• -Principe actif: Doxorubicini hydrochloridum.
• +Principes actifs
• +Doxorubicini hydrochloridum.
• -Adriblastin RD:
• -·Ampoule perforable avec lyophilisat: lactose monohydraté, méthylparabène (E218) 1 mg ou 5 mg pro vitro.
• -·Ampoule avec solvant: solution de chlorure de sodium 0.9%.
• -Adriblastin Solution:
• -Chlorure de sodium, Aqua ad iniectabilia.
• +Adriblastin RD
• +Poudre et solvant pour solution injectable
• +Poudre à 10 mg: methylis parahydroxybenzoas (E 218) 1 mg, lactosum monohydricum.
• +Solvant: natrii chloridum (corresp. natrium 3.54 mg/ml), aqua ad iniectabilia.
• +Poudre pour solution injectable
• +Poudre à 50 mg: methylis parahydroxybenzoas (E 218) 5 mg, lactosum monohydricum.
• +Adriblastin Solution
• +Solution injectable à 10 mg/5 ml: natrii chloridum (corresp. natrium 17.7 mg), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.
• +Solution injectable à 20 mg/10 ml: natrii chloridum (corresp. natrium 35.4 mg), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.
• +Solution injectable à 50 mg/25 ml: natrii chloridum (corresp. natrium 88.5 mg), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.
• -Le médicament ne doit être administré que sous la surveillance d'un spécialiste en hématologie/oncologie expérimenté en chimiothérapie.
• -Le médicament est généralement administré par une injection intraveineuse lente pendant 3-10 minutes ou, dans certains cas exceptionnels, par une perfusion intraveineuse prolongée pendant 48-96 heures. Reconstitution des solutions/manipulation voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
• +Le médicament ne doit être administré que sous la surveillance d'un oncologue/hématologue expérimenté en chimiothérapie.
• +Le médicament est généralement administré par injection intraveineuse lente pendant 3-10 min ou, dans certains cas exceptionnels, par perfusion intraveineuse prolongée pendant 48-96 h. Concernant la reconstitution des solutions/la manipulation voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
• +Posologie usuelle
• +
• -La dose maximale cumulative ne doit pas dépasser 550 mg/m² de surface corporelle. Cette limite posologique doit être réduite à 400 mg/m² lorsque le traitement par Adriblastin RD/-Solution est précédé d'une radiothérapie du médiastin.
• -En outre, la dose maximale sera déterminée individuellement pour chaque patient en fonction du traitement préalable ou simultané par d'autres substances potentiellement cardiotoxiques comme par ex. autres anthracyclines, anthracènediones ou cyclophosphamide.
• -Ajustement de la dose en fonction de la toxicité
• -• Hématotoxicité
• -Leucocytes/µl Thrombocytes/µl Dose de Adriblastin
• -Plus de 5000 Plus de 150'000 100%
• -4000-5000 100'000-150'000 75%
• -3000-4000 75'000-100'000 50%
• -2000-3000 50'000-75'000 25%
• -Moins de 2000 Moins de 50'000 0%
• +La dose maximale cumulative ne doit pas dépasser 550 mg/m² de surface corporelle. Cette limite posologique doit être réduite à 400 mg/m² lorsque le traitement par Adriblastin est précédé d'une radiothérapie de la région médiastinale.
• +En outre, la dose maximale sera déterminée individuellement pour chaque patient en fonction du traitement préalable ou simultané par d'autres substances potentiellement cardiotoxiques telles que d'autres anthracyclines, des anthraquinones ou le cyclophosphamide.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Ajustement du fait de la toxicité
• +Hématotoxicité
• +Leucocytes/µl Thrombocytes/µl Dose d'Adriblastin
• +Plus de 5'000 Plus de 150'000 100%
• +4'000-5'000 100'000-150'000 75%
• +3'000-4'000 75'000-100'000 50%
• +2'000-3'000 50'000-75'000 25%
• +Moins de 2'000 Moins de 50'000 0%
• -• Stomatite
• +Stomatite
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -·Chez les patients ne pouvant recevoir la dose totale pour des raisons médicales (par ex. immunodépression, hématopoïèse réduite, âge avancé, etc.), les schémas posologiques suivants sont recommandés pour la mono- ou la polychimiothérapie:
• -·Perfusion prolongée de 60 mg/m² de surface corporelle pendant 48-96 heures.
• +Instructions posologiques particulières
• +Chez les patients ne pouvant recevoir la dose totale pour des raisons médicales (par ex. immunosuppression, hématopoïèse réduite, âge avancé, etc.), les schémas posologiques suivants sont recommandés pour la mono- ou la polychimiothérapie:
• +·Perfusion prolongée de 60 mg/m² de surface corporelle pendant 48-96 h.
• -• Patients souffrant de troubles de la fonction hépatique
• -Chez les patients présentant une hyperbilirubinémie jusqu'à 51 µmol/l, la dose doit être réduite de 50%; elle doit être réduite de 75% lorsque le taux de bilirubine se situe entre 51-81 µmol/l. La doxorubicine est contre-indiquée en cas d'insuffisance hépatique grave.
• -• Patients souffrant de troubles de la fonction rénale
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de troubles légers à modérés de la fonction rénale. Toutefois, les patients avec insuffisance rénale grave (ClCr <10 ml/min) ne doivent recevoir que 75% de la dose maximale.
• -• Pédiatrie
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une hyperbilirubinémie jusqu'à 51 µmol/l, la dose doit être réduite de 50%; elle doit être réduite de 75% lorsque le taux de bilirubine se situe entre 51-81 µmol/l. La doxorubicine est contre-indiquée en cas de trouble sévère de la fonction hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de trouble léger à modéré de la fonction rénale. Toutefois, les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (ClCr <10 ml/min) ne doivent recevoir que 75% de la dose maximale.
