• -Principe actif: Simvastatine.
• -Excipients: Antioxydant: E 320, excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 20 mg (sécables), 40 mg et 80 mg.
• +Principes actifs
• +Simvastatinum.
• +Excipients
• +Antioxidans: E 320, excipiens pro compresso obducto.
• -Zocor est indiqué chez les patients présentant un risque élevé de cardiopathie coronarienne (avec ou sans hyperlipidémie) – comme par exemple les patients diabétiques, les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral, les patients présentant d'autres maladies vasculaires cérébrales ou périphériques - ainsi que chez les patients souffrant d'une cardiopathie coronarienne. Zocor permet une réduction de la mortalité totale grâce à une réduction du risque de mortalité cardio-vasculaire, une réduction des complications cardio-vasculaires, une réduction de la nécessité de revascularisations (coronariennes, non coronariennes et périphériques) et une réduction du risque d'hospitalisation pour angine de poitrine. Les causes connues de morbi-mortalité cardio-vasculaire – par exemple hypertension et diabète – doivent être traitées et le tabagisme doit être abandonné.
• +Zocor est indiqué chez les patients présentant un risque élevé de cardiopathie coronarienne (avec ou sans hyperlipidémie) – comme par exemple les patients diabétiques, les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral, les patients présentant d'autres maladies vasculaires cérébrales ou périphériques – ainsi que chez les patients souffrant d'une cardiopathie coronarienne. Zocor permet une réduction de la mortalité totale grâce à une réduction du risque de mortalité cardio-vasculaire, une réduction des complications cardio-vasculaires, une réduction de la nécessité de revascularisations (coronariennes, non coronariennes et périphériques) et une réduction du risque d'hospitalisation pour angine de poitrine. Les causes connues de morbi-mortalité cardio-vasculaire – par exemple hypertension et diabète – doivent être traitées et le tabagisme doit être abandonné.
• -La tolérance et l'efficacité de Zocor en association avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'ont pas été étudiées; l'administration concomitante peut cependant entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées de simvastatine. Par conséquent, l'administration concomitante de simvastatine et de médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/rhabdomyolyse et «Interactions»).
• -Posologies particulières
• -Insuffisance rénale
• +La tolérance et l'efficacité de Zocor en association avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'ont pas été étudiées; l'administration concomitante peut cependant entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées de simvastatine. Par conséquent, l'administration concomitante de simvastatine et de médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Personnes âgées
• +Patients âgés
• -Pédiatrie
• -Enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans, lors d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote
• +Enfants et adolescents
• +Enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans, lors d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote:
• -Enfants de moins de 10 ans
• +Enfants de moins de 10 ans:
• -·Grossesse et allaitement (voir aussi «Grossesse/Allaitement»).
• +·Grossesse et allaitement (voir aussi «Grossesse, Allaitement»).
• -Tous les patients qui commencent un traitement à la simvastatine ou chez lesquels on prévoit une augmentation de la dose de simvastatine doivent être instruits du risque de myopathie et de la nécessité de signaler immédiatement les signes éventuels non expliqués tels que myalgie, faiblesse musculaire ou sensibilité musculaire. Le traitement à la simvastatine doit être stoppé immédiatement si une myopathie est constatée ou suspectée. Ces symptômes et un taux de CK >10 LSN sont évocateurs d'une myopathie. Un arrêt immédiat du traitement entraîne dans la plupart des cas une régression de tous les symptômes musculaires et des taux de CK (voir sous «Effets indésirables»).
• +Tous les patients qui commencent un traitement à la simvastatine ou chez lesquels on prévoit une augmentation de la dose de simvastatine doivent être instruits du risque de myopathie et de la nécessité de signaler immédiatement les signes éventuels non expliqués tels que myalgie, faiblesse musculaire ou sensibilité musculaire. Le traitement à la simvastatine doit être stoppé immédiatement si une myopathie est constatée ou suspectée. Ces symptômes et un taux de CK >10x LSN sont évocateurs d'une myopathie. Un arrêt immédiat du traitement entraîne dans la plupart des cas une régression de tous les symptômes musculaires et des taux de CK (voir sous «Effets indésirables»).
