• -Principe actif: ganciclovirum.
• +Principe actif: Ganciclovirum.
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
• +
• -Cymevene est indiqué dans le traitement des infections à CMV qui compromettent le pronostic vital ou la vision des immunodéprimés. De telles infections sont notamment la rétinite, la colite, la pneumonie et d’autres atteintes viscérales, ou encore une infection systémique sans lésion viscérale établie. L’efficacité et la tolérance de Cymevene n’ont été démontrées qu’en présence d’infections sévères à CMV et non lors de maladies à CMV congénitales ou néonatales, pas plus que lors d’infections à CMV chez le patient non immunodéprimé.
• -Cymevene est indiqué dans la prévention des maladies à CMV après transplantation cardiaque, pulmonaire et coeur-poumon.
• -Afin de confirmer le diagnostic étiologique, il convient de faire pratiquer les tests biologiques appropriés (culture, mise en évidence d’antigènes, etc.). Si une rétinite est suspectée, le diagnostic doit être confirmé par la présence de lésions typiques de la rétine avec culture positive dans le sang, l’urine ou d’autres prélèvements. Le diagnostic d’une infection à CMV ne doit pas uniquement reposer sur la présence d’anticorps ou de lésions histologiques telles que des inclusions virales dans un échantillon de biopsie.
• +Cymevene est indiqué dans le traitement des infections à CMV qui compromettent le pronostic vital ou la vision des immunodéprimés. De telles infections sont notamment la rétinite, la colite, la pneumonie et d'autres atteintes viscérales, ou encore une infection systémique sans lésion viscérale établie. L'efficacité et la tolérance de Cymevene n'ont été démontrées qu'en présence d'infections sévères à CMV et non lors de maladies à CMV congénitales ou néonatales, pas plus que lors d'infections à CMV chez le patient non immunodéprimé.
• +Cymevene est indiqué dans la prévention des maladies à CMV après transplantation cardiaque, pulmonaire et cÅ“ur-poumon.
• +Afin de confirmer le diagnostic étiologique, il convient de faire pratiquer les tests biologiques appropriés (culture, mise en évidence d'antigènes, etc.). Si une rétinite est suspectée, le diagnostic doit être confirmé par la présence de lésions typiques de la rétine avec culture positive dans le sang, l'urine ou d'autres prélèvements. Le diagnostic d'une infection à CMV ne doit pas uniquement reposer sur la présence d'anticorps ou de lésions histologiques telles que des inclusions virales dans un échantillon de biopsie.
• -Traitement d’entretien
• +Traitement d'entretien
• - Clairance de Dose initiale Dose d’entretien
• - la créatinine (mg/kg) (mg/kg)
• - (ml/min)
• - ≥70 ml 5,0 (2×/jour) 5,0 (1×/jour)
• - 50–69 2,5 (2×/jour) 2,5 (1×/jour)
• - 25–49 2,5 (1×/jour) 1,25 (1×/jour)
• - 10–24 1,25 (1×/jour) 0,625 (1×/jour)
• - <10 1,25 (3×/semaine 0,625
• - après l’hémodialyse) (3×/semaine)
• -
• +Clairance de la créatinine (ml/min) Dose initiale (mg/kg) Dose d’entretien (mg/kg)
• +≥70 ml 5,0 (2×/jour) 5,0 (1×/jour)
• +50-69 2,5 (2×/jour) 2,5 (1×/jour)
• +25-49 2,5 (1×/jour) 1,25 (1×/jour)
• +10-24 1,25 (1×/jour) 0,625 (1×/jour)
• +<10 1,25 (3×/semaine après l’hémodialyse) 0,625 (3×/semaine)
• +
• -Hommes
• -ClCr = [(140 – âge en années) × poids corporel kg] : (72 × 0,011 × créatinine sérique mmol/l).
• -Femmes
• -Clcr = 0,85 × valeur chez l’homme.
• -Etant donné qu’une adaptation de la posologie est recommandée chez l’insuffisant rénal, il convient de contrôler soigneusement le taux sérique ou la clairance de la créatinine.
• +Hommes:
• +ClCr = {(140 – âge [en années] × poids corporel [kg])} : {72 × (0,011 × créatinine sérique [mmol/l])}.
• +Femmes:
• +Clcr = 0,85 × valeur chez l'homme.
• +Etant donné qu'une adaptation de la posologie est recommandée chez l'insuffisant rénal, il convient de contrôler soigneusement le taux sérique ou la clairance de la créatinine.
• -Le traitement ne doit pas être instauré lorsque le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µl, le nombre de thrombocytes inférieur à 25’000/µl ou le taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dl (voir sous «Mises en garde et précautions» et sous «Effets indésirables»).
• +Le traitement ne doit pas être instauré lorsque le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µl, le nombre de thrombocytes inférieur à 25'000/µl ou le taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -L’efficacité et la tolérance de Cymevene n’ont pas été déterminées chez les patients âgés.
• -Etant donné que la fonction rénale est souvent réduite chez les personnes âgées, ne leur administrer le ganciclovir qu’après avoir pris connaissance de leur bilan rénal (voir «sous Instructions spéciales pour la posologie/Insuffisants rénaux»).
• +L'efficacité et la tolérance de Cymevene n'ont pas été déterminées chez les patients âgés.
• +Etant donné que la fonction rénale est souvent réduite chez les personnes âgées, ne leur administrer le ganciclovir qu'après avoir pris connaissance de leur bilan rénal (voir «Instructions spéciales pour la posologie/Insuffisants rénaux»).
• -Le ganciclovir n’est pas homologué pour le traitement des enfants et des adolescents de moins de 18 ans, faute d’expérience clinique (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Mode d’administration
• -Ne pas administrer en injection intraveineuse rapide, car la toxicité de Cymevene pourrait s’en trouver accrue par suite de concentrations plasmatiques excessives.
• -L’injection intramusculaire ou sous-cutanée peut entraîner une sévère irritation tissulaire en raison du pH élevé (9–11) de la solution de Cymevene.
• +Le ganciclovir n'est pas homologué pour le traitement des enfants et des adolescents de moins de 18 ans, faute d'expérience clinique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité et l'efficacité du ganciclovir n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques ainsi que dans le traitement des infections à CMV congénitales et néonatales. L'utilisation du ganciclovir en pédiatrie requiert une prudence extrême en raison du potentiel de carcinogénicité et de toxicité de reproduction à long terme. Le bénéfice éventuel du traitement doit l'emporter sur les risques encourus (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Mode d'administration
• +Ne pas administrer en injection intraveineuse rapide, car la toxicité de Cymevene pourrait s'en trouver accrue par suite de concentrations plasmatiques excessives.
• +L'injection intramusculaire ou sous-cutanée peut entraîner une sévère irritation tissulaire en raison du pH élevé (9-11) de la solution de Cymevene.
• -Cymevene est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au ganciclovir, au valganciclovir ou à l’un des excipients conformément à la composition.
• -La structure chimique de Cymevene étant proche de celle de l’aciclovir et du valaciclovir, une réaction d’hypersensibilité croisée peut se produire avec ces médicaments.
• -En cas de neutropénie (<500/µl) et/ou de thrombopénie (<25’000/µl), Cymevene ne doit pas être administré.
• -Pendant la grossesse et l’allaitement ainsi que chez l’homme désireux d’avoir un enfant, Cymevene est contre-indiqué.
• +Cymevene est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au ganciclovir, au valganciclovir ou à l'un des excipients.
• +En cas de neutropénie (<500/µl) et/ou de thrombopénie (<25'000/µl), Cymevene ne doit pas être administré.
• +Pendant la grossesse et l'allaitement ainsi que chez l'homme désireux d'avoir un enfant, Cymevene est contre-indiqué.
• -En raison de sa toxicité relativement élevée, le ganciclovir ne doit être utilisé que dans les cas d’infections à CMV sévères, et pas lors d’autres maladies virales. Le personnel soignant qui manipule le ganciclovir doit faire preuve d’une prudence particulière en raison de la cancérogénicité potentielle de la substance.
• -Au cours de l’expérimentation animale, le ganciclovir s’est avéré mutagène, tératogène, aspermatogène et cancérogène. Cymevene doit de ce fait être considéré comme une substance potentiellement tératogène et cancérogène chez l’homme, de nature à provoquer des malformations à la naissance et des affections cancéreuses (voir sous «Remarques particulières»). Il est également probable que Cymevene est susceptible d’entraîner une inhibition passagère ou permanente de la spermatogenèse (voir sous «Données précliniques», sous «Grossesse/Allaitement» et sous «Effets indésirables»).
• -Une neutropénie (<1000/mm³) est observée chez 38% des patients traités par Cymevene, généralement pendant la première ou la deuxième semaine du traitement initial et avant administration d’une dose cumulée de 200 mg/kg. Le plus souvent, le nombre de leucocytes se normalise en 3 à 7 jours après arrêt du traitement ou réduction de la dose. Etant donné qu’aucun lien n’a été constaté entre la fréquence de la neutropénie et le nombre de leucocytes avant traitement, ce risque ne peut pas être anticipé. La prudence est toutefois de rigueur chez les patients avec antécédents de réaction neutropénique à d’autres médicaments.
• -Une thrombopénie (<50’000/mm³) est observée chez 19% des patients. Cette toxicité touche davantage les patients ayant été traités par des immunosuppresseurs que les sidéens. Le risque de thrombopénie est plus élevé lorsque le nombre initial de thrombocytes est inférieur à 100’000/mm³.
• -Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie, pancytopénie, dépression médullaire et anémie aplasique sévères ont été observées chez des patients traités par Cymevene. Le traitement ne doit donc pas être instauré lorsque le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µl, le nombre de thrombocytes inférieur à 25’000/µl ou le taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dl (voir sous «Posologie/Mode d’emploi, sous Instructions spéciales pour la posologie» et sous «Effets indésirables»).
• -Chez les patients avec leucopénie, neutropénie, anémie et/ou thrombopénie sévères, il est recommandé d’envisager un traitement par des facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voir sous «Posologie/Mode d’emploi» et sous «Effets indésirables»).
• -Pendant le traitement, il est recommandé de surveiller la numération/formule sanguine ainsi que le nombre de thrombocytes.
• -La fonction rénale doit être contrôlée régulièrement. Chez les patients avec insuffisance rénale, une adaptation de la dose est nécessaire en fonction de la clairance de la créatinine (voir sous «Posologie/Mode d’emploi» et sous «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Des crises convulsives ont été observées chez des patients prenant l’association imipénem-cilastatine et le ganciclovir. Aussi Cymevene ne doit-il être administré en même temps que l’association imipénem-cilastatine que si le bénéfice potentiel l’emporte sur les risques encourus (voir sous «Interactions»).
• -Tant la zidovudine que Cymevene peuvent entraîner une neutropénie et une anémie. Certains patients ne tolèrent pas l’administration simultanée de ces deux médicaments à pleine posologie (voir sous «Interactions»).
• -Etant donné que les concentrations plasmatiques de didanosine peuvent augmenter sous traitement concomitant par Cymevene, l’apparition éventuelle d’effets toxiques de la didanosine doit être étroitement surveillée (voir sous «Interactions»).
