• -* L'aldesleukine est produite par la technique de l'ADN recombinant en utilisant une souche d'Escherichia coli modifiée génétiquement avec le gène humain de l'Interleukine-2 (l'IL-2).
• +* L’aldesleukine est produite par la technique de l’ADN recombinant en utilisant une souche d’Escherichia coli modifiée génétiquement avec le gène humain de l’Interleukine-2 (l’IL-2).
• -Proleukin est administré pendant 5 jours en perfusions continues de 24 heures à raison de 18×106 UI par m² de surface corporelle et par jour. Après une période sans traitement de 2-6 jours, Proleukin est de nouveau administré pendant 5 jours en perfusions i.v. de 24 heures à la même posologie. S'ensuit une pause thérapeutique de 3 semaines. Toute cette démarche correspond à une première cure d'induction, qui doit être suivie d'une deuxième cure.
• -Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -Traitement d'entretien
• -Chez les patients présentant une rémission ou une stabilisation de la maladie, il est possible d'aller jusqu'à quatre cures d'entretien (18×106 UI par m² en perfusion continue pendant 5 jours) à intervalle de 4 semaines.
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -En cas d'apparition d'effets indésirables non tolérables à la posologie recommandée, il faudrait diminuer la dose ou interrompre le traitement jusqu'à diminution de la toxicité à un niveau acceptable. On ignore dans quelle mesure les réductions de la dose affectent les taux de réponse et la survie médiane.
• +Proleukin est administré pendant 5 jours en perfusions continues de 24 heures à raison de 18×106 UI par m² de surface corporelle et par jour. Après une période sans traitement de 2-6 jours, Proleukin est de nouveau administré pendant 5 jours en perfusions i.v. de 24 heures à la même posologie. S’ensuit une pause thérapeutique de 3 semaines. Toute cette démarche correspond à une première cure d’induction, qui doit être suivie d’une deuxième cure.
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Traitement d’entretien
• +Chez les patients présentant une rémission ou une stabilisation de la maladie, il est possible d’aller jusqu’à quatre cures d’entretien (18×106 UI par m² en perfusion continue pendant 5 jours) à intervalle de 4 semaines.
• +Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions
• +En cas d’apparition d’effets indésirables non tolérables à la posologie recommandée, il faudrait diminuer la dose ou interrompre le traitement jusqu’à diminution de la toxicité à un niveau acceptable. On ignore dans quelle mesure les réductions de la dose affectent les taux de réponse et la survie médiane.
• -Patient d'un poids corporel de 70 kg et mesurant 1.80 m, ce qui correspond à 1.88 m² de surface corporelle.
• +Patient d’un poids corporel de 70 kg et mesurant 1.80 m, ce qui correspond à 1.88 m² de surface corporelle.
• -Il est recommandé que les patients soient hospitalisés dans des services d'oncologie médicale disposant d'une unité de soins intensifs, de tels soins pouvant être rendus nécessaires par le traitement.
• +Il est recommandé que les patients soient hospitalisés dans des services d’oncologie médicale disposant d’une unité de soins intensifs, de tels soins pouvant être rendus nécessaires par le traitement.
• -Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. L'administration de Proleukin entraîne une augmentation réversible des taux sériques de transaminases hépatiques, de bilirubine, d'urée et de créatinine. Les patients ayant une altération préexistante de la fonction hépatique ou rénale doivent être étroitement surveillés.
• +Aucune étude n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. L’administration de Proleukin entraîne une augmentation réversible des taux sériques de transaminases hépatiques, de bilirubine, d’urée et de créatinine. Les patients ayant une altération préexistante de la fonction hépatique ou rénale doivent être étroitement surveillés.
• -Aucune étude n'a été réalisée chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients ayant une altération préexistante de la fonction rénale doivent être étroitement surveillés. L'administration de Proleukin peut modifier le métabolisme rénal ou l'élimination rénale de médicaments administrés simultanément.
• +Aucune étude n’a été réalisée chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Les patients ayant une altération préexistante de la fonction rénale doivent être étroitement surveillés. L’administration de Proleukin peut modifier le métabolisme rénal ou l’élimination rénale de médicaments administrés simultanément.
