• -Un flacon avec 1300-1900 mg resp. 2600-3800 mg de protéines totales contient comme principe actif 1 resp. 2 g de fibrinogène de plasma humain.
• +Un flacon contient comme principe actif 1 resp. 2 g de fibrinogène de plasma humain.
• -Après dissolution de la poudre avec de l'eau pour injection, on obtient une solution contenant 1 resp. 2 g de fibrinogène humain (principe actif) par flacon.
• +Après dissolution de la poudre avec 50 ml (Haemocomplettan P 1 g) respectivement 100 ml (Haemocomplettan P 2 g) d'eau pour injection, on obtient une solution contenant 20 mg/ml de fibrinogène humain
• +Le contenu en fibrinogène coagulant est déterminé par le Pharmacopée Européenne pour fibrinogène humain.
• +Excipients:
• +Sodium à 164 mg (7.1 mmol) par g de fibrinogène.
• -La posologie et la fréquence d'administration d'Haemocomplettan P doivent être adaptées individuellement à l'importance de l'hémorragie en cause et à l'effet clinique. En général l'on injecte d'abord 1 à 2 g, puis les perfusions suivent selon les besoins. Le taux critique plasmatique du fibrinogène à partir duquel des hémorragies peuvent survenir est situé sous une valeur de 100 mg/dl. La valeur normale se situe entre 200 et 450 mg/dl. Après substitution, la quantité de fibrinogène dans le sang ne devrait pas être supérieure à la limite inférieure de la valeur normale, ceci dans le but de maintenir au plus bas le risque de complications thromboemboliques.
• +La posologie et la fréquence d'administration d'Haemocomplettan P doivent être adaptées individuellement à l'importance de l'hémorragie en cause et à l'effet clinique. En général l'on injecte d'abord 1 à 2 g, puis les perfusions suivent selon les besoins.
• +Le taux critique plasmatique du fibrinogène à partir duquel des hémorragies peuvent survenir est situé sous une valeur de 100 mg/dl. La valeur normale se situe entre 200 et 450 mg/dl. Après substitution, la quantité de fibrinogène dans le sang ne devrait pas être supérieure à la limite inférieure de la valeur normale, ceci dans le but de maintenir au plus bas le risque de complications thromboemboliques.
• -Hypersensibilité connue à l'un des composants du produit. Thromboses manifestes ou infarctus du myocarde, sauf en présence d'hémorragies potentiellement mortelles.
• +Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un ou à plusieurs composants. Thromboses manifestes ou infarctus du myocarde, sauf en présence d'hémorragies potentiellement mortelles.
• -Des antihistaminiques et des corticostéroïdes peuvent être administrés à titre prophylactique aux patients qui présentent des réactions allergiques connues à la préparation (avec symptômes tels qu'urticaire généralisée, rougeur cutanée, chute de tension et troubles respiratoires).
• +Il existe un risque de survenue d'évènements thrombotiques lorsque des patients ayant une insuffisance congénitale sont traités par un concentré de fibrinogène humain, en particulier avec une posologie élevée ou lors d'une administration répétée. Les patients recevant du concentré de fibrinogène humain doivent être étroitement surveillés afin de déceler tout signe ou symptôme de thrombose.
• +A cause du risque potentiel de complications thromboemboliques ou d'une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), il est recommandé de faire très attention lors de l'application d'Haemocomplettan P chez les patients ayant une maladie cardiaque coronaire ou un infarctus du myocarde, des hépatopathies, avant et après des opérations, chez les nouveau-nés ou chez les patients avec risque de thromboembolie. Dans chacun de ces cas, bien évaluer la nécessité d'une thérapie avec Haemocomplettan P au vu du risque potentiel de telles complications. Observer avec soin les patients qui reçoivent de l'Haemocomplettan P afin d'y déceler tout signe de thrombose ou de coagulopathie de consommation (CID).
• +Le déficit acquis en fibrinogène va de pair avec des concentrations basses de plasma de tous les facteurs de coagulation (pas seulement du fibrinogène) ainsi que les inhibiteurs. Un traitement avec des produits sanguins contenant les facteurs de coagulation devrait ainsi être pris en considération (avec ou sans utilisation en même temps de fibrinogène). Une surveillance minutieuse du système de coagulation est nécessaire.
