• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L'utilisation de Monuril n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min, voir chapitre «Pharmacocinétique»).
• -Étant donné qu'il n'existe pas un nombre suffisant d'expériences faites avec les enfants de moins de 12 ans, Monuril ne doit pas être employé chez ceux-ci.
• +Étant donné qu'il n'existe pas encore un nombre suffisant d'expériences faites avec les enfants de moins de 12 ans, Monuril ne doit pas être employé chez ceux-ci.
• -Hypersensibilité connue au principe actif fosfomycine ou à un des excipients selon composition;
• -Insuffisance rénale avec une clairance de créatinine < 10 ml/min;
• -Patients hémodialysés.
• +Hypersensibilité connue au principe actif fosfomycine ou à un des excipients selon composition.
• -En cas d'insuffisance rénale: La concentration urinaire de la fosfomycine reste efficace pendant 48 heures lorsque la clairance de la créatinine est supérieure à 10 ml/min.
• -Actuellement, l'administration en dose unique ne convient pas pour le traitement des infections des voies urinaires chez la femme enceinte.
• +Les données disponibles sur la sécurité du traitement par la fosfomycine pendant le 1er trimestre de la grossesse (n=152) sont limitées. Ces données n'ont mis en évidence aucun signal de sécurité en ce qui concerne la tératogénicité jusqu'à maintenant. La fosfomycine traverse le placenta.
• -On ne dispose que d'un nombre limité de données relatives à la sécurité chez la femme enceinte. Ces données n'ont révélé aucune malformation ou toxicité fœtale/néonatale résultant de la fosfomycine.
• -La prudence est de mise en cas d'emploi pendant la grossesse.
• +Monuril doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si cela est vraiment nécessaire.
• +Fertilité
• +Aucune donnée n'est disponible chez l'homme. Chez les rats mâles et femelles, l'administration orale de fosfomycine jusqu'à 1 000 mg/kg/jour n'a pas altéré la fertilité.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• -Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques, y compris choc anaphylactique, hypersensibilité.
• +Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques, y compris choc anaphylactique, hypersensibilité (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnel: paresthésie.
• -Affections cardiaques
• -Rare: tachycardie.
• -Affections vasculaires
• -Fréquence inconnue: hypotension.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Fréquence inconnue: asthme.
• -Fréquent: diarrhée, nausée, dyspepsie.
• -Occasionnel: vomissements, douleurs abdominales.
• -Fréquence inconnue: colite associée aux antibiotiques.
• +Fréquent: diarrhée, nausée, dyspepsie, douleur abdominale.
• +Occasionnel: vomissements.
• +Fréquence inconnue: colite associée aux antibiotiques (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquence inconnue: angio-œdème.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Occasionnel: fatigue.
• -
• +Fréquence inconnue: angioœdème.
• -Les symptômes suivants ont été observés chez des patients après la prise d'une surdose de fosfomycine: déficit vestibulaire, troubles de l'audition, goût métallique et altération générale de la sensibilité gustative.
• -Ont été rapportés des cas d'hypotension, de somnolence, de troubles électrolytiques, de thrombocytopénie et d'hypoprothrombinémie suite à l'administration parentérale de la fosfomycine.
• +Des cas d'hypotonie, de somnolence, de troubles électrolytiques, de thrombocytopénie et d'hypoprothrombinémie à la suite de l'administration parentérale de la fosfomycine ont été rapportés.
• -Le cas échéant, il faut administrer un traitement symptomatique et recourir à des mesures d'appoint. La réhydratation est recommandée pour stimuler l'élimination par les urines.
• +En cas de surdosage, le patient doit être surveillé (particulièrement les taux plasmatiques/sériques d'électrolytes) et recevoir un traitement symptomatique et de soutien. La réhydratation est recommandée pour favoriser l'élimination urinaire de la substance active. La fosfomycine est éliminée efficacement de l'organisme par hémodialyse avec une demi-vie d'élimination moyenne de 4 heures.
• -Monuril contient le principe actif fosfomycine sous forme de sel de trométamol. La fosfomycine est un antibiotique (dérivé de l'acide phosphonique) ayant un effet bactéricide. Celui-ci repose sur l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries, inhibant une des premières étapes de la synthèse des peptidoglycanes.
• +Monuril contient le principe actif fosfomycine [mono (2-ammonium-2-hydroxyméthyl-1,3-propanediol) (2R-cis) - (3-méthyloxyranil) phosphonate] sous forme de sel de trométamol. La fosfomycine est un antibiotique (dérivé de l'acide phosphonique) ayant un effet bactéricide. Celui-ci repose sur l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries, inhibant une des premières étapes de la synthèse des peptidoglycanes.