• -L'efficacité et l'innocuité du Proleukin chez l'enfant et l'adolescent ne sont pas connues.
• +L’efficacité et l’innocuité du Proleukin chez l’enfant et l’adolescent ne sont pas connues.
• -·Altération de l'état général (ECOG >1 ou indice de Karnofsky ≤80%).
• -·Atteinte métastatique de plus d'un organe.
• -·Délai inférieur à 24 mois entre le diagnostic initial et l'instauration du traitement par Proleukin.
• -·Le taux de réponse et la survie sont diminués en cas d'accumulation des facteurs de risque suivants: altération de l'état général, atteinte métastatique de plus d'un organe et délai inférieur à 24 mois entre le diagnostic initial et l'instauration du traitement par Proleukin.
• -·Cardiopathie préexistante sévère. En cas de doutes, réaliser une épreuve d'effort.
• -·Infection aiguë sévère nécessitant un traitement antibiotique.
• +·Altération de l’état général (ECOG >1 ou indice de Karnofsky £80%).
• +·Atteinte métastatique de plus d’un organe.
• +·Délai inférieur à 24 mois entre le diagnostic initial et l’instauration du traitement par Proleukin.
• +·Le taux de réponse et la survie sont diminués en cas d’accumulation des facteurs de risque suivants: altération de l’état général, atteinte métastatique de plus d’un organe et délai inférieur à 24 mois entre le diagnostic initial et l’instauration du traitement par Proleukin.
• +·Cardiopathie préexistante sévère. En cas de doutes, réaliser une épreuve d’effort.
• +·Infection aigüe sévère nécessitant un traitement antibiotique.
• -Il est en outre recommandé d'exclure les patients suivants du traitement par Proleukin:
• -·Leucocytes <4'000/mm³, thrombocytes <100'000/mm³ ou hématocrite <30%.
• +Il est en outre recommandé d’exclure les patients suivants du traitement par Proleukin:
• +·Leucocytes <4’000/mm³, thrombocytes <100’000/mm³ ou hématocrite <30%.
• -·Antécédents d'allogreffe d'organe.
• +·Antécédents d’allogreffe d’organe.
• -Proleukin ne doit être administré que sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de maladies cancéreuses qui assure la réalisation des examens de laboratoire nécessaires (analyses hématologiques et biochimiques) et la surveillance clinique (y compris ECG, évent. ECG d'effort, radiographie thoracique, analyse des gaz du sang artériel, pression artérielle, pouls, état mental, excrétion urinaire). La réalisation appropriée du traitement nécessite des installations adéquates (avec la possibilité de recourir aux soins intensifs), permettant notamment une ventilation mécanique.
• +Proleukin ne doit être administré que sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de maladies cancéreuses qui assure la réalisation des examens de laboratoire nécessaires (analyses hématologiques et biochimiques) et la surveillance clinique (y compris ECG, évent. ECG d’effort, radiographie thoracique, analyse des gaz du sang artériel, pression artérielle, pouls, état mental, excrétion urinaire). La réalisation appropriée du traitement nécessite des installations adéquates (avec la possibilité de recourir aux soins intensifs), permettant notamment une ventilation mécanique.
• -Un test d'effort au thallium doit être réalisé pour documenter l'absence de troubles de la motilité de la paroi cardiaque. Avant d'instaurer le traitement, il faut s'assurer que la fonction pulmonaire est adéquate (VEMS > 2 litres ou 75% de la valeur normale en fonction de la taille et de l'âge).
• -Syndrome de fuite capillaire («capillary leak syndrome»): des cas sévères de syndrome de fuite capillaire, d'issue fatale, ont été rapportés. Le syndrome de fuite capillaire apparaît habituellement dans les heures suivant le début du traitement. Une surveillance étroite des fonctions circulatoire et pulmonaire est nécessaire. En cas de survenue d'un syndrome de fuite capillaire, le traitement par Proleukin doit être arrêté.
• -Les épanchements pleuraux et péricardiques doivent être traités avant l'instauration d'un traitement par Proleukin.