• +Enfants et adolescents
• -·Hypersensibilité à la doxorubicine, aux autres anthracyclines, aux anthracènediones ou à l'un des excipients (voir «Composition»)
• -·dépression de la moelle osseuse préexistante
• -·limitation grave de la fonction hépatique
• -·insuffisance cardiaque sévère
• -·infarctus du myocarde récent
• -·affections aiguës du myocarde d'origine inflammatoire
• -·arythmies graves
• -·traitement par des doses cumulatives maximales de la doxorubicine et/ou par d'autres anthracyclines ou d'anthracènediones
• -·infections florides
• -·grossesse, allaitement
• -·hématurie
• +Hypersensibilité à la doxorubicine, aux autres anthracyclines, aux anthraquinones ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Dépression de la moelle osseuse préexistante.
• +Forte limitation de la fonction hépatique.
• +Insuffisance cardiaque sévère.
• +Infarctus du myocarde récent.
• +Affections aiguës du myocarde d'origine inflammatoire.
• +Arythmies sévères.
• +Traitement par des doses cumulatives maximales de doxorubicine et/ou par d'autres anthracyclines ou des anthraquinones.
• +Infections florides.
• +Grossesse, allaitement.
• +Hématurie.
• -Avant de débuter un traitement par doxorubicine, les patients doivent être rétablis des suites de la toxicité aiguë d’un traitement cytotoxique précédent (par ex. stomatite, neutropénie, thrombocytopénie et infections généralisées).
• +Avant de débuter un traitement par doxorubicine, les patients doivent être rétablis des suites de la toxicité aiguë d'un traitement cytotoxique précédent (par ex. stomatite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées).
• -En raison d’une possible dépression médullaire, le nombre d’érythrocytes, de leucocytes et de thrombocytes doit être déterminé avant et pendant chaque cycle de traitement.
• -Une leucopénie est généralement passagère. Les valeurs les plus basses concernant les leucocytes sont atteintes 10-14 jours après le traitement. Après 21 jours environ, elles sont à nouveau dans les limites normales.
• -Une leucémie secondaire a été observée après un temps de latence de 1-3 ans consécutivement à un traitement par anthracyclines (y compris doxorubicine), en particulier lorsque des cytostatiques délétères pour l’ADN étaient administrés simultanément. Ce risque peut être accru en cas de traitement simultané par des facteurs de croissance hématopoïétiques ou en cas de radiothérapie.
• +En raison d'une possible dépression médullaire, le nombre d'érythrocytes, de leucocytes et de thrombocytes doit être déterminé avant et pendant chaque cycle de traitement.
• +Une leucopénie est généralement temporaire. Les valeurs les plus basses concernant les leucocytes sont atteintes 10-14 jours après le traitement. Après 21 jours environ, elles sont à nouveau dans les limites normales.
• +Une leucémie secondaire a été observée après un temps de latence de 1-3 ans consécutivement à un traitement par des anthracyclines (y compris la doxorubicine), en particulier lorsque des cytostatiques délétères pour l'ADN étaient administrés simultanément. Ce risque peut être accru en cas de traitement simultané par des facteurs de croissance hématopoïétiques ou en cas de radiothérapie.
• -Un contrôle de la fonction hépatique est recommandé avant et pendant le traitement (TGOS, TGPS, phosphatase alcaline, bilirubine); voir «Posologie/Mode d’emploi».
• +Un contrôle de la fonction hépatique est recommandé avant et pendant le traitement (TGOS, TGPS, phosphatase alcaline, bilirubine); voir aussi «Posologie/Mode d'emploi».
• -La cardiotoxicité précoce survient de manière aiguë durant le traitement (le plus souvent 24 à 48 heures après l’instauration du traitement) et se manifeste essentiellement par des tachycardies sinusales et/ou des anomalies de l’ECG, telles que des modifications non spécifiques du segment ST. Des cas de tachyarythmies, y compris des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi que des blocs AV ou des blocs de branche gauche, ont été rapportés. Ceux-ci ne sont que rarement cliniquement pertinents et ne motivent généralement pas l’arrêt du traitement par la doxorubicine.
• +La cardiotoxicité précoce survient de manière aiguë durant le traitement (le plus souvent 24 à 48 h après l'instauration du traitement) et se manifeste essentiellement par des tachycardies sinusales et/ou des anomalies de l'ECG, telles que des modifications non spécifiques du segment ST. Des cas de tachyarythmies, y compris des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi que des blocs AV ou des blocs de branche gauche ont été rapportés. Ceux-ci sont rarement cliniquement pertinents et ne motivent généralement pas l'arrêt du traitement par la doxorubicine.
• -La cardiotoxicité différée peut survenir plus tard au cours du traitement ou 2 à 3 mois voire même plusieurs mois ou années après la fin du traitement, sous la forme d’une cardiomyopathie. Celle-ci se manifeste par une réduction de la FEVG (fraction d’éjection ventriculaire gauche), un sous-voltage et un allongement du segment QT, et/ou sous la forme d’une insuffisance cardiaque décompensée avec des symptômes tels que dyspnée, Å“dème pulmonaire, Å“dème congestif, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Des effets subaigus tels que péricardite/myocardite ont également été observés. Une insuffisance cardiaque potentiellement fatale est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulée dose-limitante de la substance.