• -Une forte proportion des patients ayant développé une rhabdomyolyse sous simvastatine avaient des antécédents susceptibles d'aggraver la situation, comme par exemple une insuffisance rénale (généralement due à la présence d'un diabète sucré à long terme). Ce type de patients nécessite une surveillance plus étroite. Le traitement à la simvastatine doit être suspendu temporairement pour quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure planifiée, de même que lors de la survenue d'une pathologie aiguë médicale ou chirurgicale.
• +Une forte proportion des patients ayant développé une rhabdomyolyse sous simvastatine avait des antécédents susceptibles d'aggraver la situation, comme par exemple une insuffisance rénale (généralement due à la présence d'un diabète sucré à long terme). Ce type de patients nécessite une surveillance plus étroite. Le traitement à la simvastatine doit être suspendu temporairement pour quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure planifiée, de même que lors de la survenue d'une pathologie aiguë médicale ou chirurgicale.
• -Chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, le risque de développer une myopathie est plus élevé qu'avec d'autres traitements à base de statines offrant une efficacité similaire pour baisser le taux de LDL-cholestérol. La dose de 80 mg ne doit être utilisée que chez les patients prenant 80 mg de simvastatine de façon chronique sans signes de toxicité musculaire. Un traitement alternatif à base de statines, présentant un faible potentiel d'interactions médicamenteuses, doit être utilisé chez les patients sous simvastatine 80 mg chez lesquels il devient nécessaire d'utiliser une substance ayant un potentiel d'interactions (voir sous «Posologie/Mode d'emploi - Traitement concomitant» et «Contre-indications»).
• +Chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, le risque de développer une myopathie est plus élevé qu'avec d'autres traitements à base de statines offrant une efficacité similaire pour baisser le taux de LDL-cholestérol. La dose de 80 mg ne doit être utilisée que chez les patients prenant 80 mg de simvastatine de façon chronique sans signes de toxicité musculaire. Un traitement alternatif à base de statines, présentant un faible potentiel d'interactions médicamenteuses, doit être utilisé chez les patients sous simvastatine 80 mg chez lesquels il devient nécessaire d'utiliser une substance ayant un potentiel d'interactions (voir sous «Posologie/Mode d'emploi, Traitement concomitant» et «Contre-indications»).
• -Les patients porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose de simvastatine (80 mg) est d'environ 1% en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% sur un an, contre un risque de 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir «Pharmacocinétique»). S’il est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être pris en considération lors de l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n’exclut pas la survenue d’une myopathie.
• +Les patients porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose de simvastatine (80 mg) est d'environ 1% en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% sur un an, contre un risque de 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir «Pharmacocinétique»). S'il est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être pris en considération lors de l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n'exclut pas la survenue d'une myopathie.
• -Inhibiteurs puissants du CYP3A4: l'utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p. ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée. Si le traitement à court terme avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est inévitable, le traitement à la simvastatine doit être suspendu pendant la durée de ces traitements (voir sous «Contre-indications», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4: l'utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée. Si le traitement à court terme avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est inévitable, le traitement à la simvastatine doit être suspendu pendant la durée de ces traitements (voir sous «Contre-indications», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• -Acide fusidique: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statine), y compris Zocor, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d’acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Zocor doit être interrompu pendant un traitement systémique par l’acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s’ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d’acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l’acide fusidique est nécessaire, l’utilisation concomitante de Zocor et de l’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
• -Autres fibrates: chez les patients recevant des fibrates (à l'exception du gemfibrozil - voir sous «Contre-indications» - et du fénofibrate), la dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, étant donné que le fénofibrate peut provoquer à lui seul une myopathie. L'emploi de fibrates en même temps que la simvastatine provoque généralement de faibles diminutions supplémentaires du taux de cholestérol LDL; il permet cependant d'obtenir des réductions supplémentaires des triglycérides et de plus fortes augmentations du cholestérol HDL. L'association de fibrates ou de niacine et de simvastatine a été employée sous surveillance étroite dans le cadre d'études cliniques de petite envergure et de courte durée, sans que des myopathies aient été observées (voir sous «Interactions»).