• -Maladies auto-immunes: Proleukin peut exacerber une maladie auto-immune préexistante et entraîner des complications compromettant le pronostic vital. L'activation d'une maladie de Crohn silencieuse a été rapportée après un traitement par Proleukin.
• -Etant donné que la préexistence d'une maladie auto-immune n'est pas connue chez tous les patients développant des phénomènes auto-immuns associés à l'emploi de l'interleukine-2, la prudence est de rigueur et un contrôle strict est indiqué quant à la présence d'affections thyroïdiennes ou d'autres affections auto-immunes éventuelles.
• -Système nerveux central: chez les patients développant une léthargie ou une somnolence sévères, l'administration de Proleukin doit être arrêtée; la poursuite de l'administration peut entraîner un coma.
• -Chez les patients présentant des métastases du SNC non dépistées ou non traitées, Proleukin peut en aggraver les symptômes. Avant de recevoir un traitement par Proleukin, tous les patients doivent faire l'objet d'un bilan approprié et recevoir un traitement des métastases du SNC.
• -Les patients traités par Proleukin peuvent souffrir d'altérations de l'état mental, y compris d'une excitation, d'une confusion ou d'une dépression. Bien qu'elles soient habituellement réversibles à l'arrêt du traitement, ces altérations de l'état mental peuvent persister pendant plusieurs jours. Proleukin peut modifier la réponse du patient aux psychotropes (cf. «Interactions»).
• -Infections: une augmentation de la fréquence et/ou de la sévérité des infections locales au niveau du site d'insertion du cathéter a été rapportée. Les patients ayant des voies d'abord centrales doivent recevoir un traitement antibiotique prophylactique. À l'exception de plusieurs infections urinaires à Escherichia coli, le Staphylococcus aureus et le Staphylococcus epidermidis ont été les principaux agents pathogènes responsables de ces infections.
• -Toute infection bactérienne préexistante doit être traitée avant l'instauration d'un traitement par Proleukin.
• -Troubles du métabolisme du glucose: des troubles du métabolisme du glucose sont possibles. Le glucose sanguin doit être surveillé; les patients atteints d'un diabète préexistant doivent faire l'objet d'une attention particulière.
• +Un test d’effort au thallium doit être réalisé pour documenter l’absence de troubles de la motilité de la paroi cardiaque. Avant d’instaurer le traitement, il faut s’assurer que la fonction pulmonaire est adéquate (VEMS > 2 litres ou 75% de la valeur normale en fonction de la taille et de l’âge).
• +Syndrome de fuite capillaire («capillary leak syndrome»): des cas sévères de syndrome de fuite capillaire, d’issue fatale, ont été rapportés. Le syndrome de fuite capillaire apparaît habituellement dans les heures suivant le début du traitement. Une surveillance étroite des fonctions circulatoire et pulmonaire est nécessaire. En cas de survenue d’un syndrome de fuite capillaire, le traitement par Proleukin doit être arrêté.
• +Les épanchements pleuraux et péricardiques doivent être traités avant l’instauration d’un traitement par Proleukin.
• +Maladies auto-immunes: Proleukin peut exacerber une maladie auto-immune préexistante et entraîner des complications compromettant le pronostic vital. L’activation d’une maladie de Crohn silencieuse a été rapportée après un traitement par Proleukin.
• +Etant donné que la préexistence d’une maladie auto-immune n’est pas connue chez tous les patients développant des phénomènes auto-immuns associés à l’emploi de l’interleukine-2, la prudence est de rigueur et un contrôle strict est indiqué quant à la présence d’affections thyroïdiennes ou d’autres affections auto-immunes éventuelles.
• +Système nerveux central: chez les patients développant une léthargie ou une somnolence sévères, l’administration de Proleukin doit être arrêtée; la poursuite de l’administration peut entraîner un coma.
• +Chez les patients présentant des métastases du SNC non dépistées ou non traitées, Proleukin peut en aggraver les symptômes. Avant de recevoir un traitement par Proleukin, tous les patients doivent faire l’objet d’un bilan approprié et recevoir un traitement des métastases du SNC.