• +La cardiotoxicité différée peut survenir plus tard au cours du traitement ou 2 à 3 mois, voire plusieurs mois ou années après la fin du traitement, sous la forme d'une cardiomyopathie. Celle-ci se manifeste par une réduction de la FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche), un sous-voltage et un allongement du segment QT, et/ou sous la forme d'une insuffisance cardiaque décompensée avec des symptômes tels que dyspnée, Å“dème pulmonaire, Å“dème congestif, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Des effets subaigus tels que péricardite/myocardite ont également été observés. Une insuffisance cardiaque potentiellement fatale est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulée dose-limitante de la substance.
• -La fonction cardiaque doit être déterminée avant le début du traitement, puis surveillée pendant toute la durée de celui-ci pour diminuer le risque d’atteinte cardiaque sévère. La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement stricte chez les patients recevant des doses cumulatives élevées ou présentant des facteurs de risque. Une cardiotoxicité peut néanmoins aussi apparaître avec de faibles doses et indépendamment de la présence ou non de facteurs de risque.
• -Le traitement doit être immédiatement arrêté dès les premiers signes d’un trouble de la fonction cardiaque.
• -Les méthodes quantitatives adéquates pour des déterminations répétées de la FEVG sont l’angiographie multiplane (multi-gated radionuclide angiography ou MUGA) ou l’échocardiographie (ECHO).
• -Les enfants et les adolescents sont particulièrement exposés au développement d’une cardiotoxicité tardive. Ce risque semble plus élevé chez les filles que chez les garçons. Au cours d’un suivi à long terme sur 10 ans, une insuffisance cardiaque congestive a été observée dans 5 à 10% des cas. Les patients pédiatriques ayant été traités par la doxorubicine devront donc être régulièrement surveillés dans le cadre d’un suivi à long terme.
• +La fonction cardiaque doit être déterminée avant le début du traitement, puis surveillée pendant toute la durée de celui-ci pour diminuer le risque d'atteinte cardiaque sévère. La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement stricte chez les patients recevant des doses cumulatives élevées ou présentant des facteurs de risque. Une cardiotoxicité peut néanmoins aussi apparaître avec de faibles doses et indépendamment de la présence ou non de facteurs de risque.
• +Le traitement doit être immédiatement arrêté dès les premiers signes d'un trouble de la fonction cardiaque. Les méthodes quantitatives adéquates pour des déterminations répétées de la FEVG sont l'angiographie multiplane (multi-gated radionuclide angiography ou MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO).
• +Les enfants et les adolescents sont particulièrement exposés au développement d'une cardiotoxicité tardive. Ce risque semble plus élevé chez les filles que chez les garçons. Au cours d'un suivi à long terme sur 10 ans, une insuffisance cardiaque congestive a été observée dans 5 à 10% des cas. Les patients pédiatriques ayant été traités par la doxorubicine devront donc être régulièrement surveillés dans le cadre d'un suivi à long terme.
• -Le risque d’insuffisance cardiaque décompensée augmente rapidement avec la dose cumulée totale de doxorubicine. Pour une dose cumulée de 300 mg/m², la probabilité d’apparition d’une insuffisance cardiaque sévère est d’environ 1 à 2% et elle augmente lentement jusqu’à atteindre une dose cumulée de 450-550 mg/m². Au-delà, le risque augmente très fortement. Il est donc recommandé de ne pas dépasser une dose cumulée de 550 mg/m². En calculant la dose de doxorubicine, il convient de tenir compte d’un éventuel traitement antérieur ou simultané par d’autres anthracyclines, telles que l’épirubicine, l’idarubicine, la daunorubicine ou des dérivés anthracéniques. Il y a tout lieu de penser que la toxicité de la doxorubicine s’additionne à celle d’autres anthracyclines.
• +Le risque d'insuffisance cardiaque décompensée augmente rapidement avec la dose cumulée totale de doxorubicine. Pour une dose cumulée de 300 mg/m2, la probabilité d'apparition d'une insuffisance cardiaque sévère est d'environ 1 à 2% et elle augmente lentement jusqu'à ce qu'une dose cumulée de 450-550 mg/m2 soit atteinte. Au-delà, le risque augmente très fortement. Il est donc recommandé de ne pas dépasser une dose cumulée de 550 mg/m2. Lors du calcul de la dose de doxorubicine, il convient de tenir compte d'un éventuel traitement antérieur ou simultané par d'autres anthracyclines, telles que l'épirubicine, l'idarubicine, la daunorubicine ou des dérivés anthracéniques. Il y a tout lieu de penser que la toxicité de la doxorubicine s'additionne à celle d'autres anthracyclines.
• -Les facteurs de risque de cardiotoxicité sont les maladies cardiovasculaires manifestes ou latentes, une irradiation médiastinale/péricardique antérieure ou simultanée, un traitement antérieur par d’autres anthracyclines ou anthracènes-diones, ainsi que l’administration simultanée de médicaments pouvant diminuer la contractilité cardiaque ou potentiellement cardiotoxiques (p.ex. trastuzumab).
• -Les anthracyclines, y compris la doxorubicine, ne doivent être administrées avec d'autres substances cardiotoxiques que sous surveillance simultanée étroite de la fonction cardiaque du patient. Le risque d'effet cardiotoxique des anthracyclines pourrait aussi être accru même après l'arrêt d'autres médicaments cardiotoxiques, en particulier lorsque ceux-ci présentent une longue demi-vie. La demi-vie du trastuzumab varie; la substance peut être présente dans le sang pendant une durée allant jusqu'à 7 mois. Dans la mesure du possible, il convient donc d'éviter d'administrer un traitement par des anthracyclines pendant 7 mois après l'arrêt du trastuzumab. En cas d'utilisation d'anthracyclines avant cette période, il faut surveiller étroitement la fonction cardiaque..