• +Acide fusidique: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statine), y compris Zocor, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Zocor doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante de Zocor et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
• +Autres fibrates: chez les patients recevant des fibrates (à l'exception du gemfibrozil – voir sous «Contre-indications» – et du fénofibrate), la dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, étant donné que le fénofibrate peut provoquer à lui seul une myopathie. L'emploi de fibrates en même temps que la simvastatine provoque généralement de faibles diminutions supplémentaires du taux de cholestérol LDL; il permet cependant d'obtenir des réductions supplémentaires des triglycérides et de plus fortes augmentations du cholestérol HDL. L'association de fibrates ou de niacine et de simvastatine a été employée sous surveillance étroite dans le cadre d'études cliniques de petite envergure et de courte durée, sans que des myopathies aient été observées (voir sous «Interactions»).
• -Vérapamil ou diltiazem: dans une étude clinique, un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec le diltiazem. Chez les patients traités en même temps au vérapamil ou au diltiazem, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour (voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• -Amlodipine: dans une étude clinique, les patients traités en même temps à l'amlodipine et à la simvastatine 80 mg avaient un risque légèrement accru de myopathie (voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»). Chez les patients prenant en même temps de l'amlodipine, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.
• -Lomitapide: chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote prenant en même temps du lomitapide, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 40 mg par jour (voir «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• +Vérapamil ou diltiazem: dans une étude clinique, un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec le diltiazem. Chez les patients traités en même temps au vérapamil ou au diltiazem, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour (voir sous «Interactions, Autres interactions»).
• +Amlodipine: dans une étude clinique, les patients traités en même temps à l'amlodipine et à la simvastatine 80 mg avaient un risque légèrement accru de myopathie (voir sous «Interactions, Autres interactions»). Chez les patients prenant en même temps de l'amlodipine, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.
• +Lomitapide: chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote prenant en même temps du lomitapide, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 40 mg par jour (voir «Interactions, Autres interactions»).
• -Inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein): l'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. l'elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L'association d'elbasvir et de grazoprévir à la simvastatine n'a pas été étudiée; par conséquent, l'administration simultanée de simvastatine et d'elbasvir ou de grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• -Niacine (≥1 g par jour) (voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une administration concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d'une telle association médicamenteuse. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques. (Voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• -Daptomycine: des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été observés lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine. La prudence est de mise lors de la prescription d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec de la daptomycine, car chacun de ces deux médicaments administrés seul peuvent provoquer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse. Il est généralement recommandé d'arrêter temporairement Zocor chez les patients traités par la daptomycine (voir «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• +Inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein): l'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. l'elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L'association d'elbasvir et de grazoprévir à la simvastatine n'a pas été étudiée; par conséquent, l'administration simultanée de simvastatine et d'elbasvir ou de grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Interactions, Autres interactions»).
• +Niacine (≥1 g par jour) (voir sous «Interactions, Autres interactions»): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une administration concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d'une telle association médicamenteuse. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques. (Voir sous «Interactions, Autres interactions»).
• +Daptomycine: des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été observés lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine. La prudence est de mise lors de la prescription d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec de la daptomycine, car chacun de ces deux médicaments administrés seul peuvent provoquer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse. Il est généralement recommandé d'arrêter temporairement Zocor chez les patients traités par la daptomycine (voir «Interactions, Autres interactions»).
• +Ticagrelor: la prise concomitante de simvastatine de plus de 40 mg par jour avec le ticagrelor n'est pas recommandée.
• -Vu les interactions possibles (inhibition du CYP3A4), les patients doivent être instruits de ne pas boire de jus de pamplemousse (voir «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• +Vu les interactions possibles (inhibition du CYP3A4), les patients doivent être instruits de ne pas boire de jus de pamplemousse (voir «Interactions, Autres interactions»).
• -Au cours de l'étude «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (voir sous «Propriétés/Effets»), les valeurs des élévations persistantes du taux d'une transaminase (ALAT >3× la LSN) dans le groupe simvastatine et dans le groupe placebo ont été comparables (14 [0,7%] vs 12 [0,6%]). Toutefois, la fréquence d'une augmentation unique de l'ALAT jusqu'au triple de la valeur supérieure de la norme a été plus élevée de manière statistiquement significative dans le groupe simvastatine au cours de la première année (20 vs 8, p= 0,023). L'augmentation des transaminases (ALAT, ASAT) a provoqué un arrêt du traitement chez 8 patients du groupe simvastatine (n= 2221) et chez 5 patients du groupe placebo (n= 2223).
