• -Principe actif: Estradiolum (ut hemihydricum).
• -Excipients: Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Magnesii stearas, Methylhydroxypropylcellulosum, Macrogolum 6000.
• +a. Principe actif: Estradiolum (ut hemihydricum).
• +b. Excipients: Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Magnesii stearas, Methylhydroxypropylcellulosum, Macrogolum 6000.
• -Comprimés vaginaux
• +Comprimés vaginaux.
• -Vagifem 10 µg est un traitement local estrogénique pouvant être utilisé aussi bien par les femmes ayant subi une hystérectomie que celles ayant un utérus intact.
• +Vagifem 10 µg est un traitement local estrogénique pouvant être utilisé aussi bien par les femmes ayant subi une hystérectomie que par celles ayant un utérus intact.
• +Recommandations particulières
• +Patientes âgées: aucun ajustement posologique en fonction de l'âge n'est nécessaire.
• +Enfant/adolescente: il n'existe aucune indication pour ce groupe d'âge.
• +Insuffisance rénale et hépatique: la pharmacocinétique de l'estradiol n'a pas été étudiée chez les patientes souffrant d'une insuffisance rénale et hépatique. Sur la base de la faible exposition systémique de l'application vaginale, aucun ajustement de la dose n'est toutefois nécessaire. En cas d'insuffisance hépatique sévère, Vagifem 10 µg est contre-indiqué, comme tous les stéroïdes sexuels.
• +
• -Vagifem 10 µg ne doit pas être utilisé en cas de:
• -·cancer du sein existant, antérieur ou suspecté
• -·tumeur maligne liée aux estrogènes, existante ou suspectée (p.ex. cancer de l'endomètre)
• -·hyperplasie de l'endomètre non traitée
• -·saignement non expliqué dans la zone génitale
• -·maladies thromboemboliques veineuses antérieures ou existantes (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
• -·maladies thromboemboliques artérielles existantes ou récentes (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde)
• -·maladies hépatiques aiguës ou antérieures, aussi longtemps que les résultats des tests de la fonction hépatique pertinents ne se sont pas normalisés
• -·grossesse
• -·porphyrie
• -·hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des autres composants
• +·Cancer du sein existant, antérieur ou suspecté
• +·Tumeurs malignes liées aux estrogènes, existantes ou suspectées (p.ex. cancer de l'endomètre)
• +·Hyperplasie de l'endomètre non traitée
• +·Saignement non expliqué dans la zone génitale
• +·Maladies thromboemboliques veineuses antérieures ou existantes (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
• +·Maladies thromboemboliques artérielles existantes ou récentes (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral)
• +·Maladies hépatiques aiguës ou antérieures, aussi longtemps que les résultats des tests de la fonction hépatique pertinents ne se sont pas normalisés
• +·Grossesse
• +·Porphyrie
• +·Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des autres composants
• -Examens médicaux/examen de contrôle
• +Examens médicaux
• -La liste ci-après décrit les risques observés au cours d'un traitement estrogénique systémique de substitution. On ignore dans quelle mesure ces mises en garde et ces mesures de précaution s'appliquent également à une préparation faiblement dosée, à application topique, présentant une absorption systémique faible, telle que Vagifem 10 µg. Cependant, elles doivent être prises en compte particulièrement en cas d'utilisation prolongée ou répétée de Vagifem 10 µg.