• -Un traitement simultané par Cymevene et des médicaments connus pour leur effet myélosuppressif ou néphrotoxique peut entraîner un renforcement des effets toxiques (voir sous «Interactions»).
• +Allergie croisée
• +Compte tenu de la similarité de la structure chimique du ganciclovir, de l'aciclovir et du penciclovir, une allergie croisée entre ces substances est possible. La prudence est donc recommandée lorsque Cymevene est prescrit à des patients présentant une hypersensibilité connue à l'aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues le valaciclovir et le famciclovir).
• +En raison de sa toxicité relativement élevée, le ganciclovir ne doit être utilisé que dans les cas d'infections à CMV sévères, et pas lors d'autres maladies virales. Le personnel soignant qui manipule le ganciclovir doit faire preuve d'une prudence particulière en raison de la cancérogénicité potentielle de la substance.
• +Mutagénicité, tératogénicité, carcinogénicité, fertilité et contraception
• +Au cours de l'expérimentation animale, le ganciclovir s'est avéré mutagène, tératogène, aspermatogène et cancérogène et a altéré la fertilité. Cymevene doit de ce fait être considéré comme une substance potentiellement tératogène et cancérogène chez l'homme, de nature à provoquer des malformations à la naissance et des affections cancéreuses. Il est également probable que Cymevene est susceptible d'entraîner une inhibition passagère ou permanente de la spermatogenèse (voir «Données précliniques», «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables», «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation»).
• +Avant l'instauration d'un traitement par le ganciclovir, les patients doivent donc être avertis des risques éventuels pour l'enfant à naître. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une ou, de préférence, deux méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et au moins 30 jours après la fin de celui-ci. Les hommes sexuellement actifs doivent être informés de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception barrière pendant le traitement par Cymevene et au moins 90 jours après celui-ci (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Myélosuppression
• +Cymevene doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d'origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients recevant une radiothérapie.
• +Une neutropénie (<1000/mm3) est observée chez 38% des patients traités par Cymevene, généralement pendant la première ou la deuxième semaine du traitement initial et avant administration d'une dose cumulée de 200 mg/kg. Le plus souvent, le nombre de leucocytes se normalise en 3 à 7 jours après arrêt du traitement ou réduction de la dose. Etant donné qu'aucun lien n'a été constaté entre la fréquence de la neutropénie et le nombre de leucocytes avant traitement, ce risque ne peut pas être anticipé. La prudence est toutefois de rigueur chez les patients avec antécédents de réaction neutropénique à d'autres médicaments.
• +Une thrombopénie (<50'000/mm3) est observée chez 19% des patients. Cette toxicité touche davantage les patients ayant été traités par des immunosuppresseurs que les sidéens. Le risque de thrombopénie est plus élevé lorsque le nombre initial de thrombocytes est inférieur à 100'000/mm3.
• +Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie, pancytopénie, insuffisance médullaire et anémie aplasique sévères ont été observées chez des patients traités par Cymevene. Le traitement ne doit donc pas être instauré lorsque le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500 cellules/μl, le nombre de thrombocytes inférieur à 25'000/μl ou le taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl (voir «Effets indésirables»).
• +Chez les patients avec leucopénie, neutropénie, anémie et/ou thrombopénie sévères, il est recommandé d'envisager un traitement par des facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voir «Effets indésirables»).
• +Pendant le traitement, il est recommandé de surveiller la numération-formule sanguine, y compris le nombre de thrombocytes, chez tous les patients, notamment chez ceux présentant une altération de la fonction rénale (voir «Effets indésirables, Anomalies biologiques»).
• +La fonction rénale doit être contrôlée régulièrement. Chez les patients avec insuffisance rénale, une adaptation de la dose est nécessaire en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Utilisation avec d'autres médicaments
• +Des crises convulsives ont été observées chez des patients prenant l'association imipénem-cilastatine et le ganciclovir. Aussi Cymevene ne doit-il être administré en même temps que l'association imipénem-cilastatine que si le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques encourus (voir «Interactions»).
• +Tant la zidovudine que Cymevene peuvent entraîner une neutropénie et une anémie. Certains patients ne tolèrent pas l'administration simultanée de ces deux médicaments à pleine posologie (voir «Interactions»).
• +Etant donné que les concentrations plasmatiques de didanosine peuvent augmenter sous traitement concomitant par Cymevene, l'apparition éventuelle d'effets toxiques de la didanosine doit être étroitement surveillée (voir «Interactions»).
• +Un traitement simultané par Cymevene et des médicaments connus pour leur effet myélosuppressif ou néphrotoxique peut entraîner un renforcement des effets toxiques (voir «Interactions»).
• -Les solutions de Cymevene ont un pH élevé (9–11) et peuvent provoquer une phlébite et/ou une douleur au site de perfusion. Aussi convient-il de procéder à l’injection dans des veines à débit sanguin permettant une dilution et une distribution rapides de la substance.
• +Les solutions de Cymevene ont un pH élevé (9–11) et peuvent provoquer une phlébite et/ou une douleur au site de perfusion. Aussi convient-il de procéder à l'injection dans des veines à débit sanguin permettant une dilution et une distribution rapides de la substance.
• -Chez les patients âgés, l’efficacité et la tolérance de Cymevene n’ont pas été étudiées, de sorte que le médicament ne doit leur être administré que sous surveillance, en tenant tout particulièrement compte de la fonction rénale.
• +Chez les patients âgés, l'efficacité et la tolérance de Cymevene n'ont pas été étudiées, de sorte que le médicament ne doit leur être administré que sous surveillance, en tenant tout particulièrement compte de la fonction rénale.
• -L’innocuité et l’efficacité du ganciclovir n’ont pas été établies en pédiatrie, pas plus que lors d’infections à CMV congénitales ou néonatales. Compte tenu du potentiel toxique pour la reproduction et cancérogène à long terme, l’utilisation du ganciclovir en pédiatrie requiert la plus extrême prudence. Le bénéfice potentiel du traitement doit justifier les risques encourus (voir sous «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +L'innocuité et l'efficacité du ganciclovir n'ont pas été établies en pédiatrie, pas plus que lors d'infections à CMV congénitales ou néonatales. Compte tenu du potentiel toxique pour la reproduction et cancérogène à long terme, l'utilisation du ganciclovir en pédiatrie requiert la plus extrême prudence. Le bénéfice potentiel du traitement doit justifier les risques encourus (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -En cas de contact accidentel avec le produit, laver soigneusement à l’eau et au savon la zone de peau ou la muqueuse concernée; rincer les yeux à l’eau durant 15 minutes. Par ailleurs, il convient d’appliquer à Cymevene les précautions valant pour les cytostatiques.
• +En cas de contact accidentel avec le produit, laver soigneusement à l'eau et au savon la zone de peau ou la muqueuse concernée; rincer les yeux à l'eau durant 15 minutes. Par ailleurs, il convient d'appliquer à Cymevene les précautions valant pour les cytostatiques.
• -Interactions avec le ganciclovir intraveineux
• -La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques n’est que de 1–2%. Aussi ne faut-il s’attendre à aucune interaction par éviction du produit de ses sites de liaison.
• -Didanosine
• -Les concentrations plasmatiques de didanosine ont été systématiquement accrues lors de l’administration de ganciclovir (tant intraveineuse qu’orale). Aux doses de 3 et 6 g/jour de ganciclovir oral, l’augmentation de l’AUC de la didanosine a été de 84–124%; aux doses de 5 et 10 mg/kg/jour de ganciclovir intraveineux, l’AUC de la didanosine a augmenté de 38 à 67%. Cette augmentation ne s’explique pas par un mécanisme de compétition au niveau de l’excrétion tubulaire rénale, car le pourcentage de didanosine éliminée s’est accru. Elle pourrait être attribuée soit à une biodisponibilité accrue, soit à un moindre métabolisme. Il n’a pas été constaté d’effet clinique significatif sur les concentrations de ganciclovir. Néanmoins, il convient de surveiller étroitement les patients quant à l’apparition d’effets toxiques de la didanosine (pancréatite, p.ex.) par suite de l’augmentation de ses concentrations plasmatiques en présence de ganciclovir (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Chez des patients ayant pris simultanément le ganciclovir et l’association imipénem-cilastatine, des crises convulsives ont été signalées. Ces médicaments ne doivent donc être administrés conjointement que lorsque le bénéfice potentiel l’emporte sur les risques encourus (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Mycophénolate mofétil
• -Sur la base des résultats d’une étude portant sur l’administration unique d’une dose orale de mycophénolate mofétil (MMF) à la posologie recommandée et de ganciclovir i.v., et compte tenu des répercussions notoires d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du MMF et du ganciclovir, il faut s’attendre que l’administration simultanée de ces substances (qui peuvent entrer en compétition au niveau de l’excrétion tubulaire rénale) entraîne une augmentation du glucuronide phénolique de l’acide mycophénolique (MPAG) et de la concentration de ganciclovir. Il ne faut pas s’attendre à des modifications importantes de la pharmacocinétique de l’acide mycophénolique (MPA) et une adaptation de la dose de MMF n’est pas nécessaire. Chez les insuffisants rénaux recevant simultanément du MMF et du ganciclovir, les recommandations posologiques du ganciclovir doivent être respectées et les patients doivent être étroitement surveillés.
• -Etant donné que le MMF et le ganciclovir peuvent tous deux entraîner une neutropénie et une leucopénie, l’apparition plus fréquente d’effets indésirables doit être surveillée chez ces patients.
• -Interactions avec le ganciclovir oral
• -Probénécide
• -L’administration simultanée de probénécide et de ganciclovir oral a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20%), laquelle s’est traduite par une exposition significativement plus élevée au médicament (40%). Ces modifications correspondent à une interaction résultant d’un processus de compétition au niveau de l’excrétion tubulaire rénale. Les patients prenant simultanément du probénécide et Cymevene doivent donc être étroitement surveillés quant à la survenue d’effets toxiques du ganciclovir.
• +Chez des patients ayant pris simultanément le ganciclovir et l'association imipénem-cilastatine, des crises convulsives ont été signalées et une interaction pharmacodynamique entre ces deux substances semble possible. Ces médicaments ne doivent donc être administrés conjointement que lorsque le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Interactions médicamenteuses potentielles
• +Les effets toxiques peuvent être renforcés lorsque le ganciclovir est administré en même temps que d'autres médicaments dont on sait qu'ils ont un effet myélosuppressif ou qu'ils compromettent la fonction rénale. Ceux-ci comprennent: analogues nucléosidiques (p.ex. zidovudine, didanosine, stavudine), immunosuppresseurs (p.ex. ciclosporine, tacrolimus, mycophénolate mofétil), principes actifs antinéoplasiques (p.ex. doxorubicine, vincristine, vinblastine, hydroxyurée) et anti-infectieux (p. ex. association triméthoprime/sulfonamide, dapsone, amphotéricine B, flucytosine, pentamidine). L'utilisation de ces substances avec le ganciclovir ne doit donc être envisagée que si le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions, Utilisation avec d'autres médicaments»). Si une administration concomitante est inévitable, les patients doivent être surveillés quant à la survenue d'effets indésirables dont la fréquence est alors accrue.