• +Au cours de l'étude «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (voir sous «Propriétés/Effets»), les valeurs des élévations persistantes du taux d'une transaminase (ALAT >3 x la LSN) dans le groupe simvastatine et dans le groupe placebo ont été comparables (14 [0,7%] vs 12 [0,6%]). Toutefois, la fréquence d'une augmentation unique de l'ALAT jusqu'au triple de la valeur supérieure de la norme a été plus élevée de manière statistiquement significative dans le groupe simvastatine au cours de la première année (20 vs 8, p= 0,023). L'augmentation des transaminases (ALAT, ASAT) a provoqué un arrêt du traitement chez 8 patients du groupe simvastatine (n= 2221) et chez 5 patients du groupe placebo (n= 2223).
• -La sécurité et l'efficacité de la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été examinées au cours d'une étude clinique contrôlée chez des garçons ayant atteint au moins le stade Tanner II et chez des filles qui avaient eu la ménarche depuis au moins une année. Les patients traités à la simvastatine avaient généralement des effets secondaires similaires à ceux observés sous placebo. Des doses supérieures à 40 mg n'ont pas été examinées au sein de cette population. Au cours de cette étude contrôlée limitée, aucun effet détectable sur la croissance et la maturation sexuelle de jeunes filles et garçons n'a été noté, ni aucun effet sur la durée des cycles menstruels des filles (voir sous «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets»). Les jeunes filles devraient recevoir des conseils quant aux méthodes contraceptives adéquates durant leur traitement à la simvastatine (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Grossesse/Allaitement»). L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées pour une durée de plus de 48 semaines chez les patients de moins de 18 ans. Les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel et sexuel ne sont pas connus à ce jour. La simvastatine n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 10 ans, les enfants prépubères et les filles avant la ménarche.
• +La sécurité et l'efficacité de la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été examinées au cours d'une étude clinique contrôlée chez des garçons ayant atteint au moins le stade Tanner II et chez des filles qui avaient eu la ménarche depuis au moins une année. Les patients traités à la simvastatine avaient généralement des effets secondaires similaires à ceux observés sous placebo. Des doses supérieures à 40 mg n'ont pas été examinées au sein de cette population. Au cours de cette étude contrôlée limitée, aucun effet détectable sur la croissance et la maturation sexuelle de jeunes filles et garçons n'a été noté, ni aucun effet sur la durée des cycles menstruels des filles (voir sous «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets»). Les jeunes filles devraient recevoir des conseils quant aux méthodes contraceptives adéquates durant leur traitement à la simvastatine (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Grossesse, Allaitement»). L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées pour une durée de plus de 48 semaines chez les patients de moins de 18 ans. Les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel et sexuel ne sont pas connus à ce jour. La simvastatine n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 10 ans, les enfants prépubères et les filles avant la ménarche.
• -Médicaments contre-indiqués:
• +Médicaments contre-indiqués
• -Inhibiteurs puissants du CYP-3A4, p.ex: Itraconazole Kétoconazole Posaconazole Voriconazole Érythromycine Clarithromycine Télithromycine Inhibiteurs de la protéase du VIH Bocéprévir Télaprévir Néfazodone Cobicistat Ciclosporine Danazol Gemfibrozil Association avec la simvastatine contre-indiquée
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4, p. ex: Itraconazole Kétoconazole Posaconazole Voriconazole Érythromycine Clarithromycine Télithromycine Inhibiteurs de la protéase du VIH Bocéprévir Télaprévir Néfazodone Cobicistat Ciclosporine Danazol Gemfibrozil Association avec la simvastatine contre-indiquée
• +Ticagrelor Ne pas dépasser une dose de 40 mg de simvastatine par jour
• +
• -Autres interactions médicamenteuses:
• -Autres fibrates: le risque de myopathie est accru avec le gemfibrozil (voir sous «Contre-indications») et avec d'autres fibrates. Ces médicaments hypolipémiants sont associés à un risque de myopathie également lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie. Dans le cas d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, il n'y a pas d'indices suggérant que le risque de myopathie soit supérieur à la somme des risques des deux monosubstances (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -Préparations systémiques à base d’acide fusidique:
• -Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d’acide fusidique associées à des statines, y compris Zocor (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n’est pas connu. Le traitement par Zocor doit être interrompu pendant un traitement systémique par l’acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par Zocor peut être repris sept jours après l’administration de la dernière dose d’acide fusidique.