• -Situations nécessitant une surveillance
• -Les patientes doivent être étroitement surveillées en cas de présence ou d'existence antérieure de l'une des situations ou maladies ci-après ou si elles se sont aggravées lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal antérieur. Dans ce contexte, il faut tenir compte du fait que les situations ou maladies ci-après peuvent apparaître ou s'aggraver dans le cadre d'un traitement estrogénique systémique, en particulier:
• -·Facteurs de risque de tumeurs liées aux estrogènes, p.ex. apparition d'un carcinome mammaire chez des parentes du 1er degré
• -·Hyperplasie de l'endomètre dans l'anamnèse (voir ci-après)
• -·Léiomyome (myome utérin) ou endométriose
• -·Thromboembolies dans l'anamnèse ou facteurs de risque correspondants (voir ci-après)
• -·Migraine ou céphalées (intenses)
• -·Hypertension artérielle
• -·Diabète sucré avec ou sans implication des vaisseaux
• -·Maladie hépatique (p.ex. adénome hépatique)
• -·Cholélithiase
• -·Lupus érythémateux systémique (LES)
• -·Épilepsie
• -·Asthme
• -·Otosclérose
• -·Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique
• -·Augmentation significative de la pression artérielle
• -·Nouvelle apparition de céphalées migraineuses
• -·Grossesse
• +·ictère ou détérioration de la fonction hépatique
• +·augmentation cliniquement significative de la pression artérielle
• +·nouvelle apparition de céphalées migraineuses ou augmentation de l'incidence de céphalées anormalement intenses
• +·troubles soudains de la vision ou de l'ouïe
• +·grossesse
• +Situations nécessitant une surveillance particulière
• +Les patientes doivent être étroitement surveillées en cas de présence ou d'existence antérieure de l'une des situations ou maladies ci-après ou si elles se sont aggravées lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal antérieur. Dans ce contexte, il faut tenir compte du fait que les situations ou maladies ci-après peuvent apparaître ou s'aggraver dans le cadre d'un nouveau traitement estrogénique systémique, en particulier:
• +·facteurs de risque de tumeurs liées aux estrogènes, p.ex. apparition d'un carcinome mammaire chez des parentes du 1er degré
• +·hyperplasie de l'endomètre dans l'anamnèse (voir ci-après)
• +·léiomyome ou endométriose
• +·thromboembolies dans l'anamnèse ou facteurs de risque correspondants (voir ci-après)
• +·migraine ou céphalées (intenses)
• +·hypertension artérielle
• +·diabète sucré avec ou sans implication des vaisseaux
• +·troubles du métabolisme lipidique
• +·maladies hépatiques (p.ex. adénome hépatique)
• +·cholélithiase
• +·asthme
• +·épilepsie
• +·lupus érythémateux systémique (LES)
• +·otosclérose
• +La liste ci-après décrit les risques observés au cours d'un traitement estrogénique systémique de substitution. On ignore dans quelle mesure ces mises en garde et ces mesures de précaution s'appliquent également à une préparation faiblement dosée, à application topique, présentant une absorption systémique faible, telle que Vagifem 10 µg. Cependant, elles doivent être prises en compte, particulièrement en cas d'utilisation prolongée ou répétée de Vagifem 10 µg.
• -Les femmes ayant un utérus intact ont un risque accru d'hyperplasies et de carcinomes de l'endomètre lorsque des estrogènes sont administrés seuls sur une période prolongée. L'augmentation signalée du risque de carcinome de l'endomètre varie d'un facteur 2 à 12 chez les utilisatrices de mono-préparations estrogéniques à effet systémique par rapport aux non-utilisatrices, ce chiffre dépendant à la fois de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Après l'arrêt du traitement, le risque reste plus élevé pendant au moins 10 ans.
• +Les femmes non hystérectomisées ont un risque accru d'hyperplasies et de carcinomes de l'endomètre lorsque des estrogènes sont administrés seuls sur une période prolongée. Des études épidémiologiques ont trouvé, pour la tranche d'âge 50-65 ans, une augmentation du risque absolu de carcinome de l'endomètre de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes; ce chiffre dépend à la fois de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes. Après l'arrêt du traitement, le risque reste plus élevé pendant au moins 10 ans.
• -Des précautions s'imposent chez des patientes présentant une endométriose dans l'anamnèse, car une monothérapie estrogénique peut provoquer une modification précancéreuse ou maligne dans les foyers d'endométriose.
