.
• +Retrovir AZT sirop: ne pas conserver au-dessus de 30°C et, bien fermé, à l'abri de la lumière. Tenir hors de portée des enfants.
• -Sirop (5 ml contiennent 50 mg): 200 ml, A
• +Sirop (10 mg/ml): 200 ml, A
• -Juin 2021
• +Septembre 2022