• +Autres interactions
• +Autres fibrates
• +Le risque de myopathie est accru avec le gemfibrozil (voir sous «Contre-indications») et avec d'autres fibrates. Ces médicaments hypolipémiants sont associés à un risque de myopathie également lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie. Dans le cas d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, il n'y a pas d'indices suggérant que le risque de myopathie soit supérieur à la somme des risques des deux monosubstances (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Préparations systémiques à base d'acide fusidique
• +Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines, y compris Zocor (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Le traitement par Zocor doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par Zocor peut être repris sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
• -Vérapamil
• -Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de vérapamil et de doses de simvastatine de 40 ou de 80 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Vérapamil: le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de vérapamil et de doses de simvastatine de 40 ou de 80 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Diltiazem
• -Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de diltiazem et de simvastatine dosée à 80 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»). Dans une étude pharmacocinétique, une administration en association avec du diltiazem a conduit à une multiplication par 2,7 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 10 mg par jour lors d'une association avec le diltiazem.
• -Amlodipine
• -Les patients traités en même temps à l'amlodipine et à la simvastatine 80 mg présentent un risque accru de myopathie. Avec des doses de simvastatine de 40 mg, le risque de myopathie n'était pas accru lors d'une administration concomitante d'amlodipine. Dans une étude pharmacocinétique, l'association avec l'amlodipine a provoqué une multiplication par 1,6 environ de l'exposition à la simvastatine acide. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 20 mg par jour lors d'une association avec l'amlodipine.
• +Diltiazem: le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de diltiazem et de simvastatine dosée à 80 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»). Dans une étude pharmacocinétique, une administration en association avec du diltiazem a conduit à une multiplication par 2,7 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 10 mg par jour lors d'une association avec le diltiazem.
• +Amlodipine: les patients traités en même temps à l'amlodipine et à la simvastatine 80 mg présentent un risque accru de myopathie. Avec des doses de simvastatine de 40 mg, le risque de myopathie n'était pas accru lors d'une administration concomitante d'amlodipine. Dans une étude pharmacocinétique, l'association avec l'amlodipine a provoqué une multiplication par 1,6 environ de l'exposition à la simvastatine acide. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 20 mg par jour lors d'une association avec l'amlodipine.
• -Inhibiteurs modérés du CYP3A4: les patients recevant simultanément de la simvastatine et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose de simvastatine est élevée (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1: La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitante d’inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 (par exemple la ciclosporine) pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4
• +Les patients recevant simultanément de la simvastatine et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose de simvastatine est élevée (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1
• +La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 (par exemple la ciclosporine) pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +
• -Période d'allaitement
• +Allaitement
• -Affections de l'appareil gastro-intestinal
• +Affections gastro-intestinales
• -Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques du tissu conjonctif et des os
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Affections généraux
• +Troubles généraux
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -• Troubles du sommeil, dont cauchemars
• -• Dysfonction sexuelle
• +·Troubles du sommeil, dont cauchemars
• +·Dysfonction sexuelle
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: C10AA01
• +Code ATC
• +C10AA01
• -Les comprimés de Zocor contiennent le principe actif simvastatine, un agent hypolipémiant dérivé par synthèse d'un produit de fermentation d'Aspergillus terreus. Après administration par voie orale, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée en β-hydroxyacide correspondant. Celui-ci est le métabolite principal et un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme catalysant une étape précoce de la biosynthèse du cholestérol (la transformation de HMG-CoA en mévalonate). Des études cliniques ont montré que la simvastatine prise par voie orale a réduit – à toutes les doses testées - les concentrations plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL (low density lipoprotein), des triglycérides et du cholestérol VLDL (very low density lipoprotein) et a modérément augmenté le cholestérol HDL (high density lipoprotein) aussi bien dans les formes hétérozygotes familiales que dans les formes non familiales de l'hypercholestérolémie. Cela a également été le cas pour les formes mixtes de l'hyperlipidémie, dans lesquelles des valeurs élevées de cholestérol étaient au premier plan et dans lesquelles un régime seul n'était pas suffisamment efficace. Après 2 semaines, un effet net a été observé; le pic d'action a été atteint après 4 à 6 semaines. L'effet s'est maintenu lors de la poursuite du traitement. Lorsque le traitement par Zocor est stoppé, les concentrations de cholestérol et de lipides reviennent à des valeurs semblables à celles enregistrées avant le traitement.