• +Des précautions s'imposent chez des patientes présentant une endométriose dans l'anamnèse, car une monothérapie estrogénique peut provoquer une modification précancéreuse ou maligne dans les foyers persistants d'endométriose.
• +Chez toutes les femmes, des examens des seins doivent être effectués chaque année par le médecin avant le début d'un THS, et les femmes doivent procéder à des auto-examens des seins tous les mois. Il faut expliquer aux utilisatrices quelles modifications des seins elles doivent signaler à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risque, une mammographie doit également être effectuée le cas échéant.
• +
• -Pour tous les types de THS, le risque augmentait avec la durée d'utilisation. Après l'arrêt du traitement, le risque régresse. Chez toutes les femmes, des examens des seins doivent être effectués par le médecin avant le début d'un THS, puis chaque année, et les femmes doivent procéder à des auto-examens des seins tous les mois. Il faut expliquer aux utilisatrices quelles modifications des seins elles doivent signaler à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risque, une mammographie doit également être effectuée le cas échéant.
• -Quelques études épidémiologiques indiquent qu'un traitement à long terme (au moins 5-10 ans) avec une mono-préparation estrogénique est associé à un risque accru de développement de carcinomes ovariens. Quelques études, y compris l'étude WHI, indiquent qu'en cas d'utilisation à long terme d'un THS combiné, le risque est semblable ou seulement légèrement plus faible. Dans la Million Women Study, 4 cas supplémentaires pour 10'000 utilisatrices sont apparus après 5 ans. On ignore si un traitement à long terme avec des estrogènes faiblement dosés (comme Vagifem 10 µg) présente un autre risque.
• -Risque de thromboembolie veineuse
• -Un THS systémique comporte un risque accru de thromboembolie veineuse (TEV), principalement de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. Deux études randomisées contrôlées (WHI et HERS) ainsi que plusieurs études épidémiologiques ont démontré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes ayant utilisé un THS par rapport aux femmes n'ayant jamais suivi un tel traitement. Le risque semble être plus élevé lors de la première année d'utilisation.
• -Dans l'étude WHI, le risque de TEV était plus élevé chez les femmes prenant chaque jour des estrogènes conjugués équins que chez celles sous placebo. Ceci avait également tendance à s'appliquer au groupe de traitement sous monothérapie estrogénique. Dans ce cas, le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 (95% IC 0.87-2.47) et celui d'embolie pulmonaire de 1.34 (95% IC 0.70-2.55). Chez les femmes sous monothérapie estrogénique, 30 TEV sont apparues pour 10'000 années-femmes contre 22 cas chez les femmes non traitées.
• -Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 sur 1'000 femmes pour la tranche d'âge 50-59 ans et à 8 sur 1'000 femmes pour la tranche d'âge 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui ont suivi un THS pendant 5 ans, entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV sont apparus pour la tranche d'âge 50-59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires pour la tranche d'âge 60-69 ans sur 1'000 femmes.
• -En cas d'apparition de symptômes correspondants ou de soupçon d'un événement thromboembolique, il faut immédiatement arrêter de prendre la préparation. Les patientes doivent être incitées à prendre immédiatement contact avec un médecin si elles remarquent de possibles symptômes d'une TEV (en particulier un gonflement douloureux d'une jambe, une douleur brusque dans la cage thoracique, une dyspnée). Les patientes ayant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être surveillées attentivement. D'autres traitements doivent éventuellement être envisagés. De même, chez les femmes déjà traitées avec des anticoagulants, le rapport bénéfices/risques d'un THS doit être étudié avec beaucoup de soin.
• -Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus comprennent une anamnèse personnelle ou familiale correspondante de maladies thromboemboliques (en particulier des TEV apparaissant avant un âge avancé chez l'un des parents ou des frères et sœurs), le tabagisme, un surpoids considérable (IMC >30 kg/m2) ainsi qu'un lupus érythémateux systémique. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge.