• +Si des réactions allergiques ou anaphylactiques se présentent, cesser immédiatement l'apport de le produit. Suivre les directives médicales actuelles édictées pour le traitement du choc.
• -·lors de réactions légères: administrer des corticostéroïdes et des antihistaminiques.
• +·lors de réactions légères: administrer des corticostéroïdes et des antihistaminiques
• -Observer avec soin les patients qui reçoivent de l'Haemocomplettan P afin d'y déceler tout signe de thrombose ou de coagulopathie de consommation (CID). Les dysfibrinogénémies peuvent notamment s'accompagner d'un risque de thrombose. Dans cette situation, une substitution de fibrinogène est contre-indiquée.
• -A cause du risque potentiel de complications thromboemboliques ou d'une coagulation intravasculaire disséminée (CID), il est recommandé de faire très attention lors de l'application d'Haemocomplettan P chez les patients ayant une maladie cardiaque coronaire ou un infarctus du myocarde, des hépatopathies, après des opérations, chez les nouveau-nés ou chez les patients avec risque de thromboembolie. Dans chacun de ces cas, bien évaluer la nécessité d'une thérapie avec Haemocomplettan P au vu du risque potentiel de telles complications.
• -Dans le traitement d'hémorragies dues à un déficit acquis en fibrinogène, il faudra prendre en considération que, selon le type d'affection de base, outre le fibrinogène, d'autres facteurs de coagulation peuvent également être diminués. Ceci vaut surtout pour les hépatopathies. Dans ces cas-là et en plus de l'injection d'Haemocomplettan P, une thérapie complexe peut s'avérer nécessaire qui, suivant la situation, prendra en considération l'inhibition ainsi que la favorisation de la coagulation.
• -Dans le traitement de la coagulopathie de consommation, il faut veiller à ce qu'une substitution des facteurs de coagulation se fasse seulement si l'hypercoagulabilité a été suffisamment compensée au préalable, par ex. par la normalisation du taux d'antithrombine.
• +Dans le cas de traitement de substitution avec des facteurs de coagulation dans d'autres insuffisances congénitales, la formation d'anticorps neutralisant a été observée, mais il n'existe actuellement aucune donnée dans le cas du fibrinogène.
• +Information importante sur les excipients spécifiques d'Haemocomplettan P
• +Haemocomplettan P contient jusqu'à 164 mg (7.1 mmol) de sodium par g de fibrinogène, soit 11.5 mg (0.5 mmol) de sodium par kilo de poids corporel chez un patient recevant la posologie initiale recommandée de 70 mg/kg de poids corporel. Ceci est à prendre en considération en cas de régime hyposodé contrôlé.
• -Il n'existe pas de données concernant la fertilité.
• +On ne dispose aucune donnée sur les effets d'Haemocomplettan P relative à la fertilité chez l'homme.
• -Haemocomplettan P est produit à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain, comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d'autres types d'agents infectieux.
• +Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain, comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d'autres types d'agents infectieux.
• -Elles peuvent être d'une efficacité limitée visàvis des virus non enveloppés tels que par ex. le parvovirus B19. Des infections avec le parvovirus B 19 peuvent susciter des signes cliniques particulièrement sévères, surtout chez les personnes immunodéficientes, chez les femmes enceintes séronégatives (infection fœtale, avortement) ou chez les personnes ayant une production accrue de globules rouges (par ex. lors d'anémie hémolytique).
• -Il est vivement recommandé d'effectuer les vaccinations anti-hépatites (hépatites A et B) appropriées aux patients recevant régulièrement des produits dérivés du sang ou du plasma humain (y inclus Haemocomplettan P).
• -Il est recommandé d'enregistrer le nom de la préparation et le numéro du lot lors de chaque administration d'Haemocomplettan P à un patient, pour établir un rapport entre le patient et le numéro du lot de la préparation.
• +Elles peuvent être d'une efficacité limitée visàvis des virus non enveloppés tels que par ex. le parvovirus B19.