• +La fosfomycine est transportée activement dans la cellule bactérienne via deux systèmes de transport différents (les systèmes de transport sn-glycérol-3-phosphate et hexose-6).
• +
• -Monuril contient de la fosfomycine [mono (2-ammonium-2-hydroxyméthyl-1,3-propanediol) (2R-cis) - (3-méthyloxyranil) phosphonate], un antibiotique dérivé de l'acide phosphonique pour le traitement des infections des voies urinaires.
• -La fosfomycine agit dans la première étape de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne.
• -L'activité de la fosfomycine trométamol in vitro par rapport aux germes isolés cliniquement est représentée dans le tableau suivant. La concentration minimale inhibitrice (CMI) a été réalisée avec un test de diffusion au moyen de disques avec les disquettes de fosfomycine trométamol à 200 µg. Des germes avec un diamètre d'inhibition de > 16 mm (sur agar Müller-Hinton) ont été classés comme sensibles (correspondant à 200 µg/ml).
• - CMI90 (µg/ml) Intervalle
• -Germes sensibles
• -E. coli 8 0,25-128
• -Klebsiella 32 2-128
• -Citrobacter spp. 2 0,25-2
• -Enterobacter ssp. 16 0,5-64
• -Proteus mirabilis 128 0,12-256
• -S. faecalis 64 8-256
• -Germes résistants (diamètre d'inhibition < 16 mm)
• -Serratia spp. 32
• -Enterobacter cloacae 256
• -Pseudomonas aeruginosa 256
• -Morganella morganii > 256
• -Providencia rettgeri > 256
• -Providencia stuartii > 256
• -Pseudomonas ssp. > 256
• +Les concentrations critiques de sensibilité établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes (tableau des concentrations critiques de l'EUCAST, version 11, 01.01 2021):
• +Espèce Sensible Résistant
• +Enterobacterales ≤8 mg/l > 8 mg/l
• -Résistance/Résistance croisée
• -L'activité de la fosfomycine contre les germes les plus fréquents en cas d'infections urinaires est restée inchangée. Seul un petit nombre de bactéries peuvent acquérir une résistance. Le taux de résistance d'E.coli, à l'origine d'infections urinaires non compliquées, est faible.
• -La plupart des E.coli «Multidrug» résistants et d'autres entérobactériacées, produisant des ESBL (Extended Spectrum Beta-Lactamase), sont sensibles à la fosfomycine. La plupart des MRSA (Methicillin-resistant Staph. aureus) sont également sensibles à la fosfomycine.
• -À ce jour, aucune résistance croisée n'est connue avec d'autres substances à activité antibactérienne. On ne doit pas s'attendre à une résistance croisée, parce que la structure chimique de la fosfomycine est fondamentalement différente de celle de tous les autres antibiotiques et que la fosfomycine présente un mécanisme d'action unique en son genre.
• +Prévalence de la résistance acquise
• +La prévalence de la résistance acquise des espèces individuelles peut varier en fonction de la géographie et du temps. Des informations sur les résistances locales sont donc nécessaires, en particulier pour pouvoir garantir un traitement approprié des infections sévères.
• +Le tableau suivant est basé sur les données issues des programmes et des études de surveillance. Il comprend les espèces pertinentes dans les indications approuvées:
• +Espèces couramment sensibles
• +Microorganismes aérobies à Gram négatif
• +Escherichia coli
• +Espèces pour lesquelles une résistance acquise pourrait constituer un problème
• +Microorganismes aérobies à Gram positif
• +Enterococcus faecalis
• +Microorganismes aérobies à Gram négatif
• +Klebsiella pneumonia
• +Proteus mirabilis
• +Espèces naturellement résistantes
• +Microorganismes aérobies à Gram positif
• +Staphylococcus saprophyticus
• +Mécanisme de résistance
• +Le principal mécanisme de résistance est une mutation chromosomique entraînant une altération des systèmes de transport bactériens de la fosfomycine. D'autres mécanismes de résistance, qui sont transmis par les plasmides ou les transposons, entraînent l'inactivation enzymatique de la fosfomycine via la liaison de la molécule au glutathion ou via le clivage de la liaison carbone-phosphore dans la molécule de fosfomycine, respectivement.
• +L'activité de la fosfomycine contre les germes les plus fréquents en cas d'infections urinaires est restée inchangée. Seul un petit nombre de bactéries peuvent acquérir une résistance. Le taux de résistance d'E. coli, à l'origine d'infections urinaires non compliquées, est faible.