• +Les patients traités par Proleukin peuvent souffrir d’altérations de l’état mental, y compris d’une excitation, d’une confusion ou d’une dépression. Bien qu’elles soient habituellement réversibles à l’arrêt du traitement, ces altérations de l’état mental peuvent persister pendant plusieurs jours. Proleukin peut modifier la réponse du patient aux psychotropes (cf. «Interactions»).
• +Infections: une augmentation de la fréquence et/ou de la sévérité des infections locales au niveau du site d’insertion du cathéter a été rapportée. Les patients ayant des voies d’abord centrales doivent recevoir un traitement antibiotique prophylactique. À l’exception de plusieurs infections urinaires à Escherichia coli, le Staphylococcus aureus et le Staphylococcus epidermidis ont été les principaux agents pathogènes responsables de ces infections.
• +Toute infection bactérienne préexistante doit être traitée avant l’instauration d’un traitement par Proleukin.
• +Troubles du métabolisme du glucose: des troubles du métabolisme du glucose sont possibles. Le glucose sanguin doit être surveillé; les patients atteints d’un diabète préexistant doivent faire l’objet d’une attention particulière.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose quotidienne, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose quotidienne, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• -Proleukin peut influer sur le système nerveux central. Aussi des interactions sont-elles possibles en cas d'administration concomitante de médicaments à effet central. Proleukin peut modifier la réponse des patients aux psychotropes et les patients doivent donc être surveillés.
• -L'administration simultanée de médicaments aux propriétés hépatotoxiques, néphrotoxiques, myélotoxiques ou cardiotoxiques peut accroître la toxicité correspondante du Proleukin. Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence et ces systèmes d'organes doivent être étroitement surveillés et contrôlés.
• +Proleukin peut influer sur le système nerveux central. Aussi des interactions sont-elles possibles en cas d’administration concomitante de médicaments à effet central. Proleukin peut modifier la réponse des patients aux psychotropes et les patients doivent donc être surveillés.
• +L’administration simultanée de médicaments aux propriétés hépatotoxiques, néphrotoxiques, myélotoxiques ou cardiotoxiques peut accroître la toxicité correspondante du Proleukin. Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence et ces systèmes d’organes doivent être étroitement surveillés et contrôlés.
• -En outre, suite à l'utilisation concomitante de Proleukin S et d'interféron alpha, une exacerbation ou une apparition d'une série de maladies auto-immunes et d'affections inflammatoires, entre autres une glomérulonéphrite à immunoglobulines A (IgA) avec formation de croissants, une myasthénie oculo-bulbaire grave, une arthrite inflammatoire, une thyroïdite, une pemphigoïde bulleuse et le syndrome de Stevens-Johnson, a été observée.
• -L'administration simultanée de glucocorticoïdes peut diminuer l'efficacité du Proleukin. Toutefois, les patients présentant des symptômes compromettant le pronostic vital peuvent être traités par la dexaméthasone jusqu'à ce que la toxicité soit revenue à un niveau acceptable.
• +En outre, suite à l’utilisation concomitante de Proleukin S et d’interféron alpha, une exacerbation ou une apparition d’une série de maladies auto-immunes et d’affections inflammatoires, entre autres une glomérulonéphrite à immunoglobulines A (IgA) avec formation de croissants, une myasthénie oculo-bulbaire grave, une arthrite inflammatoire, une thyroïdite, une pemphigoïde bulleuse et le syndrome de Stevens-Johnson, a été observée.
• +L’administration simultanée de glucocorticoïdes peut diminuer l’efficacité du Proleukin. Toutefois, les patients présentant des symptômes compromettant le pronostic vital peuvent être traités par la dexaméthasone jusqu’à ce que la toxicité soit revenue à un niveau acceptable.
• -L'utilisation de produits de contraste suivant l'administration du Proleukin peut faire réapparaître la toxicité du Proleukin. Il a été signalé que la plupart des phénomènes se produisaient au cours des 2 semaines suivant la dernière administration de Proleukin, mais certains événements sont survenus après plusieurs mois.