• +Des infections avec le parvovirus B 19 peuvent susciter des signes cliniques particulièrement sévères, surtout chez les personnes immunodéficientes, chez les femmes enceintes séronégatives (infection fœtale, avortement) ou chez les personnes ayant une production accrue de globules rouges (par ex. lors d'anémie hémolytique).
• +Il est vivement conseillé d'effectuer les vaccinations (hépatites A et B) appropriées aux patients recevant régulièrement des produits dérivés dufibrinogène humain).
• +Il est expressément recommandé d'enregistrer le nom de la préparation et le numéro du lot lors de chaque administration d'Haemocomplettan P à un patient, pour établir un rapport entre le patient et le numéro du lot de la préparation.
• +Récapitulatif du profil de sécurité
• +Des réactions allergiques ou anaphylactiques sont observées occasionnellement. Des évènements en rapport avec des réactions allergiques ou anaphylactiques ont été observés: de l'urticaire généralisée, des rougeurs de la peau, des troubles respiratoires, de la tachycardie, de l'envie de vomir, des vomissements, des frissons, de la fièvre, des douleurs pectorales, de la toux, de l'hypotonie, et un choc anaphylactique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le risque d'événements thromboemboliques (TEE) après utilisation du concentré de fibrinogène est décrit plus précisément dans le tableau ci-après d'après les expériences faites dans les tests cliniques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +De la fièvre est fréquemment observée.
• +Liste en forme de tableau des effets indésirables
• +Les études cliniques et les effets indésirables décelées dans les expériences post-marketing sont décrites dans le tableau suivant. Les fréquences mentionnées se basent sur l'analyse de deux études cliniques en chirurgie aortique.
• +
• -Très fréquent: ≥1/10
• +Très fréquent: ≥1/10)
• +La fréquence calculée se base sur le taux d'incidence sans considération de la fréquence du bras du comparateur.
• -Affections du système immunitaire Réactions allergiques ou anaphylactiques (comme p.ex. urticaire généralisé, rougeur de la peau, chute de pression artérielle, difficultés à respirer) Rare
• -Affections vasculaires Complications thromboemboliques (allant jusqu'à la crise cardiaque ou l'embolie pulmonaire) voir également le chapitre «Mises en garde et précautions». Très rare
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Hausse de la température corporelle Rare
• +Affections du système immunitaire Réactions allergiques ou anaphylactiques Occasionnellement
• +Affections vasculaires Complications thromboemboliques* Fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre Très fréquent
• +
• +* Cas isolés avec issue fatale
• +Description de certains effets indésirables
• +L'étude BI3023_2002 est une étude phase II avec du fibrinogène concentré humain (FHC) en comparaison avec du placebo (chlorure de sodium physiologique) chez les patients avec hémorragie aigue lors d'une chirurgie de réparation aortiquepour le contrôle des hémorragie pendant des chirurgies cardiovasculaires complexes. L'étude BI3023_3002 (N=152) a montré plus de TEE dans le groupe placebo que dans le groupe FHC.
• +Le taux d'incidences d'effets indésirables connus dans les études cliniques (BI3023_2002 et BI3023_3002) sont reprises dans le tableau suivant:
• +Effets indésirables FCH (N=107) Placebo (N=106)
• +Fièvre 11 (10.4%) 5 (4.7%)
• +Complication thromboemboliques 8 (7.4%) 11 (10.4%)
• +Des réactions allergiques ou anaphylactiques 1 (0.9%) 0
• -Si des réactions allergiques/anaphylactiques apparaissent, stopper immédiatement l'administration d'Haemocomplettan P (arrêt de l'injection/de la perfusion) et instaurer un traitement adéquat à la situation.
• -Les directives médicales actuelles d'un traitement de choc doivent être suivies (cf. également «Mises en garde et précautions»).
• +Il est recommandé de faire un contrôle régulier du taux plasmatique de fibrinogène pour éviter un surdosage (voir également chapitre «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Groupe pharmacothérapeutique: hémostatiques/antihémorragiques,
• +Groupe pharmacothérapeutique: antihémorragiques, fibrinogène humain.