• +Les facteurs de risque de cardiotoxicité sont les maladies cardiovasculaires manifestes ou latentes, une irradiation médiastinale/péricardique antérieure ou simultanée, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou anthraquinones, ainsi que l'administration concomitante de médicaments pouvant diminuer la contractilité cardiaque ou potentiellement cardiotoxiques (par ex. trastuzumab).
• +Les anthracyclines, y compris la doxorubicine, ne doivent être administrées avec d'autres substances cardiotoxiques que sous surveillance simultanée étroite de la fonction cardiaque du patient. Le risque d'effet cardiotoxique des anthracyclines pourrait être accru même après l'arrêt d'autres médicaments cardiotoxiques, en particulier lorsque ceux-ci présentent une longue demi-vie. La demi-vie du trastuzumab varie; la substance peut être présente dans le sang pendant une durée allant jusqu'à 7 mois. Dans la mesure du possible, il convient donc d'éviter d'administrer un traitement par des anthracyclines pendant 7 mois après l'arrêt du trastuzumab. En cas d'utilisation d'anthracyclines avant la fin de cette période, il convient de surveiller étroitement la fonction cardiaque.
• -L'injection dans un vaisseau de petit calibre ou l'injection répétée dans la même veine peuvent entraîner une phlébosclérose.
• -Une extravasation de doxorubicine pendant l'injection intraveineuse peut provoquer des douleurs locales, des lésions tissulaires graves et une nécrose. Interrompre immédiatement le traitement si des symptômes d'extravasation surviennent pendant l'injection intraveineuse.
• +L'injection dans un vaisseau de petit calibre ou l'injection répétée dans la même veine peut entraîner une phlébosclérose.
• +Une extravasation de doxorubicine pendant l'injection intraveineuse peut provoquer des douleurs locales, des lésions tissulaires sévères et une nécrose. Le traitement doit être immédiatement interrompu si des symptômes d'extravasation surviennent pendant l'injection intraveineuse.
• -L'administration de vaccins vivants ou atténués chez les patients immunosupprimés par une chimiothérapie (Adriblastin y compris) peut provoquer des infections sévères ou fatales. Une immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous Adriblastin.
• -Lors de l'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il faut tenir compte de l'éventualité d'une diminution de la protection vaccinale.
• +L'administration de vaccins vivants ou atténués chez les patients immunosupprimés par une chimiothérapie (y compris Adriblastin) peut provoquer des infections sévères ou fatales. Toute immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous Adriblastin. Lors de l'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il faut tenir compte de l'éventualité d'une diminution de la protection vaccinale.
• +Excipients revêtant un intérêt particulier
• +Adriblastin RD 10 mg contient 1 mg et Adriblastin RD 50 mg contient 5 mg de l'excipient «4-hydroxybenzoate de méthyle» (E 218). Le 4-hydroxybenzoate de méthyle (E 218) peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées), et exceptionnellement, des bronchospasmes.
• +Le médicament prêt à l'emploi contient 3.54 mg de sodium par ml. La teneur en sodium dans 1 ml du médicament prêt à l'emploi correspond à 0.18% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• +
• -La doxorubicine est un substrat du cytochrome P450 CYP3A4 et CYP2D6 ainsi que de la glycoprotéine P (P-gp). Des interactions cliniquement significatives avec des inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2D6 et/ou de la P-gp (p.ex. vérapamil) ont été décrites, lesquelles entraînent une augmentation de la concentration et des effets cliniques de la doxorubicine. Les inducteurs du CYP3A4 (p.ex. phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) ou de la P-gp peuvent diminuer la concentration de doxorubicine.
• -L'administration concomitante de ciclosporine et de doxorubicine peut entraîner une augmentation de l'AUC de la doxorubicine ainsi que du doxorubicinol. Les rapports publiés dans la littérature indiquent que l'administration concomitante de ciclosporine et de doxorubicine peut provoquer une hématotoxicité plus importante et plus prolongée que l'administration de la doxorubicine seule. Un coma et des convulsions ont également été décrits lors de l'administration concomitante de ciclosporine et de doxorubicine.
• +La doxorubicine est un substrat des cytochromes P450 CYP3A4 et CYP2D6 ainsi que de la glycoprotéine P (P-gp). Des interactions cliniquement significatives avec des inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2D6 et/ou de la P-gp (par ex. vérapamil) ont été décrites, lesquelles entraînent une augmentation de la concentration et des effets cliniques de la doxorubicine. Les inducteurs du CYP3A4 (par ex. phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) et de la P-gp peuvent diminuer la concentration de doxorubicine.
• +L'administration concomitante de ciclosporine et de doxorubicine peut entraîner une augmentation de l'AUC de la doxorubicine ainsi que du doxorubicinol. Les rapports publiés dans la littérature indiquent que l'administration concomitante de ciclosporine et de doxorubicine peut provoquer une hématotoxicité accrue et prolongée par rapport à l'administration de la doxorubicine seule. Un coma et des convulsions ont également été décrits lors de l'administration concomitante de ciclosporine et de doxorubicine.
• -Selon certains rapports sur des études faites en la matière, la doxorubicine peut aggraver les cystites hémorragiques induites par la cyclophosphamide et accentuer l'hépatotoxicité induite par la mercaptopurine.