• -Lorsque la zidovudine a été administrée conjointement au ganciclovir oral, il s’est produit une augmentation faible (19%), mais statistiquement significative, de l’AUC de la zidovudine. Lors de l’administration de la zidovudine, on a noté en outre une tendance – statistiquement non significative – à une diminution des concentrations de ganciclovir (17%). Etant donné toutefois que la zidovudine aussi bien que le ganciclovir peuvent entraîner une neutropénie et une anémie, il se pourrait que quelques patients ne supportent pas un traitement concomitant par ces deux médicaments administrés à pleine posologie (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Zalcitabine
• -La zalcitabine accroît de 13% l’AUC0–8 du ganciclovir oral. Il n’a pas été constaté de modifications statistiquement significatives des autres paramètres pharmacocinétiques étudiés. Il n’a pas non plus été observé de modifications cliniques importantes de la pharmacocinétique de la zalcitabine en présence de ganciclovir oral; seule une faible augmentation de la constante de vitesse d’élimination ait été observée.
• -Stavudine
• -Lors d’administration concomitante de stavudine et de ganciclovir, il n’a pas été observé d’interaction pharmacocinétique statistiquement significative.
• -Triméthoprime
• -L’administration concomitante de triméthoprime a entraîné une diminution statistiquement significative de 16,3% de la clairance rénale du ganciclovir oral. Dans ce contexte, on a simultanément noté une diminution statistiquement significative de la vitesse d’élimination terminale et une prolongation correspondante de 15% de la demi-vie. Ces modifications ne sont toutefois probablement pas significatives sur le plan clinique, étant donné que l’AUC0–8 et la Cmax n’ont pas été modifiées. La seule modification statistiquement significative des paramètres pharmacocinétiques de la triméthoprime en cas d’administration concomitante avec le ganciclovir a consisté en une augmentation de la Cmin. Cette augmentation n’est cependant probablement pas significative sur le plan clinique et aucune adaptation de la posologie n’est recommandée.
• -Ciclosporine
• -La comparaison des concentrations minimales de ciclosporine n’a fait apparaître aucun élément pouvant laisser supposer que l’instauration d’un traitement par le ganciclovir influe sur la pharmacocinétique de la ciclosporine. Après instauration d’un traitement par le ganciclovir, une augmentation du taux sérique maximal de créatinine a cependant été constatée.
• -Autres interactions médicamenteuses potentielles
• -Les effets toxiques peuvent être renforcés lorsque le ganciclovir est administré en même temps que d’autres médicaments dont on sait qu’ils ont un effet myélosuppressif ou qu’ils compromettent la fonction rénale (tels que dapsone, pentamidine, flucytosine, vincristine, vinblastine, adriamycine, amphotéricine B, association triméthoprime/sulfamide, analogues nucléosidiques et hydroxyurée).
• -Etant donné que le ganciclovir est éliminé par voie rénale (voir sous «Pharmacocinétique»), la toxicité peut également être renforcée lorsque Cymevene est administré en même temps que des médicaments susceptibles de diminuer la clairance rénale du ganciclovir et, de ce fait, d’augmenter la concentration de cette substance dans l’organisme. La clairance rénale du ganciclovir peut être inhibée par deux mécanismes: (a) par la néphrotoxicité due à des substances actives telles que le cidofovir ou le foscarnet et (b) par l’inhibition compétitive au niveau de l’excrétion tubulaire rénale active, due par exemple à d’autres analogues nucléosidiques.
• -Ces médicaments ne doivent donc être utilisés en même temps que le ganciclovir que lorsque le bénéfice potentiel l’emporte sur les risques encourus (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Tant la zidovudine que Cymevene peuvent entraîner une neutropénie et une anémie. Une interaction pharmacodynamique peut survenir en cas d'administration concomitante de ces deux substances. Certains patients peuvent éventuellement ne pas tolérer l'administration simultanée de ces deux médicaments à pleine posologie (voir «Mises en garde et précautions, Utilisation avec d'autres médicaments»).
• +Didanosine
• +Les concentrations plasmatiques de didanosine ont été systématiquement accrues lors de l'administration i.v. de ganciclovir. Aux doses de 5 et 10 mg/kg/jour de ganciclovir, l'AUC de la didanosine a augmenté de 38 à 67%, ce qui confirme l'existence d'une interaction pharmacocinétique lors de l'administration concomitante de ces substances. Il n'a pas été constaté d'effet clinique significatif sur les concentrations de ganciclovir. Néanmoins, il convient de surveiller étroitement les patients quant à l'apparition d'effets toxiques de la didanosine (pancréatite, p. ex.) par suite de l'augmentation de ses concentrations plasmatiques en présence de ganciclovir (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Probénécide
• +L'administration simultanée de probénécide et de ganciclovir oral a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20%), laquelle s'est traduite par une exposition significativement plus élevée au médicament (40%). Ces modifications correspondent à une interaction résultant d'un processus de compétition au niveau de l'excrétion tubulaire rénale. Les patients prenant simultanément du probénécide et Cymevene doivent donc être étroitement surveillés quant à la survenue d'effets toxiques du ganciclovir.
• +Etant donné que le ganciclovir est éliminé par voie rénale (voir «Pharmacocinétique»), la toxicité peut également être renforcée lorsque Cymevene est administré en même temps que des médicaments susceptibles de diminuer la clairance rénale du ganciclovir et, de ce fait, d'augmenter la concentration de cette substance dans l'organisme. La clairance rénale du ganciclovir peut être inhibée par deux mécanismes: (a) par la néphrotoxicité due à des substances actives telles que le cidofovir ou le foscarnet et (b) par l'inhibition compétitive au niveau de l'excrétion tubulaire rénale active, due par exemple à d'autres analogues nucléosidiques.
• +Ces médicaments ne doivent donc être utilisés en même temps que le ganciclovir que lorsque le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de Cymevene chez la femme enceinte. Chez l’être humain, le ganciclovir passe facilement la barrière placentaire. Compte tenu de son mécanisme d’action pharmacologique et de la toxicité sur la reproduction observée dans les études chez l’animal réalisées avec le ganciclovir (voir sous «Données précliniques»), il existe un risque de tératogénicité chez l’homme.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de Cymevene chez la femme enceinte. Chez l'être humain, le ganciclovir passe facilement la barrière placentaire.
• +Compte tenu de son mécanisme d'action pharmacologique, de la toxicité sur la reproduction et de la tératogénicité observées dans les études chez l'animal réalisées avec le ganciclovir (voir «Données précliniques»), il existe un risque de tératogénicité chez l'être humain.
• -Cymevene est contre-indiqué pendant la grossesse, étant donné qu’on le soupçonne d’entraîner des malformations congénitales.
• -Les femmes aptes à la procréation doivent adopter des mesures de contraception efficaces pendant le traitement par Cymevene.
• -Les hommes doivent suivre une contraception à effet barrière (préservatif) pendant toute la durée du traitement par Cymevene ainsi que pendant 90 jours au moins après la fin du traitement, sauf si le risque de grossesse est exclu chez leur partenaire (voir sous «Données précliniques»).
• +Avant l'instauration d'un traitement par le ganciclovir, les patientes doivent être averties des risques éventuels pour l'enfant à naître et doivent être informées de la nécessité d'utiliser une ou, de préférence, deux méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et au moins 30 jours après la fin de celui-ci.
• +Cymevene ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf si le bénéfice thérapeutique pour la mère l'emporte sur le risque tératogène potentiel pour l'enfant.
• -On ignore si le ganciclovir passe dans le lait maternel. Toutefois, il ne peut pas être exclu que le ganciclovir passe dans le lait maternel et provoque ainsi des effets indésirables sévères chez le nourrisson. C’est pourquoi il convient ne pas allaiter.
• +On ignore si chez l'être humain, le ganciclovir passe dans le lait maternel. Les expérimentations réalisées chez l'animal révèlent que le ganciclovir est excrété dans le lait des rates allaitantes. Il est donc vraisemblable que le ganciclovir passe dans le lait maternel et puisse provoquer de graves effets indésirables chez les nourrissons allaités. C'est pourquoi il convient de ne pas allaiter (voir «Contre-indications»).
• +Fertilité
• +Chez l'homme, Cymevene peut inhiber passagèrement ou durablement la spermatogenèse.
• +Les hommes sexuellement actifs doivent être informés de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception barrière pendant le traitement par Cymevene et au moins 90 jours après celui-ci (voir «Données précliniques»).
• -Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• -Crises convulsives, sédation, vertiges, ataxie et/ou confusion mentale ont été rapportés lors de l’utilisation de Cymevene. De tels effets compromettent la vigilance, notamment lors de la conduite d’un véhicule ou de la commande de machines.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Crises convulsives, sédation, vertiges et confusion mentale ont été rapportés lors de l'utilisation de Cymevene. De tels effets compromettent la vigilance, notamment lors de la conduite d'un véhicule ou de la commande de machines.
• -Les effets indésirables suivants peuvent survenir chez des patients traités par le ganciclovir. Certains de ces effets peuvent être dus à l’affection de base.
• -L’effet indésirable le plus manifeste et limitant la posologie a consisté en une neutropénie réversible (nombre de neutrophiles: <1000/µl) dans 38% des cas et en une thrombopénie (nombre de thrombocytes: <50’000/µl) dans 19% des cas. Anémie et cas d’éosinophilie surviennent occasionnellement.
• -Vu la fréquence de la leucopénie, il est recommandé de contrôler la formule leucocytaire tous les deux jours pendant les 14 premiers jours de traitement. Chez les patients ayant présenté une leucopénie lors d’un précédent traitement par Cymevene ou dont le nombre de leucocytes avant traitement est inférieur à 2000/mm³, la formule sanguine doit être contrôlée chaque jour.
• -Infections
• -Infections, septicémie.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Anémie, éosinophilie, anémie hypochrome, leucopénie, aplasie médullaire, pancytopénie, thrombopénie et splénomégalie.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Augmentation de la phosphatase alcaline, de la créatinine et de la créatine kinase, diminution ou augmentation de la glycémie, hypokaliémie, augmentation de la lactate déshydrogénase, de la SGOT et de la SGPT.
• -Troubles du système nerveux
• -Occasionnellement: confusion mentale, convulsions, vertiges, céphalées, troubles de la pensée, démence, dépression, hallucinations, paresthésies, psychoses, somnolence, étourdissements, stupeur.
• -Rarement: agitation, amnésie, anxiété, ataxie, insomnie, réactions maniaques, nervosité, sudation.
• -Ont en outre été signalés: troubles de l’activité onirique et de la pensée, démarche anormale, coma, sécheresse buccale, euphorie, hypoesthésie et tremblement.
• -Agitation, instabilité émotionnelle, hyperkinésie, perte de la libido, myoclonie, neuropathie et crises convulsives.
• -Troubles oculaires
• -Troubles de la vision, amblyopie, cécité, conjonctivite, douleurs oculaires, glaucome, décollement de la rétine, rétinite et troubles du vitré.
• -Troubles de l’oreille et du conduit auditif
• -Rarement: hypoacousie.
• -Ont en outre été signalés: surdité, otalgies et acouphènes.
• -Troubles cardiaques
• -Occasionnellement: hypotension, hypertension et tachycardies.
• -Rarement: douleurs pectangineuses, syncopes, infarctus du myocarde et arythmies.