• -Un syndrome de lyse tumorale d'issue fatale a été rapporté en cas de chimiothérapie associée à base de cisplatine, de vinblastine et de dacarbazine. L'utilisation concomitante de ces médicaments est donc déconseillée.
• -Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez les patients traités par une association de fortes doses séquentielles de Proleukin et de médicaments antinéoplasiques, en particulier la dacarbazine, le cisplatine, le tamoxifène et l'interféron alpha. Ces réactions ont compris un érythème, un prurit et une hypertension et sont survenues quelques heures après l'administration de la chimiothérapie. Chez certains patients, ces symptômes ont nécessité un traitement médical.
• -Grossesse, allaitement
• +L’utilisation de produits de contraste suivant l’administration du Proleukin peut faire réapparaître la toxicité du Proleukin. Il a été signalé que la plupart des phénomènes se produisaient au cours des 2 semaines suivant la dernière administration de Proleukin, mais certains événements sont survenus après plusieurs mois.
• +Un syndrome de lyse tumorale d’issue fatale a été rapporté en cas de chimiothérapie associée à base de cisplatine, de vinblastine et de dacarbazine. L’utilisation concomitante de ces médicaments est donc déconseillée.
• +Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez les patients traités par une association de fortes doses séquentielles de Proleukin et de médicaments antinéoplasiques, en particulier la dacarbazine, le cisplatine, le tamoxifène et l’interféron alpha. Ces réactions ont compris un érythème, un prurit et une hypertension et sont survenues quelques heures après l’administration de la chimiothérapie. Chez certains patients, ces symptômes ont nécessité un traitement médical.
• +Grossesse, Allaitement
• -On ne dispose pas d'études d'expérimentation animale ou cliniques contrôlées sur l'utilisation de la préparation pendant la grossesse. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +On ne dispose pas d’études d’expérimentation animale ou cliniques contrôlées sur l’utilisation de la préparation pendant la grossesse. Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.
• -On ignore si l'aldesleukine passe dans le lait maternel ou influe sur la lactation.
• -Proleukin ne doit pas être administré aux femmes enceintes et qui allaitent, ni aux patients des deux sexes aptes à la procréation, à moins d'une contraception stricte.
• +On ignore si l’aldesleukine passe dans le lait maternel ou influe sur la lactation.
• +Proleukin ne doit pas être administré aux femmes enceintes et qui allaitent, ni aux patients des deux sexes aptes à la procréation, à moins d’une contraception stricte.
• -Des hallucinations, une somnolence, des syncopes et des convulsions peuvent survenir au cours d'un traitement par Proleukin et affecter l'aptitude du patient à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• -Jusqu'à la disparition des effets indésirables, les patients ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.
• +Des hallucinations, une somnolence, des syncopes et des convulsions peuvent survenir au cours d’un traitement par Proleukin et affecter l’aptitude du patient à la conduite ou à l’utilisation de machines.
• +Jusqu’à la disparition des effets indésirables, les patients ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.
• -Les effets indésirables mentionnés ci-après sont classés selon leur fréquence: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue».
• +Les effets indésirables mentionnés ci-après sont classés selon leur fréquence: «très fréquents» (³1/10), «fréquents» (³1/100, <1/10), «occasionnels» (³1/1’000, <1/100), «rares» (³1/10’000, <1/1’000), «très rares» (<1/10’000), «fréquence inconnue».
• -Rares: insuffisance hépatique (d'issue fatale).
• +Rares: insuffisance hépatique (d’issue fatale).
• -Cas isolés: rhabdomyolyse.
• +Cas isolés: rhabdomyolyse
• -Très fréquents: oligurie (34%), augmentation des taux sériques d'urée (8%), augmentation des taux sériques de créatinine (23%).
• +Très fréquents: oligurie (34%), augmentation des taux sériques d’urée (8%), augmentation des taux sériques de créatinine (23%).
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents: réactions au site d'injection (38%), prise de poids avec œdème (18%), fièvre avec ou sans frissons (74%), sentiment de malaise général, asthénie et fatigue (10%), douleurs (14%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents: réactions au site d’injection (38%), prise de poids avec œdème (18%), fièvre avec ou sans frissons (74%), sentiment de malaise général, asthénie et fatigue (10%), douleurs (14%).