• -Une administration concomitante ou antérieure d'autres anthracyclines, anthracènediones ou cyclophosphamide, ainsi que l'irradiation de la région cardiaque, peuvent accentuer la cardiotoxicité de la doxorubicine. Dans ces cas, la dose cumulative maximale de doxorubicine devra être diminuée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -En cours de traitement, la fonction cardiaque doit être surveillée si l'on utilise simultanément d'autres médicaments agissant sur le cÅ“ur (par ex. antagonistes des canaux calciques).
• -Grossesse/Allaitement
• -L'expérimentation animale a montré des effets néfastes pour le foetus ou l'expérience acquise chez l'animal indique un risque foetal, bien que les risques liés à l'emploi de ce médicament dépassent largement les bénéfices possibles. Le médicament est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir «Contre-indications»). Si un traitement s'avère nécessaire, les femmes en âge de procréer devront recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin de traitement. Parce que la doxorubicine passe dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué pendant l'utilisation de la doxorubicine.
• +Selon certains rapports d'études, la doxorubicine a aggravé une cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide et accentué une hépatotoxicité induite par la mercaptopurine.
• +Une administration concomitante ou antérieure d'autres anthracyclines, d'anthraquinones ou de cyclophosphamide, ainsi que l'irradiation de la région cardiaque peuvent accentuer la cardiotoxicité de la doxorubicine. Dans ces cas, la dose cumulative maximale de doxorubicine doit être diminuée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La fonction cardiaque doit être surveillée au cours du traitement en cas d'administration concomitante d'autres médicaments agissant sur le cÅ“ur (par ex. antagonistes des canaux calciques).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +L'expérimentation animale a montré des effets néfastes pour le fÅ“tus ou l'expérience acquise chez l'animal indique un risque fÅ“tal, ce qui laisse supposer que les risques liés à l'emploi de ce médicament dépassent largement les bénéfices possibles. Le médicament est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir «Contre-indications»). Si un traitement s'avère nécessaire, les femmes en âge de procréer devront recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin de traitement.
• +Allaitement
• +Étant donné que la doxorubicine passe dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué pendant l'utilisation de la doxorubicine.
• -Il est déconseillé de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines en raison de la survenue fréquente de nausées et de vomissements.
• +En raison de la survenue fréquente de nausées et de vomissements, Adriblastin a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes d'organes et pondérés en fonction de leur degré de sévérité, en tenant compte des définitions suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1'000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1'000).
• +Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes d'organes et pondérés en fonction de leur fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000).
• -Très fréquent: infections (23.9%).
• -Fréquent: septicémie.
• +Très fréquents: infections (23.9%).
• +Fréquents: sepsis/septicémie.
• -Occasionnel: leucémie secondaire (LLA, LMA).
• +Occasionnels: leucémie secondaire (LLA, LMA).
• -Très fréquent: leucopénie (en monothérapie avec 60 mg/m2: 80%, 15% de grade 4), neutropénie, anémie (78%), thrombopénie (73%).
• +Très fréquents: leucopénie (en monothérapie avec 60 mg/m2: 80%, grade 4: 15%), neutropénie, anémie (78%), thrombopénie (73%).
• -Très rare: anaphylaxie.
• +Très rares: anaphylaxie.
• -Très fréquent: diminution de l'appétit (29%), prise de poids (14.4%; chez les patientes ayant des antécédents de cancer du sein en cas de traitement adjuvant incluant de la doxorubicine).
• -Occasionnel: anorexie.
• -Très rare: hyperuricémie.
• +Très fréquents: appétit diminué (29%), gain pondéral (14.4%; chez les patientes ayant des antécédents de cancer du sein en cas de traitement adjuvant incluant de la doxorubicine).
• +Occasionnels: anorexie.
• +Très rares: hyperuricémie.
• -Fréquent: conjonctivite.
• -Rare: kératite, augmentation de la sécrétion lacrymale.
• +Fréquents: conjonctivite.
• +Rares: kératite, augmentation de la sécrétion lacrymale.
• -Très fréquent: réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche (350-450 mg/m2: 38%; >450 mg/m2: 70%), anomalies de l'ECG (15%).
• -Fréquent: insuffisance cardiaque congestive, tachycardie sinusale.
• -Occasionnel: cardiomyopathie (bloc atrio-ventriculaire, tachyarythmies, bloc de branche, bradycardie, péricardite, myocardite).
• +Très fréquents: réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (350-450 mg/m2: 38%; >450 mg/m2: 70%), anomalies à l'ECG (15%).
• +Fréquents: insuffisance cardiaque congestive, tachycardie sinusale.
• +Occasionnels: cardiomyopathie (bloc atrio-ventriculaire, tachyarythmies, bloc de branche, bradycardie, péricardite, myocardite).
• -Occasionnel: embolie (thrombo-embolie, embolie pulmonaire).
• -Très rare: hémorragie, thrombophlébite.
• +Occasionnels: embolies (thrombo-embolie, embolie pulmonaire).
• +Très rares: hémorragie, thrombophlébite.
• -Très fréquent: inflammations muqueuses/stomatite (70%), vomissement (45%), nausée (12-21%), diarrhée (14%).
• -Fréquent: oesophagite, douleurs abdominales.
• -Occasionnel: colite.
• -Très rare: ulcérations et nécroses du côlon, gastrite érosive, hyperpigmentation/coloration de la muqueuse buccale.
• +Très fréquents: inflammations muqueuses/stomatite (70%), vomissement (45%), nausée (12-21%), diarrhée (14%).
• +Fréquents: Å“sophagite, douleurs abdominales.
• +Occasionnels: colite.
• +Très rares: ulcérations et nécroses du côlon, gastrite érosive, hyperpigmentation/coloration de la muqueuse buccale.
• -Très fréquent: élévation des transaminases (39-71%).