• -Troubles vasculaires
• -Occasionnellement: hémorragies.
• -Rarement: thrombophlébites.
• -Ont en outre été signalées: thromboses veineuses, phlébites et vasodilatation.
• -Troubles respiratoires
• -Occasionnellement: dyspnée.
• -Rarement: troubles pseudo-asthmatiques, toux, épistaxis.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Occasionnellement: nausées, vomissements, diarrhée, anorexie, saignements et douleurs abdominales.
• -Rarement: douleurs pharyngées, sensation de réplétion, constipation et hématémèse.
• -Ont en outre été signalés: dyspepsie, dysphagie, reflux gastro-oesophagien, incontinence fécale, flatulences, ulcérations buccales, pancréatite et altérations au niveau de la langue. Taux accrus d’amylase et de lipase, oesophagite et gastrite.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Occasionnellement: augmentation de la SGOT et de la bilirubine.
• -Rarement: augmentation de la SGPT, modifications de paramètres hépatiques, hépatite et ictère.
• -Troubles cutanés
• -Occasionnellement: éruption cutanée, prurit et urticaire.
• -Rarement: alopécie et photosensibilité.
• -Un syndrome de Stevens-Johnson a été observé dans des cas isolés.
• -Ont en outre été signalés: acné, herpes simplex, éruption maculo-papuleuse, prurit, sudation, cellulite et sécheresse cutanée.
• -Troubles musculo-squelettiques
• -Myalgie, myasthénie, arthralgie, dorso-lombalgies, douleurs osseuses et crampes dans les jambes.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Occasionnellement: augmentation de l’azote résiduel et de la créatinine plasmatique par diminution de la clairance de la créatinine, en particulier lors d’insuffisance rénale préexistante, hyponatrémie.
• -Rarement: hématurie, incontinence urinaire.
• -Une acidose tubulaire rénale a été observée dans des cas isolés.
• -Troubles de la fonction rénale, diminution de la clairance de la créatinine, augmentation de l’azote uréique sanguin (BUN), insuffisance rénale, pollakiurie, infection des voies urinaires et modification de la fréquence des mictions.
• -Troubles des organes de la reproduction et des seins
• -Impuissance, douleur mammaire.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• -Distension abdominale, manque d’appétit, modification du goût, asthénie, douleur thoracique, frissons, oedème, fièvre, céphalées, migraine, sensation de malaise, douleur et perte de poids.
• -Au site d’injection: abcès, oedème, saignement, inflammation, douleur et phlébite.
• -Sur la base des études expérimentales, il est probable que le ganciclovir entraîne une inhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Ces études indiquent en effet que la fertilité de l’homme peut être compromise. C’est pourquoi l’homme ne doit pas concevoir d’enfant pendant le traitement par Cymevene, tandis que la femme doit se plier à une contraception.
• -Données issues des études cliniques
• -Expérience acquise avec Valcyte
• -Le valganciclovir, promédicament du ganciclovir, est rapidement transformé en ganciclovir après administration orale. Il faut donc s’attendre, avec Valcyte, aux mêmes effets indésirables que ceux enregistrés sous ganciclovir. Tous les effets indésirables constatés lors des études cliniques avec Valcyte avaient déjà été observés avec le ganciclovir.
• -Traitement de la rétinite à CMV chez des patients atteints de sida
• -La sécurité d’emploi du valganciclovir et celle du ganciclovir intraveineux se sont avérées comparables pendant les 28 premiers jours d’une étude randomisée (21 jours sous dose d’induction et 7 jours sous dose d’entretien) comptant 79 patients par groupe. Les effets indésirables le plus souvent signalés ont consisté en diarrhée, neutropénie et fièvre. Dans le groupe traité par le valganciclovir oral, les patients avec diarrhée, candidose buccale, céphalées et fatigue ont été plus nombreux que dans le groupe sous ganciclovir intraveineux; dans ce dernier groupe, en revanche, les nausées et les effets indésirables au site d’injection sont survenus avec une incidence accrue (voir Tableau 1).
• -Tableau 1. Pourcentage de patients avec effets indésirables sélectionnés pendant une étude randomisée (28 premiers jours de traitement)
• - Effet indésirable Groupe valgan- Groupe ganci-
• - ciclovir clovir intra-
• - n= 79 veineux
• - n= 79
• - Diarrhée 16% 10%
• - Candidose buccale 11% 6%
• - Céphalées 9% 5%
• - Fatigue 8% 4%
• - Nausées 8% 14%
• - Phlébite et
• - thrombophlébite – 6%
• -
• -Le Tableau 2 présente les effets indésirables sans considération de leur degré de sévérité et de leur relation avec le traitement. Ces informations sont fondées sur deux études cliniques (n= 370) dans lesquelles des patients avec rétinite à CMV ont reçu Valcyte à titre de traitement d’induction à la posologie de 900 mg deux fois par jour pendant trois semaines au plus ou à titre de traitement d’entretien à la posologie de 900 mg une fois par jour. Environ 50% de ces patients ont suivi le traitement d’entretien par le valganciclovir pendant plus de 9 mois (durée maximale: 30 mois).
• -Les effets indésirables sévères ou compromettant le pronostic vital le plus fréquemment signalés (>1%) pendant le traitement initial et le traitement d’entretien par le valganciclovir chez ces patients atteints de sida et présentant une rétinite à CMV ont été la neutropénie (12,5%), l’anémie (7,5%), la thrombopénie (2%), la pancytopénie (1,5%), la leucopénie (1,5%) et les troubles de la fonction hépatique (1%).
• -Les effets indésirables les plus fréquents (% de patients) – sans considération de leur degré de sévérité et de leur relation avec le traitement – signalés chez les patients de ces deux études cliniques (n= 370) traités par Valcyte ont été la diarrhée (38%), la fièvre (26%), les nausées (25%), la neutropénie (24%) et l’anémie (22%). Les effets indésirables sévères les plus fréquents (≥2%) – sans considération de leur degré de sévérité et de leur relation avec le traitement – ont été la diarrhée (4,3%), la fièvre (4,6%), la neutropénie (11,6%), l’anémie (7,8%), la thrombopénie (2,2%), la pneumonie (2,7%), la pneumonie à Pneumocystis carinii (3,0%) et le décollement de la rétine (3,2%). Le pourcentage total d’effets indésirables mettant en jeu le pronostic vital – sans considération du degré de sévérité et de la relation avec le traitement – a été faible, seule l’anémie (2,1%) ayant été observée avec une fréquence ≥2%. Les effets indésirables le plus fréquemment signalés (% de patients ) – sans considération de leur degré de sévérité – et jugés par le médecin expérimentateur comme résultant de l’administration de Valcyte (improbable, possible ou probable) ont été la neutropénie (21%), l’anémie (14%), la diarrhée (13%) et les nausées (9%).
• -Tableau 2. Pourcentage de patients avec effets indésirables signalés dans le cadre d’études cliniques après administration de valganciclovir en cas de rétinite à CMV.
• - Patients avec rétinite à CMV
• - Valganciclovir
• - Effets indésirables n= 370
• - classés par système
• - organique
• - Troubles gastro-intestinaux
• - Diarrhée 38
• - Nausées 25
• - Candidose buccale 20
• - Vomissements 20
• - Douleurs abdominales 13
• - Douleurs épigastriques 6
• - Constipation 6
• - Ensemble de l’organisme
• - Fièvre 26
• - Fatigue 20
• - Céphalées 18
• - Grippe 9
• - Perte de poids 9
• - Diminution de l’appétit 8
• - Dorso-lombalgies 8
• - Déshydratation 6
• - Anorexie 5
• - Cachexie 5
• - Oedème de la jambe 5
• - Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• - Neutropénie 24
• - Anémie 22
• - Thrombopénie 5
• - Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• - Dermatite 18
• - Sudation nocturne 7
• - Prurit 6
• - Troubles respiratoires
• - Toux 16
• - Pharyngite/rhino-
• - pharyngite 12
• - Infection du haut
• - appareil respiratoire 9
• - Dyspnée 9
• - Pneumonie 7
• - Bronchite 6
• - Pneumonie à Pneumo-
• - cystis carinii 6
• - Toux productive 5
• - Troubles du système nerveux central et périphérique
• - Insomnie 14
• - Vertiges 9
• - Dépression 9
• - Neuropathie périphé-
• - rique 7
• - Paresthésies 6
• - Tremblement 2
• - Troubles sensoriels
• - Oedème maculaire 4
• - Décollement de la
• - rétine 13
• - Sinusite 10
• - Vision floue 6
• - Troubles de l’appareil locomoteur
• - Arthralgies 6
• - Troubles de l’appareil génito-urinaire
• - Dysurie 2
• - Infection des voies
• - urinaires 5
• - Troubles hépato-biliaires
• - Troubles de la fonction
• - hépatique 3
• -
• -On trouvera ci-après la liste des effets indésirables sévères considérés par le fabricant comme résultant du traitement par Valcyte et observés dans les deux études cliniques (n= 370) avec une fréquence inférieure à 5% (non mentionnés dans les deux tableaux ci-dessus).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique: leucopénie, pancytopénie, dépression médullaire, anémie aplasique.
• -Troubles de l’appareil génito-urinaire: diminution de la clairance de la créatinine.
• -Infections: événements associés à une dépression médullaire et à un trouble du système immunitaire, tels qu’infections locales et systémiques ainsi que septicémie.
• -Complications hémorragiques: hémorragie de nature à compromettre le pronostic vital, en relation avec une thrombopénie.
• -Troubles du système nerveux central et périphérique: convulsions, psychose, hallucinations, confusion mentale, excitation.
• -Ensemble de l’organisme: hypersensibilité au valganciclovir.
• -Les anomalies biologiques survenues sous valganciclovir dans les deux études cliniques (n= 370) figurent au Tableau 3.
• +Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir et il est probable que les effets indésirables du valganciclovir surviennent aussi lors de l'utilisation du ganciclovir. C'est pourquoi les effets indésirables survenus lors de l'utilisation intraveineuse ou orale du ganciclovir (plus disponible) ou de l'utilisation du valganciclovir figurent dans le tableau des effets indésirables (voir Tableau 2).
• +Chez les patients traités par le ganciclovir/valganciclovir, les effets indésirables les plus sévères et les plus fréquents sont des réactions hématologiques telles que neutropénie, anémie et thrombopénie.
• +Les fréquences indiquées dans le tableau des effets indésirables proviennent d'une population combinée de patients infectés par le VIH (n=1704) ayant reçu un traitement d'entretien par le ganciclovir (GAN1697, GAN1653, GAN2304, GAN1774, GAN2226, AVI034, GAN041) ou le valganciclovir (WV1537, WV15705). Ne sont pas prises en compte les indications de fréquence pour l'agranulocytose, la granulopénie et la réaction anaphylactique qui sont issues de l'expérience post-commercialisation. Les fréquences sont indiquées en pourcentage et en catégories de fréquence du CIOMS définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000) et très rares (<1/10'000).