• -Rares: nécrose au site d'injection, douleurs au site d'injection.
• -Fréquence inconnue: syndrome grippal.
• +Rares: nécrose au site d’injection, douleurs au site d’injection.
• +Fréquence inconnue: syndrome grippal
• -De rares cas de leucoencéphalopathie en relation avec l'interleukine-2 ont été rapportés dans la littérature, notamment chez des patients traités dans une indication non autorisée. Le rôle de l'interleukine-2 dans ce type d'événement reste à élucider. Toutefois, la présence d'infections opportunistes, l'administration concomitante d'interférons ainsi que le fait d'avoir subi plusieurs cycles de chimiothérapie constituent d'autres facteurs qui peuvent prédisposer la population traitée à la survenue d'un tel événement.
• +De rares cas de leucoencéphalopathie en relation avec l’interleukine-2 ont été rapportés dans la littérature, notamment chez des patients traités dans une indication non autorisée. Le rôle de l’interleukine-2 dans ce type d’événement reste à élucider. Toutefois, la présence d’infections opportunistes, l’administration concomitante d’interférons ainsi que le fait d’avoir subi plusieurs cycles de chimiothérapie constituent d’autres facteurs qui peuvent prédisposer la population traitée à la survenue d’un tel événement.
• -De faibles titres d'anticorps anti-aldesleukine non neutralisants ont été observés chez 70% des patients. Des anticorps neutralisants ont été retrouvés chez 1 patient sur 106. L'importance clinique des anticorps anti-aldesleukine n'est pas connue. Les anticorps n'entraînent pas de réduction de l'exposition à l'aldesleukine.
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +De faibles titres d’anticorps anti-aldesleukine non neutralisants ont été observés chez 70% des patients. Des anticorps neutralisants ont été retrouvés chez 1 patient sur 106. L’importance clinique des anticorps anti-aldesleukine n’est pas connue. Les anticorps n’entraînent pas de réduction de l’exposition à l’aldesleukine.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -L'intensité des effets indésirables dépend du schéma thérapeutique appliqué et est liée à la dose de Proleukin administrée; après arrêt du traitement par Proleukin, les effets indésirables régressent en général rapidement. En cas d'effets indésirables sévères, la dose de Proleukin doit être réduite ou le traitement éventuellement interrompu.
• +L’intensité des effets indésirables dépend du schéma thérapeutique appliqué et est liée à la dose de Proleukin administrée; après arrêt du traitement par Proleukin, les effets indésirables régressent en général rapidement. En cas d’effets indésirables sévères, la dose de Proleukin doit être réduite ou le traitement éventuellement interrompu.
• -Des effets indésirables sévères et persistants doivent faire l'objet d'un traitement symptomatique. Des effets indésirables potentiellement mortels peuvent être améliorés par l'administration intraveineuse de dexaméthasone, ce qui peut aussi entraîner une perte des effets thérapeutiques de Proleukin.
• +Des effets indésirables sévères et persistants doivent faire l’objet d’un traitement symptomatique. Des effets indésirables potentiellement mortels peuvent être améliorés par l’administration intraveineuse de dexaméthasone, ce qui peut aussi entraîner une perte des effets thérapeutiques de Proleukin.
• -Mécanisme d'action
• -L'aldesleukine est produite par la technologie de l'ADN recombinant, grâce à une souche d'Escherichia coli qui porte le gène de l'interleukine-2 humaine (IL-2), modifié par génie génétique. Cette IL-2 recombinante modifiée présente les différences suivantes par rapport à l'IL-2 native:
• -a) la molécule n'est pas glycosylée.
• -b) la molécule ne comporte pas d'alanine N-terminale.
• +Mécanisme d’action
• +L’aldesleukine est produite par la technologie de l’ADN recombinant, grâce à une souche d’Escherichia coli qui porte le gène de l’interleukine-2 humaine (IL-2), modifié par génie génétique. Cette IL-2 recombinante modifiée présente les différences suivantes par rapport à l’IL-2 native:
• +a) la molécule n’est pas glycosylée.