• -Sous l'effet de la thrombine, du facteur de coagulation XIII activé (F XIIIa) et des ions de calcium, le fibrinogène est transformé en un réseau de fibrine tridimensionnelle résistant, pouvant subir des contraintes mécaniques et assurant la phase plasmatique de l'hémostase.
• +Sous l'effet de la thrombine, du facteur de coagulation XIII activé (F XIIIa) et des ions de calcium, le fibrinogène (facteur I de coagulation) est transformé en un réseau de fibrine tridimensionnelle résistant, pouvant subir des contraintes mécaniques et assurant la phase plasmatique de l'hémostase.
• +L'utilisation de fibrinogène humaine provoque une augmentation du taux de fibrinogène plasmatique et peut temporairement corriger des troubles de coagulation chez des patients avec un manque de fibrinogène.
• +L'étude pivotale de la phase II a analysé la pharmacocinétique des doses uniques (voir chapitre «Pharmacocinétique») et a livré des données sur l'efficacité à l'aide du test de MCF (résistance maximale de caillot) comme point de substitut ainsi que des données sur la sécurité. Pour chaque participant à l'étude une valeur MCF a été faite (baseline) et une heure après le don d'une dose de 70 mg/kg de poids corporel Haemocomplettan a été mesuré. Haemocomplettan P a démontré une augmentation efficace de la valeur mesurée du MCF chez les patients avec un déficit acquis en fibrinogène (afibrinogénémie) mesuré par thromboelastometrie.
• +
• -Haemocomplettan P 1 g/2 g se comporte comme le fibrinogène endogène en se qui concerne sa distribution et sa métabolisation dans l'organisme.
• -On ne dispose d'aucune étude pharmacocinétique sur l'enfantà ce jour.
• +Haemocomplettan P se comporte comme le fibrinogène endogène en ce qui concerne sa distribution et sa métabolisation dans l'organisme.
• +Une étude a examiné la pharmacocinétique avant et après une dose unique de concentré de fibrinogène humain chez des patients avec une afibrinogénémie congénitale. Cette étude prospectives, en ouvert et incontrôlé a regroupé 5 patientes et 10 patients entre 8 et 61 ans (2 enfants, 3 adolescents, 10 adultes). La dose moyenne s'élevait à 77.0 mg/kg par kilo de poids corporel (limite 76.6-77.4 mg/kg).
• +Pour l'analyse de l'activité de fibrinogène avant infusion jusqu'à 14 jours après infusion des prises de sang de 15 patients (dont 14 patients ont pu être évalués) ont été récoltées. De plus, on a déterminé la récupération in vivo (RIV) incrémentale, définie comme l'augmentation maximale des taux plasmatiques de fibrinogène par mg/ kg de poids corporel dosé, à partir des niveaux obtenus jusqu'à 4 heures après la perfusion. La RIV incrémentale médiane était de 1,7 (de 1,30-2,73) mg/ dl par mg/ kg de poids corporel. Le tableau suivant présente les résultats pharmacocinétiques.
• +Résultats pharmacocinétiques pour l'activité fibrinogénique:
• +Paramètres (n=14) Moyenne ± SD Médiane (Plage)
• +t½[h] 78.7 ± 18.13 77.1 (55.73-117.26)
• +Cmax [g/l] 1.4 ± 0.27 1.3 (1.00-2.10)
• +ASC à dose de 70 mg/kg [h•mg/ml] 124.3 ± 24.16 126.8 (81.73-156.40)
• +Part extrapole d'ASC [%] 8.4 ± 1.72 7.8 (6.13-12.14)
• +Cl [ml/h/kg] 0.59 ± 0.13 0.55 (0.45-0.86)
• +TSM [h] 92.8 ± 20.11 85.9 (66.14-126.44)
• +Vss [ml/kg] 52.7 ± 7.48 52.7 (36.22-67.67)
• +IVR [mg/dl per mg/kg pc] 1.8 ± 0.35 1.7 (1.30-2.73)
• +
• +t½ = demi-vie terminale, h = heure, Cmax = concentration plasmatique max. apres 4 heures, ASC = aire sous la courbe, Cl = clairance, MRT = temps de séjour moyen, Vss = volume de distribution à l'état d'équilibre, SD = écart-type, IVR = in vivo recovery, pc = poids corporel
• -Des études de la dose unique sur diverses espèces animales n'ont rapporté, jusqu'à présent, aucun indice d'un effet toxique potentiel lors de l'utilisation d'Haemocomplettan P sur l'homme.