• +Les profils de sécurité du ganciclovir/valganciclovir sont globalement concordants chez les patients VIH-positifs et chez les patients transplantés, à l'exception du décollement de la rétine qui n'a été décrit que chez les patients VIH-positifs atteints de rétinite à CMV. Certaines différences existent cependant concernant la fréquence de certaines réactions. Le ganciclovir administré par voie intraveineuse est associé à un plus faible risque de diarrhée que le valganciclovir administré par voie orale. Pyrexie, infections à Candida, dépression, neutropénie sévère (ANC <500 µl) et réactions cutanées sont rapportées plus fréquemment chez les patients atteints de VIH. Des altérations de la fonction rénale et hépatique sont en revanche rapportées plus fréquemment chez les receveurs d'une greffe d'organe.
• +Tableau 2: Fréquence des effets indésirables (ADR) du ganciclovir/valganciclovir chez les patients VIH-positifs sous traitement d'entretien (n=1704).
• +ADR (MedDRA) Classe de systèmes d'organes Pourcentage Catégorie de fréquence
• +Infections et infestations:
• +Infections à Candida, y compris candidose buccale 22% Très fréquents
• +Infection des voies respiratoires supérieures 16%
• +Sepsis 7% Fréquents
• +Grippe 3%
• +Infection urinaire 2%
• +Cellulite 1%
• +Affections hématologiques et du système lymphatique:
• +Neutropénie 26% Très fréquents
• +Anémie 20%
• +Thrombopénie 7% Fréquents
• +Leucopénie 4%
• +Pancytopénie 1%
• +Insuffisance médullaire 0,3% Occasionnels
• +Anémie aplasique 0,1% Rares
• +Agranulocytose* 0,02%
• +Granulopénie* 0,02%
• +Affections du système immunitaire:
• +Hypersensibilité 1% Fréquents
• +Réaction anaphylactique* 0,02% Rares
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition:
• +Diminution de l'appétit 12% Très fréquents
• +Perte de poids 6% Fréquents
• +Affections psychiatriques:
• +Dépression 7% Fréquents
• +État confusionnel 3%
• +Anxiété 3%
• +Agitation 1% Occasionnels
• +Trouble psychotique 0,2%
• +Pensées anormales 0,2%
• +Hallucinations 0,2%
• +Affections du système nerveux:
• +Céphalées 17% Très fréquents
• +Insomnie 7% Fréquents
• +Neuropathie périphérique 6%
• +Vertiges 6%
• +Paresthésie 4%
• +Hypoesthésie 3%
• +Crise convulsive 2%
• +Dysgueusie (trouble du goût) 1%
• +Tremblements 1% Occasionnels
• +Affections oculaires:
• +Décollement de la rétine** 6% Fréquents
• +Trouble visuel 7%
• +Mouches volantes 4%
• +Douleurs oculaires 3%
• +Conjonctivite 2%
• +Å’dème maculaire 1%
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe:
• +Otalgie 1% Fréquents
• +Surdité 1% Occasionnels
• +Affections cardiaques:
• +Troubles du rythme cardiaque 0,5% Occasionnels
• +Affections vasculaires:
• +Hypotension 2% Fréquents
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• +Toux 18% Très fréquents
• +Dyspnée 12%
• +Affections gastro-intestinales:
• +Diarrhée 34% Très fréquents
• +Nausées 26%
• +Vomissements 15%
• +Douleurs abdominales 11%
• +Constipation 4% Fréquents
• +Dyspepsie 5%
• +Flatulence 5%
• +Douleurs épigastriques 5%
• +Ulcération buccale 3%
• +Dysphagie 3%
• +Gonflement abdominal 2%
• +Pancréatite 2%
• +Affections hépatobiliaires:
• +Augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang 4% Fréquents
• +Altération de la fonction hépatique 3%
• +Augmentation de l'aspartate aminotransférase 2%
• +Augmentation de l'alanine aminotransférase 1%
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Dermatite 12% Très fréquents
• +Sueurs nocturnes 8% Fréquents
• +Prurit 5%
• +Éruption 3%
• +Alopécie 1%
• +Sécheresse cutanée 1% Occasionnels
• +Urticaire 1%
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
• +Dorsalgie 4% Fréquents
• +Myalgie 4%
• +Arthralgie 3%
• +Spasmes musculaires 3%
• +Affections du rein et des voies urinaires:
• +Altération de la fonction rénale 3% Fréquents
• +Réduction de la clairance rénale de la créatinine 2%
• +Augmentation de la créatinine sanguine 2%
• +Défaillance rénale 1% Occasionnels
• +Hématurie 1%
• +Affections des organes de reproduction et du sein:
• +Stérilité chez l'homme 0,2% Occasionnels
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Pyrexie 34% Très fréquents
• +Forte fatigue 19%
• +Réaction au site d'injection 7% Fréquents
• +Douleurs 6%
• +Frissons 5%
• +Sensation de malaise 2%
• +Asthénie 2%
• +Douleurs thoraciques 1% Occasionnels
• +
• +* Les fréquences de ces effets indésirables correspondent à l'expérience post-commercialisation.
• +** Un décollement de la rétine n'a été rapporté que dans des études menées chez des patients atteints de sida et traités par Cymevene à cause d'une rétinite à CMV.
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Neutropénie
• +Le risque de neutropénie ne peut pas être prédit sur la base du nombre de neutrophiles avant le traitement. La neutropénie apparaît généralement durant la première ou la deuxième semaine du traitement d'induction. La numération des neutrophiles se normalise le plus souvent en 2 à 5 jours après l'arrêt du médicament ou une réduction de la dose (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Thrombopénie
• +Le risque de développement d'une thrombopénie est plus élevé chez les patients ayant un nombre de thrombocytes initialement faible (<100'000/ml). Les patients présentant une immunosuppression iatrogène due à un traitement par des immunosuppresseurs sont exposés à un risque plus élevé de thrombopénie que les patients atteints de sida (voir «Mises en garde et précautions»). Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvant engager le pronostic vital.
• +Les anomalies biologiques survenues sous valganciclovir dans les deux études cliniques (n=370) figurent au Tableau 3.
• +Anomalies biologiques
• +Les anomalies biologiques documentées chez des patients adultes atteints de rétinite à CMV et chez des patients adultes ayant reçu une greffe d'organe solide, qui ont été traités par le valganciclovir jusqu'au 100e jour après la transplantation, sont mentionnées dans le tableau 3. L'incidence des anomalies biologiques était comparable à celle observée lors d'une prophylaxie prolongée jusqu'à 200 jours chez les patients transplantés rénaux à haut risque.
• - Anomalies biologiques Patients avec rétinite à CMV
• - Valganciclovir
• - n= 370
• - Neutropénie: ANC/µl
• - <500 16%
• - 500–<750 17%
• - 750–<1000 17%
• - Anémie: hémoglobine g/dl
• - <6,5 7%
• - 6,5–<8,0 10%
• - 8,0–<9,5 14%
• - Thrombopénie: thrombocytes/µl
• - <25’000 3%
• - 25’000–<50’000 5%
• - 50’000–<100’000 21%
• - Créatinine sérique mg/dl
• - >2,5 2%
• - >1,5–2,5 11%
• -
• +Anomalies biologiques Patients avec rétinite à CMV Patients ayant reçu une greffe d'organe solide
• + Valganciclovir n=370 % Valganciclovir n = 244 % Ganciclovir oral n = 126 %
• +Neutropénie: ANC/µl:
• +<500 16 5 3
• +500–<750 17 3 2
• +750–<1000 17 5 2
• +Anémie: hémoglobine g/dl:
• +<6,5 7 1 2
• +6,5–<8,0 10 5 7
• +8,0–<9,5 14 31 25
• +Thrombopénie: thrombocytes/µl:
• +<25'000 3 0 2
• +25'000–<50'000 5 1 3
• +50'000–<100'000 21 18 21
• +Créatinine sérique mg/dl:
• +>2,5 2 14 21
• +>1,5–2,5 11 45 47
• +
• -Expérience acquise avec le ganciclovir et/ou le valganciclovir
• -Les effets indésirables ci-après, non mentionnés précédemment et pour lesquels une relation causale avec le médicament ne peut être exclue, ont été constatés sous ganciclovir oral et intraveineux et rapportés spontanément au cours de la phase post-marketing. Etant donné que Valcyte est rapidement et largement transformé en ganciclovir, de tels effets indésirables pourraient également survenir sous Valcyte:
• -anaphylaxie;
• -troubles de la fertilité chez l’homme;
• -insuffisance rénale aiguë, oligurie, anurie;
• -diminution du taux de prothrombine dans des cas isolés.
• -Les effets indésirables rapportés au cours de la phase post-marketing correspondent à ceux constatés au cours des études cliniques avec Valcyte et le ganciclovir.
• +Voir rubrique «Effets indésirables, Tableau 2».
• +Les effets indésirables rapportés au cours de la phase post-marketing correspondent à ceux constatés au cours des études cliniques avec le ganciclovir/valganciclovir.
• -Des rapports issus d’études cliniques et de la pharmacovigilance post-marketing font état de surdosages avec le ganciclovir intraveineux.
• -Dans certains de ces cas, il n’a pas été mentionné d’effets indésirables. Chez la plupart des patients, un ou plusieurs des effets indésirables suivants ont été observés:
• -hématotoxicité: pancytopénie, dépression médullaire, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie;
• -hépatotoxicité: hépatite, trouble de la fonction hépatique;
• -néphrotoxicité: aggravation d’une hématurie chez un patient avec insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, augmentation du taux de créatinine;
• -toxicité gastro-intestinale: douleurs abdominales, diarrhée, vomissements;
• -neurotoxicité: tremblement généralisé, convulsions.
• -En outre, un patient adulte ayant reçu un volume trop élevé de solution injectable de ganciclovir par injection intravitréenne a présenté une perte de vision temporaire ainsi qu’une occlusion de l’artère cornéenne centrale suite à l’élévation de la pression intraoculaire due au volume de liquide injecté.
• -L’hémodialyse et l’hydratation peuvent abaisser efficacement la concentration plasmatique de ganciclovir chez des patients ayant reçu une surdose de médicament par voie orale (voir sous «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Des rapports issus d'études cliniques et de la pharmacovigilance post-marketing font état de surdosages, parfois d'issue fatale, avec le ganciclovir intraveineux.
• +Dans certains de ces cas, il n'a pas été mentionné d'effets indésirables. Chez la plupart des patients, un ou plusieurs des effets indésirables suivants ont été observés:
• +·hématotoxicité: myélosuppression, y compris pancytopénie, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie;
• +·hépatotoxicité: hépatite, trouble de la fonction hépatique;
• +·néphrotoxicité: aggravation d'une hématurie chez un patient avec insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, augmentation du taux de créatinine;
• +·toxicité gastro-intestinale: douleurs abdominales, diarrhée, vomissements;
• +·neurotoxicité: tremblement généralisé, convulsions.
• +L'hémodialyse et l'hydratation peuvent abaisser efficacement la concentration plasmatique de ganciclovir chez des patients ayant reçu une surdose de médicament par voie orale (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Il faut s’attendre qu’un surdosage de valganciclovir entraîne éventuellement une néphrotoxicité accrue (voir sous «Posologie/Mode d’emploi» et sous «Mises en garde et précautions»).
• -Chez des patients ayant reçu une surdose de valganciclovir, l’hémodialyse et l’hydratation peuvent faire baisser efficacement les concentrations plasmatiques de médicament (voir sous «Cinétique chez certains groupes de patients – Patients dialysés»).