• +b) la molécule ne comporte pas d’alanine N-terminale.
• -Du fait de ces deux modifications sur la séquence des acides aminés, l'IL-2 obtenue est plus homogène. L'aldesleukine a un poids moléculaire d'environ 15'600 dalton.
• -L'aldesleukine et l'IL-2 humaine native, lymphokine naturelle, exercent des effets biologiques analogues: les deux substances régulent la réponse immunitaire.
• -Proleukin exerce une immunorégulation. L'administration in vivo de Proleukin provoque des effets immunologiques dose-dépendants multiples chez l'animal et chez l'être humain. Sur des modèles de tumeurs murines, l'aldesleukine inhibe la croissance tumorale. On ignore encore par quel mécanisme l'immunostimulation induite par l'aldesleukine entraîne une activité antitumorale.
• +Du fait de ces deux modifications sur la séquence des acides aminés, l’IL-2 obtenue est plus homogène. L’aldesleukine a un poids moléculaire d’environ 15’600 dalton.
• +L’aldesleukine et l’IL-2 humaine native, lymphokine naturelle, exercent des effets biologiques analogues: les deux substances régulent la réponse immunitaire.
• +Proleukin exerce une immunorégulation. L’administration in vivo de Proleukin provoque des effets immunologiques dose-dépendants multiples chez l’animal et chez l’être humain. Sur des modèles de tumeurs murines, l’aldesleukine inhibe la croissance tumorale. On ignore encore par quel mécanisme l’immunostimulation induite par l’aldesleukine entraîne une activité antitumorale.
• -Sans objet.
• +Sans objet
• -193 patients atteints de carcinome à cellules rénales métastatique ont été traités dans deux études cliniques par une perfusion intraveineuse continue de Proleukin en monothérapie. Dans les résultats regroupés pour les patients considérés comme exploitables en ce qui concerne l'efficacité, une réponse objective a été constatée chez 28 des 193 patients (15%), 7 (4%) ayant présenté une réponse complète et 21 (11%) une réponse partielle. Une réponse au traitement a été observée non seulement en cas de tumeurs pulmonaires mais aussi en cas de tumeurs d'autres organes, y compris du foie, des os, de la peau, des ganglions lymphatiques, de la loge rénale, et des parties molles.
• +193 patients atteints de carcinome à cellules rénales métastatique ont été traités dans deux études cliniques par une perfusion intraveineuse continue de Proleukin en monothérapie. Dans les résultats regroupés pour les patients considérés comme exploitables en ce qui concerne l’efficacité, une réponse objective a été constatée chez 28 des 193 patients (15%), 7 (4%) ayant présenté une réponse complète et 21 (11%) une réponse partielle. Une réponse au traitement a été observée non seulement en cas de tumeurs pulmonaires mais aussi en cas de tumeurs d’autres organes, y compris du foie, des os, de la peau, des ganglions lymphatiques, de la loge rénale, et des parties molles.
• -Le profil pharmacocinétique de Proleukin après une perfusion intraveineuse brève se caractérise par des concentrations plasmatiques élevées, suivies d'une distribution rapide dans l'espace extravasculaire. Après administration sous-cutanée, les concentrations sériques maximales sont atteintes 2 à 6 h après l'injection.
• +Le profil pharmacocinétique de Proleukin après une perfusion intraveineuse brève se caractérise par des concentrations plasmatiques élevées, suivies d’une distribution rapide dans l’espace extravasculaire. Après administration sous-cutanée, les concentrations sériques maximales sont atteintes 2 à 6 h après l’injection.
• -Sans objet.
• +Sans objet
• -La clairance sérique de l'aldesleukine après injection intraveineuse unique fait apparaître une courbe biexponentielle; la demi-vie d'élimination terminale est de 100 à 123 min.
• +La clairance sérique de l’aldesleukine après injection intraveineuse unique fait apparaître une courbe biexponentielle; la demi-vie d’élimination terminale est de 100 à 123 min.
• -L'élimination semble être essentiellement rénale.
• +L’élimination semble être essentiellement rénale.