• -Des études de toxicité après l'apport de doses répétées dans le modèle animal ne sont pas réalisables parce que les animaux développent des réactions immunologiques contre les protéines hétérologues (humaines).
• -Comme l'expérience clinique n'a rapporté aucun indice d'effet oncogénique (cancérigène) ou mutagène du fibrinogène humain, on n'estime pas nécessaire de procéder à des expérimentations animales.
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité en dose unique et de sécurité pharmacologique n'ont pas révélé de risque particulier.
• +Des études précliniques par administrations répétées (toxicité chronique, cancérogénicité et mutagénicité) ne peuvent pas être convenablement réalisées dans les modèles animaux conventionnels du fait du développement d'anticorps lors de l'administration des protéines humaines hétérologues.
• -Haemocomplettan P ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, solvants ou diluants et doit être administré par voie séparée
• -Remarque destinée aux patients sous régime pauvre en sel
• -Haemocomplettan P contient du chlorure de sodium et par conséquent peut ne pas être approprié pour les patients qui nécessitent un régime pauvre en sel.
• +Haemocomplettan P ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, solvants ou diluants à l'exception de ceux mentionnés dans le paragraphe «Remarques concernant la manipulation»
• -Haemocomplettan P doit être conservé dans l'emballage original (2-25 °C) afin de protéger le contenu da la lumière. Ne pas congeler !
• +Haemocomplettan P doit être conservé dans l'emballage original à pas plus de 25 °C afin de protéger le contenu de la lumière. Ne pas congeler!
• -La préparation une fois reconstituée doit être immédiatement utilisée. La solution reconstituée peut être conservée jusqu'à 8 heures à une température de max. +25 °C.
• -Tenir les médicaments hors de la portée des enfants
• +La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant 8 heures à température ambiante (max. +25 °C). D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. Cependant, si le produit n'est pas administré immédiatement, la durée de conservation ne doit pas dépasser 8 heures à température ambiante (max. +25 °C). La solution reconstituée ne doit pas être conservée au réfrigérateur.
• +Tenir les médicaments hors de la portée des enfants.
• +La reconstitution et le prélèvement doivent être effectués en conditions aseptiques.
• +Les produits reconstitués doivent être inspectés visuellement avant administration pour mettre en évidence la présence éventuelle de particules ou un changement de coloration.
• +La solution est incolore à jaunâtre, claire à légèrement opalescente et de pH neutre. N'utilisez pas de solution trouble ou contenant des dépôts.
• -·Par de légers mouvements de rotation du flacon, la poudre va se dissoudre et le produit sera prêt à l'emploi. Ne pas le secouerénergiquement, afin d'éviter la formation de mousse. La poudre devrait être complètement dissoute dans un délai d'au maximum 15 minutes (5 à 10 minutes en général).
• -On obtient une solution incolore à jaunâtre, transparente jusqu'à légèrement opalescente et de pH neutre. Le produit prêt doit être administré rapidement. Après préparation, il ne doit pas être placé dans le réfrigérateur. Attention à ne pas aspirer du sang dans le récipient qui contient la préparation.
• +·Par de légers mouvements de rotation du flacon, la poudre va se dissoudre et le produit sera prêt à l'emploi. Ne pas le secouer énergiquement, afin d'éviter la formation de mousse. La poudre devrait être complètement dissoute dans un délai d'au maximum 15 minutes (5 à 10 minutes en général).
• +·Le produit reconstitué doit être administré immédiatement par une ligne séparée d'injection/de perfusion.
• +·Eviter que du sang ne pénètre dans les seringues remplies de produit.
• -1 flacon pour perfusion de 1 g de fibrinogène humain (B)
• -1 flacon pour perfusion de 2 g de fibrinogène humain (B)
• +1 flacon de 1 g de fibrinogène humain (B)
• +1 flacon de 2 g de fibrinogène humain (B)
• -Août 2014.
• +Août 2016.