• -Le risque de TEV peut augmenter transitoirement en cas d'immobilisation prolongée ou après un traumatisme grave ou des interventions chirurgicales importantes. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une importance particulière aux mesures prophylactiques afin d'éviter des thromboembolies veineuses après une intervention chirurgicale. En particulier en cas d'opérations des membres inférieurs ou dans la région abdominale, une interruption du THS doit être envisagée, si possible 4 à 6 semaines avant l'intervention en cas d'opérations programmées. Le traitement ne doit être repris que lorsque la femme a retrouvé toute sa mobilité.
• -Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être élucidée afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. L'utilisation d'un THS est contre-indiquée chez les femmes présentant ce diagnostic.
• -
• +Plusieurs études épidémiologiques suggèrent que le THS peut être associé à un risque accru de développer un carcinome ovarien épithélial. Une augmentation du risque a été essentiellement trouvée dans le cadre de la monothérapie estrogénique ainsi que dans le cadre d'un THS combiné. Alors que la plupart des études ont montré qu'il existe une augmentation du risque après un traitement à long terme (au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (prenant en compte au total 17 études prospectives et 35 études rétrospectives) a montré qu'il n'existe aucun lien avec la durée du traitement.
• +Dans l'étude prospective WHI, randomisée, contrôlée contre placebo, une augmentation statistiquement non significative du risque a été démontrée (risque relatif 1.41 [95% IC 0.75-2.66]).
• +Étant donné que les cancers de l'ovaire sont beaucoup moins fréquents que le cancer du sein, l'augmentation absolue du risque reste faible chez les femmes qui utilisent un THS ou qui l'ont utilisé jusqu'à très récemment.
• +Risque de thromboembolie veineuse
• +Un THS systémique comporte un risque accru de thromboembolie veineuse (TEV), principalement de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. Deux études randomisées contrôlées (WHI et HERS) ainsi que plusieurs études épidémiologiques ont démontré un risque 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes ayant utilisé un THS par rapport aux femmes n'ayant jamais suivi un tel traitement. Le risque semble être plus élevé lors de la première année d'utilisation.
• +Dans l'étude WHI, le risque de TEV était plus élevé chez les femmes prenant chaque jour des estrogènes conjugués équins que chez celles sous placebo. Ceci avait également tendance à s'appliquer au groupe de traitement sous monothérapie estrogénique. Dans ce cas, le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1.47 (95% IC 0.87-2.47) et celui d'embolie pulmonaire de 1.34 (95% IC 0.70-2.55). Chez les femmes sous monothérapie estrogénique, 30 TEV sont apparues pour 10'000 années-femmes contre 22 cas chez les femmes non traitées.
• +Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 sur 1'000 femmes dans la tranche d'âge 50-59 ans et à 8 sur 1'000 femmes dans la tranche d'âge 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui ont suivi un THS pendant 5 ans, entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV sont apparus pour la tranche d'âge 50-59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires pour la tranche d'âge 60-69 ans sur 1'000 femmes.
• +En cas d'apparition de symptômes correspondants ou de soupçon d'un événement thromboembolique, il faut immédiatement arrêter de prendre la préparation. Les patientes doivent être incitées à prendre immédiatement contact avec un médecin si elles remarquent de possibles symptômes d'une TEV (en particulier un gonflement douloureux d'une jambe, une douleur brusque dans la cage thoracique, une dyspnée). Les patientes ayant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être surveillées attentivement. D'autres traitements doivent éventuellement être envisagés. De même, chez les femmes déjà traitées avec des anticoagulants, le rapport bénéfices/risques d'un THS doit être étudié avec beaucoup de soin.
• +Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus comprennent une anamnèse personnelle ou familiale correspondante de maladies thromboemboliques (en particulier des TEV apparaissant avant un âge avancé chez l'un des parents ou des frères et sœurs), le tabagisme, un surpoids considérable (IMC >30 kg/m2), des tumeurs malignes et un lupus érythémateux systémique. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge.