• +Les comprimés de Zocor contiennent le principe actif simvastatine, un agent hypolipémiant dérivé par synthèse d'un produit de fermentation d'Aspergillus terreus. Après administration par voie orale, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée en β-hydroxyacide correspondant. Celui-ci est le métabolite principal et un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme catalysant une étape précoce de la biosynthèse du cholestérol (la transformation de HMG-CoA en mévalonate). Des études cliniques ont montré que la simvastatine prise par voie orale a réduit – à toutes les doses testées – les concentrations plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL (low density lipoprotein), des triglycérides et du cholestérol VLDL (very low density lipoprotein) et a modérément augmenté le cholestérol HDL (high density lipoprotein) aussi bien dans les formes hétérozygotes familiales que dans les formes non familiales de l'hypercholestérolémie. Cela a également été le cas pour les formes mixtes de l'hyperlipidémie, dans lesquelles des valeurs élevées de cholestérol étaient au premier plan et dans lesquelles un régime seul n'était pas suffisamment efficace. Après 2 semaines, un effet net a été observé; le pic d'action a été atteint après 4 à 6 semaines. L'effet s'est maintenu lors de la poursuite du traitement. Lorsque le traitement par Zocor est stoppé, les concentrations de cholestérol et de lipides reviennent à des valeurs semblables à celles enregistrées avant le traitement.
• -Dans le cadre de la «Heart Protection Study (HPS)», les effets du traitement avec Zocor ont été évalués chez 20536 patients – avec ou sans hyperlipidémie – exposés à un risque élevé de souffrir d'une cardiopathie coronarienne en raison de diabète, d'antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'autres maladies cérébrovasculaires, de maladie vasculaire périphérique ou de cardiopathie coronarienne préexistante. Au cours de cette étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, 10269 patients ont été traités par Zocor 40 mg par jour et 10267 patients ont reçu le placebo pendant une durée moyenne d'étude de 5 ans. Un total de 6793 patients (33%) présentaient des taux initiaux de cholestérol LDL inférieurs à 116 mg/dl, 5063 patients (25%) présentaient des valeurs initiales situées entre 116 mg/dl et 135 mg/dl et 8680 patients (42%) présentaient des valeurs initiales supérieures à 135 mg/dl.
• +Dans le cadre de la «Heart Protection Study (HPS)», les effets du traitement avec Zocor ont été évalués chez 20536 patients – avec ou sans hyperlipidémie – exposés à un risque élevé de souffrir d'une cardiopathie coronarienne en raison de diabète, d'antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'autres maladies cérébrovasculaires, de maladie vasculaire périphérique ou de cardiopathie coronarienne préexistante. Au cours de cette étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, 10269 patients ont été traités par Zocor 40 mg par jour et 10267 patients ont reçu le placebo pendant une durée moyenne d'étude de 5 ans. 6793 patients (33%) présentaient des taux initiaux de cholestérol LDL inférieurs à 116 mg/dl, 5063 patients (25%) présentaient des valeurs initiales situées entre 116 mg/dl et 135 mg/dl et 8680 patients (42%) présentaient des valeurs initiales supérieures à 135 mg/dl.
• -L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a comparé chez 12064 patients avec antécédent d'infarctus du myocarde les effets de la simvastatine 80 mg et de la simvastatine 20 mg (suivi médian de 6,7 ans) sur les complications vasculaires majeures (MVE, major vascular events), c'est-à-dire les cardiopathies coronariennes à issue fatale, les infarctus non mortels du myocarde, les interventions de revascularisation coronarienne, les accidents vasculaires cérébraux mortels ou non et les interventions de revascularisation périphérique. Aucune différence significative n'a été constatée entre les deux groupes en ce qui concerne ces complications: simvastatine 20 mg (n = 1553; 25,7%) vs simvastatine 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, IC à 95%: 0,88 à 1,01. La différence absolue des taux de LDL-cholestérol entre les deux groupes a été de 0,35 ± 0,01 mmol/l au cours de l'étude. Le profil de sécurité a également été similaire dans les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence des myopathies. Celle-ci était d'environ 1,0% chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, par rapport à 0,02% chez les patients traités avec 20 mg de simvastatine. Environ la moitié de ces cas de myopathie se sont produits au cours de la première année du traitement. La fréquence de la myopathie dans les années suivantes était d'environ 0,1%.