• +Chez des patients ayant reçu une surdose de valganciclovir, l'hémodialyse et l'hydratation peuvent faire baisser efficacement les concentrations plasmatiques de médicament (voir «Cinétique chez certains groupes de patients – Patients dialysés»).
• -Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
• -Le ganciclovir est un analogue nucléosidique de la 2’-désoxyguanine; obtenu par voie de synthèse, il inhibe in vitro et in vivo la réplication des Herpesviridae.
• -Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est d’abord phosphorylé en monophosphate de ganciclovir par la kinase virale UL97. Après nouvelle phosphorylation par des kinases cellulaires, il se forme du triphosphate de ganciclovir, qui est lentement métabolisé à l’intérieur de la cellule. Il a été montré que, dans les cellules infectées par HSV et CMV, cette réaction intervient avec des demi-vies de respectivement 18 et 6–24 heures après élimination du ganciclovir extra-cellulaire. Etant donné qu’elle dépend en grande partie de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées.
• -L’activité virostatique du ganciclovir est due à l’inhibition de la synthèse de l’ADN viral par deux mécanismes:
• -(a) inhibition compétitive de l’incorporation du triphosphate de désoxyguanosine dans l’ADN par la polymérase de l’ADN viral et
• -(b) incorporation de triphosphate de ganciclovir dans l’ADN viral, ce qui brise la chaîne d’ADN viral ou ne permet qu’une minime prolongation de cette chaîne d’ADN.
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Le ganciclovir est un analogue nucléosidique de la 2'-désoxyguanine; obtenu par voie de synthèse, il inhibe in vitro et in vivo la réplication des Herpesviridae.
• +Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est d'abord phosphorylé en monophosphate de ganciclovir par la kinase virale UL97. Après nouvelle phosphorylation par des kinases cellulaires, il se forme du triphosphate de ganciclovir, qui est lentement métabolisé à l'intérieur de la cellule. Il a été montré que, dans les cellules infectées par HSV et CMV, cette réaction intervient avec des demi-vies de respectivement 18 et 6-24 heures après élimination du ganciclovir extra-cellulaire. Etant donné qu'elle dépend en grande partie de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées.
• +L'activité virostatique du ganciclovir est due à l'inhibition de la synthèse de l'ADN viral par deux mécanismes:
• +a.inhibition compétitive de l'incorporation du triphosphate de désoxyguanosine dans l'ADN par la polymérase de l'ADN viral et
• +b.incorporation de triphosphate de ganciclovir dans l'ADN viral, ce qui brise la chaîne d'ADN viral ou ne permet qu'une minime prolongation de cette chaîne d'ADN.
• -Les virus sensibles chez l’homme sont notamment le cytomégalovirus humain (CMV), les virus de l’Herpes simplex 1 et 2 (HSV1 et HSV2), les herpèsvirus humains 6, 7 et 8 (HHV6, HHV7, HHV8), le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de l’hépatite B.
• -L’activité antivirale (CI50) du ganciclovir à l’égard du CMV in vitro varie de 0,08 µM (0,02 µg/ml) à 14,32 µM (3,58 µg/ml).
• +Les virus sensibles chez l'homme sont notamment le cytomégalovirus humain (CMV), les virus de l'Herpes simplex 1 et 2 (HSV1 et HSV2), les herpèsvirus humains 6, 7 et 8 (HHV6, HHV7, HHV8), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virus varicellezona (VZV) et le virus de l'hépatite B.
• +L'activité antivirale (CI50) du ganciclovir à l'égard du CMV in vitro varie de 0,08 µM (0,02 µg/ml) à 14,32 µM (3,58 µg/ml).
• -Après administration chronique de valganciclovir, des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître par sélection de mutations dans le gène de la kinase virale (UL97), responsable de la monophosphorylation du ganciclovir, et/ou du gène de la polymérase virale (UL54). Les virus présentant des mutations dans le gène UL97 sont résistants au seul ganciclovir, tandis que les virus avec mutations dans le gène UL54 peuvent témoigner d’une résistance croisée à l’égard d’autres virostatiques ciblant la polymérase virale, et inversement.
• +Après une administration prolongée de ganciclovir ou de valganciclovir, des virus peuvent devenir résistants au ganciclovir par sélection de mutations au niveau du gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir, ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54). Les mutations du gène UL97 sont plus précoces et plus fréquentes que les mutations du gène UL54. Les virus contenant des mutations du gène UL97 sont résistants au seul ganciclovir, les substitutions les plus fréquemment décrites en rapport avec une résistance au ganciclovir étant M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Les virus contenant des mutations du gène UL54 peuvent présenter une résistance croisée à d'autres virostatiques qui ciblent la polymérase virale, et vice versa. Les substitutions d'acides aminés dans le gène UL54 qui confèrent une résistance croisée au ganciclovir et au cidofovir sont généralement situées dans les domaines d'exonucléase et la région V, tandis que les substitutions d'acides aminés qui confèrent une résistance croisée au foscarnet sont situées à différents endroits, mais principalement au niveau des régions II (codon 696-742) et III (codon 805-845) et entre ces régions.
• -Une analyse génotypique du CMV dans des isolats de granulocytes neutrophiles de 148 patients avec rétinite à CMV ayant participé à une étude clinique a montré que 2,2%, 6,5%, 12,8% et 15,3% des isolats étaient porteurs de mutations UL97 après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir. Une résistance phénotypique n’a pas été identifiée, mais le nombre d’isolats de CMV en culture disponibles pour analyse était très restreint.
• +Une analyse génotypique du CMV dans des isolats de granulocytes neutrophiles de 148 patients avec rétinite à CMV ayant participé à une étude clinique a montré que 2,2%, 6,5%, 12,8% et 15,3% des isolats étaient porteurs de mutations UL97 après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir. Une résistance phénotypique n'a pas été identifiée, mais le nombre d'isolats de CMV en culture disponibles pour analyse était très restreint.
• -Des études cliniques avec Valcyte ont été menées chez des patients atteints de sida et présentant une rétinite à CMV. En tant que traitement d’induction de la rétinite à CMV, Valcyte s’est révélé aussi efficace que le ganciclovir administré par voie intraveineuse. Dans une étude ouverte, randomisée et contrôlée, 160 patients atteints de sida et de rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été traités, après randomisation, soit par des comprimés de Valcyte (900 mg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 900 mg une fois par jour pendant 7 jours), soit par une solution intraveineuse de ganciclovir (5 mg/kg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 5 mg/kg une fois par jour pendant 7 jours). L’âge médian était de 39 ans, la valeur initiale médiane de l’ARN du VIH1 de 4,9 log10 et le nombre médian de cellules CD4 de 23 cellules/mm³. La détermination de la progression de la rétinite à CMV par examen anonyme de clichés rétiniens, effectuée lors du bilan initial ainsi qu’à la quatrième semaine, a constitué le critère d’évaluation primaire du traitement d’induction de trois semaines. Le Tableau 4 présente les résultats après quatre semaines.
• -Tableau 4. Examen anonyme de clichés rétiniens à la quatrième semaine de l’étude WV15376
• - Cymevene Valcyte
• - i.v.
• - Détermination de la progression n= 80 n= 80
• - de la rétinite à CMV à la
• - quatrième semaine
• - Progression 7 7
• - Pas de progression 63 64
• - Décès 2 1
• - Arrêt du traitement par suite
• - d’effets indésirables 1 2
• - Ne s’est pas présenté(e) au
• - contrôle 1 1
• - CMV non confirmé lors du bilan
• - initial ou clichés non
• - évaluables lors du bilan initial 6 5
• -
• -Traitement d’entretien de la rétinite à CMV
• -Il n’existe pas de données cliniques comparatives relatives à l’efficacité de Valcyte dans le traitement d’entretien de la rétinite à CMV, car Valcyte a été administré en mode ouvert à tous les patients de l’étude WV15376 après la quatrième semaine. La surface sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) du ganciclovir après administration de 900 mg de valganciclovir (Valcyte) une fois par jour est toutefois semblable à celle enregistrée après administration intraveineuse monoquotidienne de 5 mg/kg de ganciclovir (Cymevene). Bien que la Cmax du ganciclovir après administration de valganciclovir soit plus faible qu’après administration intraveineuse de ganciclovir, elle reste supérieure à la Cmax enregistrée après administration orale de ganciclovir. L’emploi de valganciclovir à titre de traitement d’entretien est ainsi justifié par une courbe de concentration plasmatique en fonction du temps analogue à celles de deux produits déjà homologués dans le traitement d’entretien de la rétinite à CMV.
• -La période moyenne (médiane) allant de la randomisation à la progression de la rétinite à CMV a été de 226 (180) jours dans le groupe sous traitement d’induction et d’entretien par Valcyte et de 219 (126) jours dans le groupe sous traitement d’induction par le ganciclovir intraveineux et traitement d’entretien par Valcyte.
• -Bien qu’il n’existe pas de données issues d’une comparaison directe, Valcyte entraîne une exposition systémique au ganciclovir qui est comparable à celle obtenue avec les doses recommandées de ganciclovir intraveineux, lequel a fait la preuve de son efficacité dans le traitement de la rétinite à CMV. Il a été montré que l’AUC du ganciclovir est corrélée au délai de progression de la rétinite à CMV.
• +Des études cliniques avec Valcyte ont été menées chez des patients atteints de sida et présentant une rétinite à CMV. En tant que traitement d'induction de la rétinite à CMV, Valcyte s'est révélé aussi efficace que le ganciclovir administré par voie intraveineuse. Dans une étude ouverte, randomisée et contrôlée, 160 patients atteints de sida et de rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été traités, après randomisation, soit par des comprimés de Valcyte (900 mg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 900 mg une fois par jour pendant 7 jours), soit par une solution intraveineuse de ganciclovir (5 mg/kg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 5 mg/kg une fois par jour pendant 7 jours). L'âge médian était de 39 ans, la valeur initiale médiane de l'ARN du VIH1 de 4,9 log10 et le nombre médian de cellules CD4 de 23 cellules/mm3. La détermination de la progression de la rétinite à CMV par examen anonyme de clichés rétiniens, effectuée lors du bilan initial ainsi qu'à la quatrième semaine, a constitué le critère d'évaluation primaire du traitement d'induction de trois semaines. Le Tableau 4 présente les résultats après quatre semaines.
• +Tableau 4. Examen anonyme de clichés rétiniens à la quatrième semaine de l'étude WV15376
• + Cymevene i.v. Valcyte
• +Détermination de la progression de la rétinite à CMV à la quatrième semaine n=80 n=80
• +Progression 7 7
• +Pas de progression 63 64
• +Décès 2 1
• +Arrêt du traitement par suite d'effets indésirables 1 2
• +Ne s'est pas présenté(e) au contrôle 1 1
• +CMV non confirmé lors du bilan initial ou clichés non évaluables lors du bilan initial 6 5
• +
• +Traitement d'entretien de la rétinite à CMV
• +Il n'existe pas de données cliniques comparatives relatives à l'efficacité de Valcyte dans le traitement d'entretien de la rétinite à CMV, car Valcyte a été administré en mode ouvert à tous les patients de l'étude WV15376 après la quatrième semaine. La surface sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) du ganciclovir après administration de 900 mg de valganciclovir (Valcyte) une fois par jour est toutefois semblable à celle enregistrée après administration intraveineuse monoquotidienne de 5 mg/kg de ganciclovir (Cymevene). Bien que la Cmax du ganciclovir après administration de valganciclovir soit plus faible qu'après administration intraveineuse de ganciclovir, elle reste supérieure à la Cmax enregistrée après administration orale de ganciclovir. L'emploi de valganciclovir à titre de traitement d'entretien est ainsi justifié par une courbe de concentration plasmatique en fonction du temps analogue à celles de deux produits déjà homologués dans le traitement d'entretien de la rétinite à CMV.