• +Très fréquents: transaminases augmentées (39-71%).
• -Très fréquent: alopécies (90-100%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (22-29%).
• -Fréquent: urticaire, exanthème, hyperpigmentation de la peau et des ongles.
• -Rare: photosensibilité, hypersensibilité des zones cutanées préalablement irradiées («phénomène de rappel»).
• -Très rare: prurit, lésions cutanées, érythèmes à disposition acrale.
• +Très fréquents: alopécies (90-100%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (22-29%).
• +Fréquents: urticaire, exanthème, hyperpigmentation de la peau et des ongles.
• +Rares: photosensibilité, hypersensibilité des zones cutanées préalablement irradiées («phénomène de rappel»).
• +Très rares: prurit, altérations cutanées, érythèmes acraux.
• -Fréquent: coloration rouge de l'urine, due au médicament, au cours des 1 à 2 premiers jours du traitement.
• +Fréquents: coloration rouge de l'urine, due au médicament, au cours des 1 à 2 premiers jours du traitement.
• -Très rare: aménorrhée, azoospermie, oligospermie.
• +Très rares: aménorrhée, azoospermie, oligospermie.
• -Très fréquent: asthénie (57%), frissons (15%), fièvre (13%).
• -Fréquent: réaction au site de perfusion (sclérose veineuse, extravasation avec nécrose tissulaire).
• -Très rare: malaise.
• +Très fréquents: asthénie (57%), frissons (15%), fièvre (13%).
• +Fréquents: réaction au site de perfusion (phlébosclérose, extravasation avec nécrose tissulaire).
• +Très rares: malaise.
• -Des doses unitaires très élevées de Adriblastin RD/ -Solution peuvent provoquer une dégénérescence myocardique en l'espace de 24 heures et une aplasie médullaire sévère en l'espace de 10 à 14 jours. Le traitement doit comporter des mesures de soutien et éventuellement des transfusions sanguines et un séjour en chambre stérile. Des insuffisances cardiaques ont été observées jusqu'à 6 mois après un surdosage en anthracyclines. En conséquence, les patients seront étroitement surveillés. L'apparition d'une insuffisance cardiaque nécessite son traitement selon les méthodes habituelles.
• +Signes et symptômes
• +Des doses unitaires très élevées d'Adriblastin peuvent provoquer une dégénérescence myocardique en l'espace de 24 h et une aplasie médullaire sévère en l'espace de 10 à 14 jours.
• +Traitement
• +Le traitement doit comporter des mesures de soutien et éventuellement des transfusions sanguines et un séjour en chambre stérile. Des insuffisances cardiaques ont été observées jusqu'à 6 mois après un surdosage en anthracyclines. En conséquence, les patients doivent être étroitement surveillés. L'apparition d'une insuffisance cardiaque nécessite son traitement selon les méthodes habituelles.
• -Code ATC: L01DB01
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Code ATC
• +L01DB01
• +Mécanisme d'action
• -La doxorubicine se lie à l'ADN et inhibe la synthèse des acides nucléiques en inhibant la topoisomérase II.
• -Il en résulte une inhibition de l'activité mitotique ainsi que l'apparition d'aberrations chromosomiques.
• +La doxorubicine se lie à l'ADN et inhibe la synthèse des acides nucléiques en inhibant la topoisomérase II. Il en résulte une inhibition de l'activité mitotique ainsi que l'apparition d'aberrations chromosomiques.
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action».
• +Efficacité clinique
• +Aucune donnée.
• +Absorption
• +Administration par voie intraveineuse.
• +
• -La doxorubicine présente une distribution tissulaire marquée avec un volume de distribution de 700-1100 l/m2. Le passage dans le liquide céphalorachidien est minime. La doxorubicine se répartit rapidement dans les ascites et y atteint des concentrations supérieures au taux plasmatique. La liaison aux protéines plasmatiques est de 50-85%.
• +La doxorubicine présente une distribution tissulaire marquée avec un volume de distribution de 700-1'100 l/m2. Le passage dans le liquide céphalorachidien est minime. La doxorubicine se répartit rapidement dans les ascites et y atteint des concentrations supérieures au taux plasmatique. La liaison aux protéines plasmatiques est de 50-85%.
• -La doxorubicine est partiellement métabolisée. Le métabolite principal est le doxorubicinol actif (= adriamycinol = 13-OH-doxorubicine). La métabolisation a lieu aussi bien dans le foie que de manière extrahépatique par une réductase aldo-céto NADPH-dépendante.
• -Elimination
• +La doxorubicine est partiellement métabolisée. Le métabolite principal est le doxorubicinol actif (=adriamycinol=13-OH-doxorubicine). La métabolisation a lieu aussi bien dans le foie que de manière extrahépatique par une réductase aldo-céto NADPH-dépendante.
• +Élimination
• -Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique, l'élimination de la doxorubicine est ralentie, ce qui conduit à une accumulation dans le plasma et les tissus.
• -Pédiatrie: Chez 52 enfants âgés de plus de 2 ans, la clairance était plus élevée que chez les adultes (1540 ml/min/m2). Chez 8 enfants âgés de 2 mois à 2 ans, la clairance était plus basse (813 ml/min/m2) que celle des enfants plus âgés et comparable à celle observée chez l'adulte.
• -Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez le patient ayant une limitation de la fonction rénale et chez le patient âgé. La clairance systémique est réduite chez les patients avec forte surcharge pondérale.
• -
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l'élimination de la doxorubicine est retardée, ce qui conduit à une accumulation dans le plasma et les tissus.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale et chez les patients gériatriques. La clairance systémique est réduite chez les patients présentant une forte surcharge pondérale.