• +L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a comparé chez 12064 patients avec antécédent d'infarctus du myocarde les effets de la simvastatine 80 mg et de la simvastatine 20 mg (suivi médian de 6,7 ans) sur les complications vasculaires majeures (MVE, major vascular events), c'est-à-dire les cardiopathies coronariennes à issue fatale, les infarctus non mortels du myocarde, les interventions de revascularisation coronarienne, les accidents vasculaires cérébraux mortels ou non et les interventions de revascularisation périphérique. Aucune différence significative n'a été constatée entre les deux groupes en ce qui concerne ces complications: simvastatine 20 mg (n=1553; 25,7%) vs simvastatine 80 mg (n=1477; 24,5%); RR 0,94, IC à 95%: 0,88 à 1,01. La différence absolue des taux de LDL-cholestérol entre les deux groupes a été de 0,35 ± 0,01 mmol/l au cours de l'étude. Le profil de sécurité a également été similaire dans les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence des myopathies. Celle-ci était d'environ 1,0% chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, par rapport à 0,02% chez les patients traités avec 20 mg de simvastatine. Environ la moitié de ces cas de myopathie se sont produits au cours de la première année du traitement. La fréquence de la myopathie dans les années suivantes était d'environ 0,1%.
• -Au cours d'une étude contrôlée par placebo, menée en double aveugle, 175 patients (99 garçons ayant atteint au moins le stade Tanner II et 76 filles ayant déjà eu la ménarche) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen: 14,1 ans) et atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été attribués par randomisation à un groupe sous simvastatine et à un groupe sous placebo, pour 24 semaines (étude de base). Pour être admis dans l'étude, les patients devaient présenter un taux de cholestérol LDL situé entre 160 mg/dl et 400 mg/dl (entre 4,1 mmol/l et 10,4 mmol/l) et devaient avoir au moins un parent dont le taux de cholestérol était supérieur à 189 mg/dl (>4,9 mmol/l). La dose de simvastatine était de 10 mg une fois par jour le soir durant les premières 8 semaines, 20 mg durant la deuxième période de 8 semaines, puis 40 mg. Un total de 144 patients ont participé à une extension de 24 semaines et ont reçu 40 mg de simvastatine ou un placebo.
• +Au cours d'une étude contrôlée par placebo, menée en double aveugle, 175 patients (99 garçons ayant atteint au moins le stade Tanner II et 76 filles ayant déjà eu la ménarche) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen: 14,1 ans) et atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été attribués par randomisation à un groupe sous simvastatine et à un groupe sous placebo, pour 24 semaines (étude de base). Pour être admis dans l'étude, les patients devaient présenter un taux de cholestérol LDL situé entre 160 mg/dl et 400 mg/dl (entre 4,1 mmol/l et 10,4 mmol/l) et devaient avoir au moins un parent dont le taux de cholestérol était supérieur à 189 mg/dl (>4,9 mmol/l). La dose de simvastatine était de 10 mg une fois par jour le soir durant les premières 8 semaines, 20 mg durant la deuxième période de 8 semaines, puis 40 mg. 144 patients ont participé à une extension de 24 semaines et ont reçu 40 mg de simvastatine ou un placebo.
• -Après 24 semaines de traitement, le taux moyen de cholestérol LDL était de 124,9 mg/dl (3,2 mmol/l) (fourchette 64,0 – 289,0 mg/dl; 1,7 mmol/l – 7,5 mmol/l) dans le groupe traité avec 40 mg de Zocor, pour 207,8 mg/dl (5,4 mmol/l) (fourchette 128,0 – 334,0 mg/dl; 3,3 mmol/l – 8,7 mmol/l) dans le groupe ayant reçu le placebo.
• +Après 24 semaines de traitement, le taux moyen de cholestérol LDL était de 124,9 mg/dl (3,2 mmol/l) (fourchette 64,0-289,0 mg/dl; 1,7-7,5 mmol/l) dans le groupe traité avec 40 mg de Zocor, pour 207,8 mg/dl (5,4 mmol/l) (fourchette 128,0-334,0 mg/dl; 3,3-8,7 mmol/l) dans le groupe ayant reçu le placebo.