• +La période moyenne (médiane) allant de la randomisation à la progression de la rétinite à CMV a été de 226 (180) jours dans le groupe sous traitement d'induction et d'entretien par Valcyte et de 219 (126) jours dans le groupe sous traitement d'induction par le ganciclovir intraveineux et traitement d'entretien par Valcyte.
• +Bien qu'il n'existe pas de données issues d'une comparaison directe, Valcyte entraîne une exposition systémique au ganciclovir qui est comparable à celle obtenue avec les doses recommandées de ganciclovir intraveineux, lequel a fait la preuve de son efficacité dans le traitement de la rétinite à CMV. Il a été montré que l'AUC du ganciclovir est corrélée au délai de progression de la rétinite à CMV.
• -En raison de la toxicité relativement élevée du produit, aucune étude de pharmacocinétique n’a été effectuée chez le sujet sain. Les données disponibles proviennent donc exclusivement de patients.
• +En raison de la toxicité relativement élevée du produit, aucune étude de pharmacocinétique n'a été effectuée chez le sujet sain. Les données disponibles proviennent donc exclusivement de patients.
• +L'exposition systémique (AUC0-24) après une perfusion intraveineuse unique de 5 mg/kg de ganciclovir d'une durée d'une heure était comprise entre 18,8 et 26,0 µg·h/ml chez des patients VIH+/CMV+ ou chez des patients adultes atteints de sida. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) dans cette population de patients étaient comprises entre 7,59 et 9,03 µg/ml.
• +
• -L’exposition systémique (AUC0–24) après une perfusion intraveineuse unique de 5 mg/kg de ganciclovir d’une durée d’une heure était comprise entre 21,4 ± 3,1 (n= 16) et 26,0 ± 6,06 µg × h/ml (n= 16) chez des patients VIH+/CMV+ ou chez des patients adultes atteints de sida. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) dans cette population de patients étaient comprises entre 7,59 ± 3,21 (n= 10), 8,27 ± 1,02 (n= 16) et 9,03 ± 1,42 µg/ml (n= 16).
• +Non pertinent.
• -Le volume de distribution du ganciclovir après administration intraveineuse est corrélé au poids corporel. A l’état d’équilibre, il était compris entre 0,536 ± 0,078 (n= 15) et 0,870 ± 0,116 (n= 16) l/kg. Chez deux patients ayant reçu 2,5 mg/kg de ganciclovir toutes les 8 ou 12 heures, les concentrations de principe actif dans le liquide céphalo-rachidien, mesurées entre 0,25 et 5,67 heures après l’administration du produit, allaient de 0,50 à 0,68 µg/ml et représentaient 24–67% des concentrations plasmatiques correspondantes. La distribution dans les divers tissus et liquides biologiques chez l’être humain n’est pas connue avec précision. Des autopsies ont montré que le ganciclovir se concentre dans le rein ainsi que, en moindres quantités, dans le foie, les poumons et les testicules. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques était de 1–2% à des concentrations comprises entre 0,5 et 51 µg/ml.
• -Métabolisme/Elimination
• -Le ganciclovir est éliminé majoritairement sous forme inchangée par voie rénale, par filtration glomérulaire et par excrétion tubulaire active. Chez des patients avec fonction rénale normale, 89,6 ± 5,0% (n= 4) de la dose de ganciclovir administrée par voie intraveineuse ont été retrouvés sous forme inchangée dans l’urine. Chez de tels patients, la clairance systémique était comprise entre 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n= 15) et 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n= 6), et la clairance rénale entre 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n= 15) et 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n= 20); cela correspond à 90–101% de la dose de ganciclovir administrée. La demi-vie du produit chez des sujets ne présentant aucun trouble de la fonction rénale était comprise entre 2,73 ± 1,29 (n= 6) et 3,98 ± 1,78 heures (n= 8).
• +Le volume de distribution du ganciclovir après administration intraveineuse est corrélé au poids corporel. A l'état d'équilibre, il était compris entre 0,54 et 0,87 l/kg. Le ganciclovir parvient dans le liquide cérébro-spinal et diffuse à travers le placenta. La distribution dans les divers tissus et liquides biologiques chez l'être humain n'est pas connue avec précision. Des autopsies ont montré que le ganciclovir se concentre dans le rein ainsi que, en moindres quantités, dans le foie, les poumons et les testicules. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques était de 1-2% à des concentrations comprises entre 0,5 et 51 µg/ml.
• +Métabolisme/Élimination
• +Le ganciclovir est très peu métabolisé.
• +Le ganciclovir est éliminé majoritairement sous forme inchangée par voie rénale, par filtration glomérulaire et par excrétion tubulaire active. Chez des patients avec fonction rénale normale, plus de 90% de la dose de ganciclovir administrée par voie intraveineuse ont été retrouvés en 24 heures sous forme inchangée dans l'urine. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, la clairance systémique était comprise entre 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n=15) et 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n=6), et la clairance rénale entre 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n=15) et 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n=20); cela correspond à 90-101% de la dose de ganciclovir administrée. La demi-vie du produit chez des patients ne présentant aucun trouble de la fonction rénale était comprise entre 2,73 ± 1,29 (n=6) et 3,98 ± 1,78 heures (n=8).
• -Lors d’atteinte rénale, il s’est produit une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir, avec prolongation correspondante de la demi-vie terminale.
• - Clai- Nombre AUC (0– Cmax t½ (h)
• - rance de infini) (µg/ml)
• - de la sujets (µg ×
• - créati- h/ml)
• - nine
• - (ml/min)
• - >70 8 27,8±7,0 5,56±1,61 3,46±0,66
• - 51–70 6 50,5±23,2 6,88±2,54 4,85±1,36
• - 21–50 6 99,7±54,8 7,08±1,62 10,2±4,4
• - 11–20 6 252±63 8,54±1,20 21,8±5,2
• -
• -Aussi une adaptation de la posologie est-elle nécessaire chez les insuffisants rénaux (voir sous «Posologie/Mode d’emploi» et sous «Mises en garde et précautions»).
• +Lors d'atteinte rénale, il s'est produit une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir, avec prolongation correspondante de la demi-vie terminale.
• +Clairance de la créatinine (ml/min) Nombre de sujets AUC(0-∞) (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) t½ (h)
• +>70 8 27,8 ± 7,0 5,56 ± 1,61 3,46 ± 0,66
• +51–70 6 50,5 ± 23,2 6,88 ± 2,54 4,85 ± 1,36
• +21–50 6 99,7 ± 54,8 7,08 ± 1,62 10,2 ± 4,4
• +11–20 6 252 ± 63 8,54 ± 1,20 21,8 ± 5,2
• +
• +Aussi une adaptation de la posologie est-elle nécessaire chez les insuffisants rénaux (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Il existe une corrélation linéaire entre la clairance corporelle totale du ganciclovir et la clairance de la créatinine. Chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, les clairances systémiques moyennes ont été respectivement de 2,1, 1,0 et 0,3 ml/min/kg. La demi-vie d'élimination est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. La demi-vie d'élimination était environ 10 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie, Insuffisants rénaux»).
• -La pharmacocinétique du valganciclovir chez des transplantés hépatiques stables a été étudiée dans le cadre d’une étude ouverte menée en quatre étapes avec permutation (n= 28). La biodisponibilité absolue du ganciclovir issu du valganciclovir après administration d’une dose unique de 900 mg prise avec de la nourriture était de 60% environ, ce qui correspond aux valeurs estimées chez d’autres populations de patients. L’AUC0–24 du ganciclovir était comparable à celle obtenue chez des transplantés hépatiques ayant reçu 5 mg/kg de ganciclovir par voie intraveineuse.
• +La pharmacocinétique du valganciclovir chez des transplantés hépatiques stables a été étudiée dans le cadre d'une étude ouverte menée en quatre étapes avec permutation (n=28). La biodisponibilité absolue du ganciclovir issu du valganciclovir après administration d'une dose unique de 900 mg prise avec de la nourriture était de 60% environ, ce qui correspond aux valeurs estimées chez d'autres populations de patients. L'AUC0–24 du ganciclovir était comparable à celle obtenue chez des transplantés hépatiques ayant reçu 5 mg/kg de ganciclovir par voie intraveineuse.
• -L’hémodialyse abaisse de 50% environ la concentration plasmatique de ganciclovir tant après administration intraveineuse qu’après administration orale (voir sous «Surdosage»).
• -Lors d’hémodialyse intermittente, les valeurs estimées de la clairance du ganciclovir étaient comprises entre 42 et 92 ml/min, soit une demi-vie intradialytique de 3,3 à 4,5 heures. En cas de dialyse au long cours, les valeurs estimées de la clairance du ganciclovir étaient plus basses (entre 4,0 et 29,6 ml/min), une élimination plus importante du produit ayant cependant été observée au cours de l’intervalle posologique. Lors d’hémodialyse intermittente, la proportion de ganciclovir éliminée en une séance de dialyse était de 50 à 63%.
• +Les concentrations plasmatiques du ganciclovir sont réduites d'environ 50% pendant une séance d'hémodialyse de 4 heures (voir «Surdosage»).
• +Lors d'hémodialyse intermittente, les valeurs estimées de la clairance du ganciclovir étaient comprises entre 42 et 92 ml/min, soit une demi-vie intradialytique de 3,3 à 4,5 heures. En cas de dialyse au long cours, les valeurs estimées de la clairance du ganciclovir étaient plus basses (entre 4,0 et 29,6 ml/min), une élimination plus importante du produit ayant cependant été observée au cours de l'intervalle posologique. Lors d'hémodialyse intermittente, la proportion de ganciclovir éliminée en une séance de dialyse était de 50 à 63%.
• +Insuffisants hépatiques
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez des patients présentant une altération de la fonction hépatique et traités par le ganciclovir. Aucune donnée de pharmacocinétique de population n'a non plus été enregistrée chez de tels patients. Une altération de la fonction hépatique ne devrait pas influencer la pharmacocinétique du ganciclovir, car le ganciclovir est éliminé par voie rénale (voir «Pharmacocinétique, Élimination»).
• +
• -La pharmacocinétique du ganciclovir a été étudiée chez 27 nouveau-nés âgés de 2 à 49 jours à qui avaient été administrés 4 mg/kg (n= 14) ou 6 mg/kg (n= 13) par voie intraveineuse. La Cmax moyenne était de respectivement 5,5 ± 6 µg/ml et 7,0 ± 1,6 µg/ml chez les nouveau-nés ayant reçu la faible dose et chez ceux ayant reçu la dose plus élevée. Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (0,7 l/kg) et la clairance systémique moyenne (3,15 ± 0,47 ml/min/kg après administration de 4 mg/kg et 3,55 ± 0,35 ml/min/kg après administration de 6 mg/kg) ont été comparables à celles obtenues chez l’adulte présentant une fonction rénale normale.