• +Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être élucidée afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. L'utilisation d'un THS est contre-indiquée chez les femmes présentant ce diagnostic.
• +Le risque de TEV peut augmenter transitoirement en cas d'immobilisation prolongée ou après un traumatisme grave ou des interventions chirurgicales importantes. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une importance particulière aux mesures prophylactiques afin d'éviter des thromboembolies veineuses après une intervention chirurgicale. En particulier en cas d'opérations des membres inférieurs ou dans la région abdominale, une interruption du THS doit être envisagée, si possible 4 à 6 semaines avant l'intervention en cas d'opérations programmées. Le traitement ne doit être repris que lorsque la femme a retrouvé toute sa mobilité.
• -Les estrogènes peuvent provoquer une rétention de liquide, c'est pourquoi les patientes atteintes de troubles des fonctions cardiaques ou rénales doivent être surveillées avec soin au cours des premières semaines du traitement.
• -Chez les femmes ayant une hypertriglycéridémie pré-existante (en particulier sous des formes familiales), une forte augmentation des triglycérides plasmatiques, en partie avec pancréatite consécutive, a été signalée dans de rares cas sous traitement estrogénique. C'est pourquoi ces patientes doivent être étroitement surveillées sous un THS.
• +Les estrogènes peuvent provoquer une rétention de liquide; c'est pourquoi les patientes atteintes de troubles des fonctions cardiaques ou rénales doivent être surveillées avec soin au cours des premières semaines du traitement.
• +Chez les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier sous des formes familiales), une forte augmentation des triglycérides plasmatiques, pouvant être associée à un risque accru de pancréatite, a été signalée dans de rares cas sous traitement estrogénique. C'est pourquoi ces patientes doivent être étroitement surveillées sous un THS.
• -Cependant, le métabolisme des estrogènes peut être accéléré par l'administration simultanée de substances ayant un effet inducteur sur les enzymes métabolisant les médicaments, en particulier sur le cytochrome P450, comme les anticonvulsifs (p.ex. phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) ou les antiinfectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz).
• -Bien que le ritonavir, l'amprénavir, le nelfinavir et le télaprévir soient connus comme étant des inhibiteurs puissants, ils agissent néanmoins comme des inducteurs en cas d'administration simultanée avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations au millepertuis (hypericum perforatum) peuvent également induire le métabolisme des estrogènes.
• +Cependant, le métabolisme des estrogènes peut être accéléré par l'administration simultanée de substances ayant un effet inducteur sur les enzymes métabolisant les médicaments, en particulier sur le cytochrome P450. Ceux-ci comprennent, par exemple, les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, le felbamate, la griséofulvine, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que le millepertuis (hypericum perforatum).
• +Le ritonavir, l'amprénavir, le nelfinavir et le télaprévir sont également, en cas d'administration simultanée avec des hormones stéroïdiennes, des inducteurs enzymatiques.
• -L'utilisation de Vagifem 10 µg est contre-indiquée durant la grossesse. En cas de grossesse au cours du traitement par Vagifem 10 µg ou en cas de suspicion de grossesse, il faut immédiatement interrompre le traitement et consulter le médecin. Des essais d'expérimentation animale indiquent des risques pour le fœtus. La plupart des études épidémiologiques effectuées jusqu'à présent n'ont cependant pas donné d'indication nette d'un effet embryotoxique ou tératogène en cas d'administration accidentelle d'estrogènes pendant la grossesse.
• +L'utilisation de Vagifem 10 µg est contre-indiquée durant la grossesse. En cas de grossesse au cours du traitement par Vagifem 10 µg ou en cas de suspicion de grossesse, il faut immédiatement interrompre le traitement et consulter le médecin.