• +Enfants et adolescents
• +Chez 52 enfants âgés de plus de 2 ans, la clairance était plus élevée que chez les adultes (1'540 ml/min/m2). Chez 8 enfants âgés de 2 mois à 2 ans, la clairance était plus basse (813 ml/min/m2) que celle des enfants plus âgés et comparable à celle observée chez l'adulte.
• -Potentiel mutagène et cancérogène
• +Mutagénicité
• +Carcinogénicité
• -Les rats mâles ayant reçu de la doxorubicine aux jours 6, 16, 24 et 45 après la naissance ont subi jusqu'au 16e jour des déficiences graves au niveau des organes génitaux et de la fertilité. A partir du 24e jour, les effets sur le poids des organes génitaux et sur le nombre de spermatozoïdes étaient réversibles et aucun effet n'était reconnaissable dès le 45e jour. Chez le rat et le lapin, des effets embryotoxiques sont apparus dans le domaine posologique de 0.2 mg/kg.
• +Les rats mâles ayant reçu de la doxorubicine aux jours 6, 16, 24 et 45 après la naissance ont subi jusqu'au 16e jour des atteintes graves au niveau des organes génitaux et de la fertilité. À partir du 24e jour, les effets sur le poids des organes génitaux et sur le nombre de spermatozoïdes étaient réversibles et aucun effet n'était reconnaissable dès le 45e jour. Chez le rat et le lapin, des effets embryotoxiques sont apparus dans le domaine posologique de 0.2 mg/kg.
• -Adriblastin RD/-Solution ne doit pas être mélangée aux substances suivantes: héparine, dexaméthasone, fluorouracil, hydrocortisone sodium succinate, aminophylline ou céfalotine (p.ex. dans la même poche de perfusion ou au niveau du raccord en Y de la tubulure de perfusion), car il y a risque de précipitations. Si un traitement concomitant par ces médicaments s'avère nécessaire, il convient de rincer la tubulure entre l'administration de ces substances.
• -Le principe actif s'hydrolyse en cas de contact prolongé avec des solutions alcalines. Adriblastin RD/-Solution ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Adriblastin ne doit pas être mélangé aux substances suivantes: héparine, dexaméthasone, fluorouracil, succinate sodique d'hydrocortisone, aminophylline ou céfalotine (par ex. dans la même poche de perfusion ou au niveau du raccord en Y de la tubulure de perfusion), car il y a risque de précipitations. Si un traitement concomitant par ces médicaments s'avère nécessaire, il convient de rincer la tubulure entre l'administration de ces substances.
• +Le principe actif s'hydrolyse en cas de contact prolongé avec des solutions alcalines. Adriblastin RD et Solution ne doivent être mélangés qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• -Remarques concernant le stockage
• -Tenir hors de la portée des enfants.
• +Stabilité après ouverture
• +Adriblastin RD
• +Après reconstitution (voir «Remarques concernant la manipulation», ci-dessous), la solution est chimiquement et physiquement stable pendant 30 jours à une température de 2-8 °C si elle est conservée à l'abri de la lumière. Pour des raisons microbiologiques, elle devrait être utilisée immédiatement après sa reconstitution. Si nécessaire, la solution peut être conservée au maximum 24 h au réfrigérateur (2-8 °C) et à l'abri de la lumière.
• +Après dilution pour l'administration en perfusion prolongée (voir «Remarques concernant la manipulation»), la stabilité chimique et physique de la poudre diluée et reconstituée a été démontrée pendant 24 h à l'abri de la lumière. Pour des raisons microbiologiques, elle devrait être utilisée immédiatement après sa dilution.
• +Adriblastin Solution
• +Adriblastin Solution ne contient pas d'agent conservateur. Après ouverture du flacon, la solution doit être utilisée immédiatement. Si nécessaire, la solution peut être conservée au maximum 24 h au réfrigérateur (2-8 °C) et à l'abri de la lumière.
• +Après dilution pour l'administration en perfusion prolongée (voir «Remarques concernant la manipulation»), la stabilité chimique et physique de la solution diluée a été démontrée pendant 48 h à l'abri de la lumière. Pour des raisons microbiologiques, elle devrait être utilisée immédiatement après sa dilution.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Après reconstitution (voir «Remarques concernant la manipulation»), la solution est chimiquement et physiquement stable pendant 30 jours à une température de 2-8 °C si elle est conservée à l'abri de la lumière. Pour des raisons de contamination microbiologique, elle devrait être utilisée immédiatement après sa reconstitution. Si nécessaire, la solution peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur (2-8 °C) et à l'abri de la lumière.
• -Après dilution pour l'administration en perfusion prolongée (voir «Remarques concernant la manipulation»), la solution diluée du lyophilisat reconstitué est chimiquement et physiquement stable pendant 24 heures à l'abri de la lumière. Pour des raisons de contamination microbiologique, elle devrait être utilisée immédiatement après sa dilution.
• -Conserver à l'abri de la lumière et au réfrigérateur (2-8 °C). La solution ne peut être conservée au-delà 24 heures à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière. La conservation de Adriblastin Solution au réfrigérateur peut entraîner la formation d'un produit à consistance gélatineuse.
• -Cet aspect disparaîtra après une durée à température ambiante (15-25 °C) de 2 à 4 heures au maximum pour redonner une solution légèrement visqueuse à complètement fluide.
• -Adriblastin Solution ne contient pas d'agent conservateur. Après ouverture de l'ampoule perforable, la solution doit être utilisée immédiatement. Si nécessaire, la solution peut être conservée au maximum 24 heures au réfrigérateur (2-8 °C) et à l'abri de la lumière.