• -Par analogie avec le modèle du chien, la simvastatine est bien absorbée.
• -La biodisponibilité du métabolite L-654.969 dans la circulation après une administration orale de simvastatine a été estimée à l'aide d'une dose de référence de L-654.969 administrée par voie i.v. (voir sous «Métabolisme»). En raison de l'effet prononcé de premier passage, la valeur obtenue était inférieure à 5% de la dose administrée.
• +Par analogie avec le modèle du chien, la simvastatine est bien absorbée. La biodisponibilité du métabolite L-654.969 dans la circulation après une administration orale de simvastatine a été estimée à l'aide d'une dose de référence de L-654.969 administrée par voie i.v. (voir sous «Métabolisme»). En raison de l'effet prononcé de premier passage, la valeur obtenue était inférieure à 5% de la dose administrée.
• -Au cours d'une étude de distribution avec de la simvastatine marquée au 14C, 100 mg (20 µCi) du médicament ont été administrés sous forme de capsules (5× 20 mg) et l'on a effectué ensuite des prélèvements de sang, d'urine et de selles. 13% de la radioactivité ont été retrouvés dans l'urine et 60% dans les selles. Cette dernière valeur représente l'équivalent de la quantité de médicament qui passe dans la bile ainsi que la part non absorbée du médicament. Moins de 0,5% de la dose a été retrouvé dans l'urine sous forme d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Dans le plasma, les inhibiteurs représentaient 14% et 28% (respectivement inhibiteurs actifs et totaux) de la radioactivité totale, indiquant que la majorité des espèces chimiques présentes étaient inactives ou faiblement inhibitrices. La demi-vie du métabolite β-hydroxyacide après injection intraveineuse est de 1,9 heure.
• +Au cours d'une étude de distribution avec de la simvastatine marquée au 14C, 100 mg (20 µCi) du médicament ont été administrés sous forme de capsules (5 × 20 mg) et l'on a effectué ensuite des prélèvements de sang, d'urine et de selles. 13% de la radioactivité ont été retrouvés dans l'urine et 60% dans les selles. Cette dernière valeur représente l'équivalent de la quantité de médicament qui passe dans la bile ainsi que la part non absorbée du médicament. Moins de 0,5% de la dose a été retrouvé dans l'urine sous forme d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Dans le plasma, les inhibiteurs représentaient 14% et 28% (respectivement inhibiteurs actifs et totaux) de la radioactivité totale, indiquant que la majorité des espèces chimiques présentes étaient inactives ou faiblement inhibitrices. La demi-vie du métabolite β-hydroxyacide après injection intraveineuse est de 1,9 heure.
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction rénale
• -Pédiatrie
• +Enfants et adolescents
• -Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (AUC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18% de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (AUC) au principal métabolite actif la simvastatine acide est de 120% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18% de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -Lors d'études conventionnelles d'expérimentation animale concernant la pharmacodynamie, la toxicologie lors d'administration de doses multiples, la génotoxicité et la cancérogénicité, aucun autre risque n'a été observé, à l'exception de ceux attendus au vu des mécanismes pharmacologiques. Sous les doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a pas provoqué de malformation fœtale et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal. Les recommandations émises dans le paragraphe «Grossesse/Allaitement» doivent toutefois être prises en compte.
• +Lors d'études conventionnelles d'expérimentation animale concernant la pharmacodynamie, la toxicologie lors d'administration de doses multiples, la génotoxicité et la cancérogénicité, aucun autre risque n'a été observé, à l'exception de ceux attendus au vu des mécanismes pharmacologiques. Sous les doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a pas provoqué de malformation fœtale et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal. Les recommandations émises dans le paragraphe «Grossesse, Allaitement» doivent toutefois être prises en compte.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, hors de portée des enfants. Éviter l'exposition à des températures dépassant 50 °C, même pour peu de temps.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Éviter l'exposition à des températures dépassant 50 °C, même pour peu de temps.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +
• -49742 (Swissmedic).
• +49742 (Swissmedic)
• -Avril 2019.
• -S-IPC-MK0733-T-122018/MK0733-CHE-2019-019974
• +Août 2020
• +ticagrelor/RCN000016668