• +Des essais d'expérimentation animale indiquent des risques pour le fœtus. La plupart des études épidémiologiques effectuées jusqu'à présent n'ont cependant pas donné d'indication nette d'un effet embryotoxique ou tératogène en cas d'administration accidentelle d'estrogènes pendant la grossesse.
• -Vagifem 10 µg n'est pas indiqué pendant l'allaitement. Vagifem 10 µg ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement, car la production de lait peut être réduite et la qualité du lait modifiée. De faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait.
• +Vagifem 10 µg n'est pas indiqué pendant l'allaitement. Vagifem 10 µg ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement, car la production de lait peut être réduite et la qualité du lait modifiée. De faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait maternel.
• -Aucune étude n'a été effectuée à ce sujet.
• +Aucune étude n'a été effectuée à ce sujet. Les effets indésirables des THS sur la performance ou l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines ne sont pas connus.
• -Occasionnels: mycose du vagin.
• +Occasionnel: mycose du vagin.
• -Occasionnels: prise de poids.
• +Occasionnel: prise de poids.
• -Occasionnels: bouffées de chaleur, tension artérielle élevée.
• +Occasionnels: bouffées de chaleur, augmentation de la tension artérielle.
• -Occasionnels: nausée.
• +Occasionnel: nausée.
• -Occasionnels: éruption cutanée.
• +Occasionnel: éruption cutanée.
• -Très rares: sensation de tension dans la poitrine.
• +Très rare: sensation de tension dans la poitrine.
• -Expériences avec la préparation plus fortement dosée 25 µg
• -De plus, avec la préparation plus fortement dosée, de 25 µg (lors des études cliniques et/ou pendant la surveillance du marché), les effets indésirables ci-après ont été observés:
• +Expériences avec la préparation plus fortement dosée Vagifem25 µg
• +De plus, avec la préparation plus fortement dosée Vagifem 25 µg (lors des études cliniques et/ou pendant la surveillance du marché), les effets indésirables ci-après ont été observés:
• -Très rares: rétention de liquide, prise de poids.
• +Très rare: rétention de liquide.
• -Très rares: dépression.
• +Très rare: dépression.
• -Très rares: thrombose veineuse profonde.
• +Très rare: thrombose veineuse profonde.
• -Très rares: diarrhée.
• +Très rare: diarrhée.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Fréquents: œdèmes périphériques.
• -Crises convulsives, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, apoplexie, maladies de la vésicule biliaire, chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire, grossissement de myomes utérins, modifications de la libido, aggravation d'un asthme, démence probable (en cas de suivi d'un THS chez des femmes de plus de 65 ans; voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Modifications de la libido, crises convulsives, démence probable (en cas de suivi d'un THS chez des femmes de plus de 65 ans; voir sous «Mises en garde et précautions»), infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, apoplexie, aggravation d'un asthme, maladies de la vésicule biliaire, chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire, grossissement de myomes utérins.
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamie
• +Mécanisme d'action
• +Études cliniques
• -Après une administration vaginale, l'estradiol est absorbé en contournant le métabolisme de premier passage hépatique. Ceci ne donne lieu qu'à une faible exposition systémique. Après une dose unique de 10 µg de Vagifem, la Cmax était de 23.35 pg/ml, la Cave (0-24 h) de 9.39 pg/ml et l'AUC de 225.35 pg*h/ml. La concentration plasmatique d'estradiol moyenne était plus élevée que les valeurs initiales, mais est restée dans la plage physiologique post-ménopausique pendant toute la durée du traitement de 12 semaines. Une accumulation significative n'est apparue ni pour l'estradiol, ni pour les métabolites estrone et sulfate d'estrone.