• -Après dilution pour l'administration en perfusion prolongée (voir «Remarques concernant la manipulation»), la solution diluée est chimiquement et physiquement stable pendant 48 heures à l'abri de la lumière. Pour des raisons de contamination microbiologique, elle devrait être utilisée immédiatement après sa dilution.
• +Conserver à l'abri de la lumière et au réfrigérateur (2-8 °C). La conservation d'Adriblastin Solution au réfrigérateur peut entraîner la formation d'un produit à consistance gélatineuse. Cet aspect disparaîtra après une exposition à température ambiante (15-25 °C) d'une durée de 2 à 4 h au maximum pour redonner une solution légèrement visqueuse à complètement fluide.
• +À température ambiante (15-25 °C), la solution ne peut être conservée au-delà de 24 h et uniquement à l'abri de la lumière.
• -Lors de la manipulation de Adriblastin RD/-Solution, de la préparation de la solution injectable et de son élimination, il convient de respecter la réglementation concernant les cytostatiques.
• -Reconstitution de Adriblastin RD
• -Pour la reconstitution, le lyophilisat de 10 mg doit être dissous dans 5 ml et celui de 50 mg dans 25 ml de NaCl 0.9%. L'emballage à 10 mg contient le solvant correspondant (NaCl à 0.9%). Les emballages à 50 mg ne contiennent pas de solvant. Au lieu du NaCl 0.9%, il est également possible d'utiliser de l'eau pour préparations injectables pour reconstituer la solution.
• -Reconstitution de Adriblastin Solution
• -Adriblastin Solution est prêt à l'emploi et peut être utilisé immédiatement. Toutefois, amener la solution à la température ambiante avant utilisation.
• +Lors de la manipulation d'Adriblastin RD et Solution, de la préparation de la solution injectable et de son élimination, il convient de respecter la réglementation concernant les cytostatiques.
• +Reconstitution d'Adriblastin RD
• +Pour la reconstitution, la poudre de 10 mg doit être dissoute dans 5 ml et celle de 50 mg dans 25 ml de solution NaCl à 0.9%.
• +L'emballage du dosage à 10 mg contient le solvant correspondant (solution NaCl à 0.9%). Les emballages du dosage à 50 mg ne contiennent pas de solvant. Au lieu de la solution de NaCl à 0.9%, il est également possible d'utiliser de l'eau pour préparations injectables pour reconstituer la solution.
• +Reconstitution d'Adriblastin Solution
• +Adriblastin Solution est prêt à l'emploi et peut être utilisé immédiatement. Toutefois, la solution doit être amenée à température ambiante avant utilisation.
• -La solution préparée ou prête à l'emploi est injectée par voie intraveineuse en 3-10 minutes afin de réduire le risque de thrombose et d'extravasation. Il faut à tout prix éviter une application paraveineuse. En conséquence, la position correcte de l'aiguille ou du cathéter veineux de la perfusion sera contrôlée en injectant préalablement du NaCl à 0.9%. L'aiguille ou le cathéter veineux seront rincés avec du NaCl à 0.9% après l'administration.
• -Adriblastin RD/-Solution ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou intrathécale.
• -Perfusion prolongée: pour l'administration en perfusion prolongée, la dose nécessaire pour 24 heures sera déterminée à partir du lyophilisat reconstitué ou de Adriblastin Solution et diluée dans 500-1000 ml de solution de NaCl à 0.9%. La poche de perfusion et le set de perfusion doivent être protégés de la lumière (par ex. en les enveloppant dans une feuille d'aluminium).
• +La solution préparée ou prête à l'emploi est injectée par voie intraveineuse en 3-10 min afin de réduire le risque de thrombose et d'extravasation. Il faut impérativement éviter une application paraveineuse. En conséquence, la position correcte de l'aiguille ou du cathéter veineux de la perfusion sera contrôlée en injectant préalablement une solution de NaCl à 0.9%. L'aiguille ou le cathéter veineux seront rincés avec une solution de NaCl à 0.9% après l'administration.
• +Adriblastin ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou intrathécale.
• +Perfusion prolongée: pour l'administration en perfusion prolongée, la dose nécessaire pour 24 h sera déterminée à partir de la poudre reconstituée ou d'Adriblastin Solution et diluée dans 500-1'000 ml de solution de NaCl à 0.9%. La poche de perfusion et le set de perfusion doivent être protégés de la lumière (par ex. en les enveloppant dans une feuille d'aluminium).
• -Adriblastin RD 10 mg: 1 ampoule perforable de lyophilisat et 1 ampoule contenant du solvant (5 ml). [A]
• -Adriblastin RD 50 mg: 2 ampoules perforables de lyophilisat. [A]
• -Adriblastin Solution 10 mg/5 ml: 1 ampoule Cytosafe perforable. [A]
• -Adriblastin Solution 20 mg/10 ml: 1 ampoule Cytosafe perforable. [A]
• -Adriblastin Solution 50 mg/25 ml: 2 ampoules Cytosafe perforables. [A]
• +Adriblastin RD 10 mg: 1 flacon de poudre et 1 ampoule contenant du solvant (5 ml). [A]
• +Adriblastin RD 50 mg: 2 flacons de poudre. [A]
• +Adriblastin Solution 10 mg/5 ml: 1 flacon. [A]
• +Adriblastin Solution 20 mg/10 ml: 1 flacon. [A]
• +Adriblastin Solution 50 mg/25 ml: 2 flacons. [A]
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -Mai 2019.
• -LLD V015
• +Mai 2020.
• +LLD V016