• +La pharmacocinétique du ganciclovir a été étudiée chez 27 nouveau-nés âgés de 2 à 49 jours à qui avaient été administrés 4 mg/kg (n=14) ou 6 mg/kg (n=13) par voie intraveineuse. La Cmax moyenne était de respectivement 5,5 ± 6 µg/ml et 7,0 ± 1,6 µg/ml chez les nouveau-nés ayant reçu la faible dose et chez ceux ayant reçu la dose plus élevée. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (0,7 l/kg) et la clairance systémique moyenne (3,15 ± 0,47 ml/min/kg après administration de 4 mg/kg et 3,55 ± 0,35 ml/min/kg après administration de 6 mg/kg) ont été comparables à celles obtenues chez l'adulte présentant une fonction rénale normale.
• -La pharmacocinétique du ganciclovir a également été étudiée chez 10 enfants avec fonction rénale normale âgés de 9 mois à 12 ans. Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir étaient identiques après administration unique et après administration réitérée (toutes les 12 heures) de doses intraveineuses (5 mg/kg). L’exposition, définie comme l’AUCinfini moyenne aux jours 1 et 14, était de respectivement 19,4 ± 7,1 et 24,1 ± 14,6 µg × h/ml; les valeurs de Cmax correspondantes étaient de respectivement 7,59 ± 3,21 (jour 1) et 8,31 ± 4,9 µg/ml (jour 14). Ces valeurs sont comparables à celles observées chez l’adulte. Après administration d’une dose unique au jour 1 et à l’issue de la période d’administration de doses répétées (jour 14), le volume de distribution à l’état d’équilibre était de 0,68 ± 0,20 l/kg. Dans cette étude, la clairance systémique était de respectivement 4,66 ± 1,72 (jour 1) et 4,86 ± 2,96 ml/min/kg (jour 14). La clairance rénale moyenne correspondante (0–12 h) étaient de respectivement 3,49 ± 2,40 (jour 1) et 3,49 ± 1,19 ml/min/kg (jour 14). La demi-vie moyenne correspondante était de respectivement 2,49 ± 0,57 (jour 1) et 2,22 ± 0,76 heures (jour 14). Dans cette étude, la pharmacocinétique du ganciclovir a été comparable avec celle observée chez le nouveau-né et l’adulte.
• +La pharmacocinétique du ganciclovir a également été étudiée chez 10 enfants avec fonction rénale normale âgés de 9 mois à 12 ans. Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir étaient identiques après administration unique et après administration réitérée (toutes les 12 heures) de doses intraveineuses (5 mg/kg). L'exposition, définie comme l'AUC∞ moyenne aux jours 1 et 14, était de respectivement 19,4 ± 7,1 et 24,1 ± 14,6 µg × h/ml; les valeurs de Cmax correspondantes étaient de respectivement 7,59 ± 3,21 (jour 1) et 8,31 ± 4,9 µg/ml (jour 14). Ces valeurs sont comparables à celles observées chez l'adulte. Après administration d'une dose unique au jour 1 et à l'issue de la période d'administration de doses répétées (jour 14), le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 0,68 ± 0,20 l/kg. Dans cette étude, la clairance systémique était de respectivement 4,66 ± 1,72 (jour 1) et 4,86 ± 2,96 ml/min/kg (jour 14). La clairance rénale moyenne correspondante (0-12 h) étaient de respectivement 3,49 ± 2,40 (jour 1) et 3,49 ± 1,19 ml/min/kg (jour 14). La demi-vie moyenne correspondante était de respectivement 2,49 ± 0,57 (jour 1) et 2,22 ± 0,76 heures (jour 14). Dans cette étude, la pharmacocinétique du ganciclovir a été comparable avec celle observée chez le nouveau-né et l'adulte.
• -Aucune étude n’a été menée chez des patients de plus de 65 ans.
• +Aucune étude sur la pharmacocinétique du ganciclovir n'a été menée chez des patients de plus de 65 ans. Toutefois, comme le ganciclovir est essentiellement éliminé par voie rénale et que la clairance rénale diminue avec l'âge, une réduction de la clairance corporelle totale du ganciclovir et un allongement de la demi-vie d'élimination du ganciclovir sont probables chez les patients âgés (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie, Patients âgés»).
• -La toxicité observée dans les études précliniques consiste en une gonadotoxicité (perte de cellules testiculaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence cellulaire) irréversibles, ainsi qu’en une myélotoxicité (anémie, neutropénie, lymphopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrose des cellules muqueuses) réversibles.
• -D’autres études précliniques ont montré que le ganciclovir est mutagène, cancérogène, tératogène, embryotoxique, aspermatogène (baisse de la fertilité des mâles) et qu’il compromet la fertilité des femelles.
• +La toxicité observée dans les études précliniques consiste en une gonadotoxicité (perte de cellules testiculaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence cellulaire) irréversibles, ainsi qu'en une myélotoxicité (anémie, neutropénie, lymphopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrose des cellules muqueuses) réversibles.
• +D'autres études précliniques ont montré que le ganciclovir est mutagène, cancérogène, tératogène, embryotoxique, aspermatogène (c.-à-d. qu'il altère passagèrement ou durablement la fertilité masculine) et qu'il compromet la fertilité féminine.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient. Après dissolution de la substance sèche, la solution – conservée à température ambiante (15–25 °C) – doit être utilisée dans les 12 heures. La solution pour perfusion diluée – conservée au réfrigérateur (2–8 °C) – doit être utilisée dans les 24 heures.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Conserver le médicament hors de la portée des enfants.
• +Stabilité et conditions de stockage de la solution reconstituée
• +Après dissolution de la substance sèche, la solution dans le flacon est chimiquement et physiquement stable à 25 °C pendant 12 heures. Ne pas conserver au réfrigérateur et ne pas congeler. Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après la reconstitution.
• +Stabilité et conditions de stockage de la solution pour perfusion
• +La stabilité chimique et physique «in-use» de la solution pour perfusion prête à l'emploi a été démontrée pendant 24 heures à 2–8 °C. Ne pas congeler. Pour des raisons microbiologiques, la solution pour perfusion prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la dilution.
• -La prudence est de rigueur lors de la manipulation de Cymevene, en raison de son potentiel cancérogène et mutagène. Eviter toute inhalation ou tout contact direct de la substance sèche ou de la solution reconstituée avec la peau ou les muqueuses. Les solutions de Cymevene sont alcalines (pH 11 environ). Il est recommandé de porter des gants de caoutchouc et des lunettes de protection. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement à l’eau et au savon; en cas de contact oculaire, rincer soigneusement et uniquement à l’eau pendant 15 minutes.
• -Solution de base: dissoudre le contenu d’un flacon-ampoule de Cymevene lyophilisé (500 mg) dans 10 ml d’eau pour préparations injectables en agitant vigoureusement. Contrôler la limpidité de la solution de base. Ne pas utiliser, pour l’injection, d’eau bactériostatique contenant des parabènes, étant donné que ces derniers sont incompatibles avec le lyophilisat stérile de Cymevene et qu’ils peuvent entraîner la formation d’un précipité. La solution obtenue est stable pendant 12 heures à température ambiante. Ne pas la conserver au réfrigérateur.
• -Solution pour perfusion: prélever le volume approprié de la solution de base (50 mg/ml) et l’ajouter au soluté pour perfusion (généralement 100 ml à une concentration ne devant pas dépasser 10 mg/ml) pour administration pendant une heure. Solutés pour perfusion compatibles avec Cymevene: NaCl physiologique, glucose à 5%, soluté de Ringer et soluté de Ringer-lactate. La solution pour perfusion doit être utilisée dans les 24 heures suivant sa préparation et doit être conservée au réfrigérateur (2–8 °C, ne pas congeler).
• +La prudence est de rigueur lors de la manipulation de Cymevene, en raison de son potentiel cancérogène et mutagène. Eviter toute inhalation ou tout contact direct de la substance sèche ou de la solution reconstituée avec la peau ou les muqueuses. Les solutions de Cymevene sont alcalines (pH 11 environ). Il est recommandé de porter des gants de caoutchouc et des lunettes de protection. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement à l'eau et au savon; en cas de contact oculaire, rincer soigneusement et uniquement à l'eau pendant 15 minutes.
• +Il est recommandé de porter des gants à usage unique pendant la reconstitution et lors de l'essuyage des surfaces externes du flacon/du couvercle et de la table après la reconstitution.
• +Incompatibilités
• +Cymevene ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments administrés par voie intraveineuse.
• +Préparation de la solution reconstituée de Cymevene
• +Solution de base:
• +1.Dissoudre le contenu d'un flacon-ampoule de Cymevene lyophilisé (500 mg) dans 10 ml d'eau pour préparations injectables en agitant vigoureusement. Contrôler la limpidité de la solution de base. Ne pas utiliser, pour l'injection, d'eau bactériostatique contenant des parabènes, étant donné que ces derniers sont incompatibles avec le lyophilisat stérile de Cymevene et qu'ils peuvent entraîner la formation d'un précipité. La solution obtenue est stable pendant 12 heures à température ambiante. Ne pas la conserver au réfrigérateur.
• +2.Faire tourner prudemment le flacon pour garantir que la totalité du médicament est humidifiée. Continuer de faire tourner le flacon jusqu'à l'obtention d'une solution reconstituée limpide. Avant de continuer la préparation du mélange, inspecter la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules solides.
• +3.Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, la durée et les conditions de stockage de la solution prête à l'emploi avant son utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
• +Solution pour perfusion:
• +Prélever le volume approprié de la solution de base (50 mg/ml) et l'ajouter au soluté pour perfusion (généralement 100 ml à une concentration ne devant pas dépasser 10 mg/ml) pour administration pendant une heure. Solutés pour perfusion compatibles avec Cymevene: NaCl physiologique, glucose à 5%, soluté de Ringer et soluté de Ringer-lactate.
• +La solution pour perfusion doit être administrée dès que possible. En cas d'utilisation non immédiate après la préparation, la durée et les conditions de stockage de la solution pour perfusion avant son utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. La solution pour perfusion ne doit cependant pas être conservée plus de 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
• +Élimination des médicaments inutilisés/périmés
• +Le rejet de médicaments dans l'environnement doit être réduit au minimum. Ne pas éliminer les médicaments dans les eaux usées et éviter de les éliminer dans les ordures ménagères.
• +Les points suivants doivent être strictement respectés lors de l'utilisation et de l'élimination des seringues et autres objets pointus/tranchants à usage médical:
• +·Ne réutiliser en aucun cas les aiguilles et seringues.
• +·Placer les aiguilles et les seringues usagées dans un récipient jetable spécial, imperforable.
• +·Éliminer le récipient plein et le système d'administration conformément aux directives locales en vigueur.
• -Cymevene subst sèche flac-amp 1. (A)
• +Flacons-ampoules à 500 mg de lyophilisat stérile: 1 flacon-ampoule. [A]
• -Février 2006.
• +Janvier 2018.