• +La plupart des E. coli «Multidrug» résistants et d'autres entérobactériacées, produisant des ESBL (Extended Spectrum Beta-Lactamase), sont sensibles à la fosfomycine. La plupart des MRSA (Methicillin-resistant Staph. aureus) sont également sensibles à la fosfomycine.
• +Résistance croisée
• +Il n'y a pas de résistance croisée connue entre la fosfomycine et d'autres classes d'antibiotiques. On ne doit pas s'attendre à une résistance croisée, parce que la structure chimique de la fosfomycine est fondamentalement différente de celle de tous les autres antibiotiques et que la fosfomycine présente un mécanisme d'action unique en son genre.
• -In vivo on observe des résistances envers Enterobacter species, Klebsiella species, Enterocoques, Proteus mirabilis, Staph. aureus et Staph. saprophyticus.
• +In vivo on observe des résistances envers Enterobacter species, Klebsiella species, Entérocoques, Proteus mirabilis, Staph. aureus et Staph. saprophyticus.
• -Après administration orale, la fosfomycine trométamol est résorbée rapidement, à env. 50 %. Après administration de 50 mg/kg PC, le tmax est de 2-2,5 heures et la Cmax de 20-30 µg/ml.
• +Après l'administration orale d'une dose unique, la fosfomycine trométamol a une biodisponibilité absolue d'environ 33 % à 53 %. La vitesse et le degré d'absorption sont réduits par la prise d'aliments, mais la quantité totale de substance active excrétée dans l'urine au fil du temps est la même. Les concentrations urinaires moyennes en fosfomycine sont maintenues au-dessus du seuil de CMI de 128 μg/ml pendant au moins 24 heures après l'administration d'une dose orale de 3 g à jeun ou après un repas, mais le délai pour atteindre les concentrations maximales dans l'urine est retardé de 4 h. La fosfomycine trométamol est soumise à une circulation entérohépatique. Après l'administration orale d'une dose unique de 3 g, le tmax est de 2-2,5 heures et la Cmax de 22-32 µg/ml.
• -La liaison plasmatique de la fosfomycine aux protéines est très basse (moins de 5 %). Le volume de distribution est de 1,5-2,4 l/kg PC.
• +La fosfomycine est distribuée dans les tissus, y compris dans les reins et la paroi de la vessie. La fosfomycine ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est de 136,1 l.
• -La fosfomycine n'est pas métabolisée.
• +La fosfomycine ne semble pas être métabolisée.
• -La demi-vie plasmatique est d'env. 4 heures. Après administration unique de 3 g de fosfomycine trométamol, une concentration de fosfomycine de 1800-3000 µg/ml dans l'urine est atteinte après 2-4 heures. Des concentrations thérapeutiquement efficaces (200-300 µg/ml) restent jusqu'à 48 heures après administration. 40-50 % de la dose est éliminé sous forme inchangée dans l'urine en l'espace de 48 heures.
• +La fosfomycine est excrétée sous forme inchangée principalement par les reins par filtration glomérulaire (40 % à 50% de la dose est retrouvée dans les urines) avec une demi-vie d'élimination d'environ 4 heures après la prise par voie orale et dans une moindre mesure, dans les selles (18-28 % de la dose). Même lorsque les aliments retardent l'absorption du médicament, la quantité totale du médicament excrétée dans l'urine au fil du temps est la même. Après administration unique de 3 g de fosfomycine trométamol, une concentration de fosfomycine de 1053-4415 µg/ml dans l'urine est atteinte après 2-4 heures. Des concentrations thérapeutiquement efficaces (> 100 µg/ml) restent jusqu'à 48 heures après administration.
• -Lors d'insuffisance rénale, l'élimination du médicament est réduite, correspondant au degré de la limitation de la fonction, et la demi-vie plasmatique allongée (t½ jusqu'à 50 heures lors de clairance de créatinine de 10 ml/min).
• +Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, la demi-vie d'élimination est augmentée proportionnellement au degré d'insuffisance rénale. Les concentrations urinaires de fosfomycine chez les patients dont la fonction rénale est altérée restent efficaces pendant 48 heures après une dose habituelle, si la clairance de la créatinine est supérieure à 10 ml/min.
• +Chez les personnes âgées, la clairance de la fosfomycine est réduite du fait de la diminution de la fonction rénale liée à l'âge.
• -Zambon Suisse SA
• -6814 Cadempino
• +Zambon Suisse SA, 6814 Cadempino
• -Novembre 2020
• +Juin 2021