• +Après une administration vaginale, l'estradiol est absorbé en contournant le métabolisme de premier passage. Ceci ne donne lieu qu'à une faible exposition systémique. Après une dose unique de 10 µg de Vagifem, la Cmax était de 23.35 pg/ml, la Cave (0-24 h) de 9.39 pg/ml et l'AUC de 225.35 pg*h/ml. La concentration plasmatique d'estradiol moyenne était plus élevée que les valeurs initiales, mais est restée dans la plage physiologique post-ménopausique pendant toute la durée du traitement de 12 semaines. Une accumulation significative n'est apparue ni pour l'estradiol, ni pour les métabolites estrone et sulfate d'estrone.
• -L'estradiol présente une liaison protéique de 98%, seul environ 1 à 2% est présent sous forme libre. La liaison se fait à 61% avec l'albumine et à 37% avec la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG).
• +L'estradiol présente une liaison protéique de 98%. La liaison se fait à 61% avec l'albumine et à 37% avec la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG).
• -Les estrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les estrogènes endogènes. La transformation métabolique a lieu principalement dans le foie. L'estradiol est transformé de manière réversible en estrone et les deux peuvent être transformés en estradiol, le métabolite le plus important dans l'urine. Chez les femmes en post-ménopause, une part non négligeable des estrogènes en circulation a la forme de conjugués de sulfate, en particulier de sulfate d'estrone, qui sert de réservoir en circulation pour la formation d'estrogènes actifs supplémentaires.
• +Les estrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les estrogènes endogènes. La transformation métabolique a lieu principalement dans le foie. L'estradiol est transformé de manière réversible en estrone et les deux peuvent être transformés en estradiol, le métabolite le plus important dans l'urine. Chez les femmes en postménopause, une part non négligeable des estrogènes en circulation a la forme de conjugués de sulfate, en particulier de sulfate d'estrone, qui sert de réservoir en circulation pour la formation d'estrogènes actifs supplémentaires.
• -L'élimination d'estradiol, d'estrone et d'estriol se fait avec l'urine sous forme de glucuronides et de sulfates, la demi-vie d'élimination étant de 18 heures. L'estradiol et ses métabolites sont soumis à un cycle entéro-hépatique.
• +L'élimination de l'estradiol, de l'estrone et de l'estriol se fait avec l'urine sous forme de glucuronides et de sulfates, la demi-vie d'élimination étant d'environ 18 heures. L'estradiol et ses métabolites sont soumis à un cycle entéro-hépatique.
• -Le 17-β-estradiol est une substance bien connue chez l'être humain. Des examens précliniques avec une exposition systémique de l'estradiol sur la toxicité après une administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n'ont pas indiqué clairement de risques particuliers pour l'être humain, même si un risque de carcinogénicité accru a pu être démontré dans des études épidémiologiques ainsi que dans des essais sur animaux avec l'estradiol. Chez les animaux de l'essai, l'estradiol administré de manière systémique présentait déjà un effet embryolétal à faible dose ainsi qu'une baisse de la fertilité dépendante de la dose chez les rates. Des études toxicologiques sur la reproduction chez les rats, les souris et les lapins n'ont indiqué aucun effet tératogène. Pour les expériences chez l'être humain, consultez la rubrique «Grossesse/Allaitement».
• +Le 17-β-estradiol est une substance bien connue chez l'être humain. Des examens précliniques avec une exposition systémique de l'estradiol sur la toxicité après une administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n'ont pas indiqué clairement de risques particuliers pour l'être humain, même si un risque de carcinogénicité accru a pu être démontré dans des études épidémiologiques ainsi que dans des essais sur les animaux avec l'estradiol. Chez les animaux de l'essai, l'estradiol administré de manière systémique présentait déjà un effet embryolétal à faible dose ainsi qu'une baisse de la fertilité dépendante de la dose chez les rates. Des études toxicologiques sur la reproduction chez les rats, les souris et les lapins n'ont indiqué aucun effet tératogène. Pour les expériences chez l'être humain, consultez la rubrique «Grossesse/Allaitement».
• -Février 2015.
• +Décembre 2016.