• -Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• -Une administration intraveineuse ou sous-cutanée multiple d'aldesleukine à des animaux a entraîné des effets pharmacologiques dose-dépendants tels que lymphocytose, éosinophilie, anémie, hématopoïèse extramédullaire, hépatosplénomégalie et hyperplasie lymphoïde, qui ont été complètement ou partiellement réversibles.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d’administration répétée)
• +Une administration intraveineuse ou sous-cutanée multiple d’aldesleukine à des animaux a entraîné des effets pharmacologiques dose-dépendants tels que lymphocytose, éosinophilie, anémie, hématopoïèse extramédullaire, hépatosplénomégalie et hyperplasie lymphoïde, qui ont été complètement ou partiellement réversibles.
• -Il n'existe pas d'études à ce sujet. Le potentiel mutagène est considéré comme faible, compte tenu de la similitude structurale et fonctionnelle entre l'aldesleukine et l'IL-2 endogène.
• +Il n’existe pas d’études à ce sujet. Le potentiel mutagène est considéré comme faible, compte tenu de la similitude structurale et fonctionnelle entre l’aldesleukine et l’IL-2 endogène.
• -Il n'existe pas d'études à ce sujet. Le potentiel carcinogène est considéré comme faible, compte tenu de la similitude structurale et fonctionnelle entre l'aldesleukine et l'IL-2 endogène.
• +Il n’existe pas d’études à ce sujet. Le potentiel carcinogène est considéré comme faible, compte tenu de la similitude structurale et fonctionnelle entre l’aldesleukine et l’IL-2 endogène.
• -Les effets de l'aldesleukine sur la fertilité, le développement embryonnaire précoce et le développement pré- et postnatal n'ont pas été évalués. Une embryoléthalité plus élevée a été constatée dans le cadre d'une étude effectuée sur des rats. Aucune tératogénicité n'a été observée chez le rat.
• +Les effets de l’aldesleukine sur la fertilité, le développement embryonnaire précoce et le développement pré- et postnatal n’ont pas été évalués. Une embryoléthalité plus élevée a été constatée dans le cadre d’une étude effectuée sur des rats. Aucune tératogénicité n’a été observée chez le rat.
• -Les reconstitutions et dilutions autres que celles recommandées peuvent donner lieu à une bioactivité incomplète et/ou à une protéine biologiquement inactive. L'emploi d'eau bactériostatique pour préparations injectables ou de soluté de chlorure de sodium à 0,9% doit être évité en raison du risque d'agrégation accrue.
• -Ne pas mélanger d'autres médicaments à la solution pour perfusion prête à l'emploi. Il est recommandé de ne pas utiliser de matériel à filtre incorporé pour administrer Proleukin, des tests biologiques ayant montré qu'une filtration entraînait une perte significative d'aldesleukine.
• +Les reconstitutions et dilutions autres que celles recommandées peuvent donner lieu à une bioactivité incomplète et/ou à une protéine biologiquement inactive. L’emploi d’eau bactériostatique pour préparations injectables ou de soluté de chlorure de sodium à 0,9% doit être évité en raison du risque d’agrégation accrue.
• +Ne pas mélanger d’autres médicaments à la solution pour perfusion prête à l’emploi. Il est recommandé de ne pas utiliser de matériel à filtre incorporé pour administrer Proleukin, des tests biologiques ayant montré qu’une filtration entraînait une perte significative d’aldesleukine.
• -Après reconstitution et dilution selon les instructions, la stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 48 heures, lorsque la solution est conservée au réfrigérateur ou à température ambiante (2°C à 30°C).
• -D'un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 h entre 2°C et 8°C, à moins que la reconstitution et la dilution n'aient été faites dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Après reconstitution et dilution selon les instructions, la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures, lorsque la solution est conservée au réfrigérateur ou à température ambiante (2°C à 30°C).
• +D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 h entre 2°C et 8°C, à moins que la reconstitution et la dilution n’aient été faites dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -Reconstitution de la solution prête à l'emploi et dilution
• -La capacité du flacon-ampoule dépasse de 20% le volume de prélèvement. La substance sèche est dissoute dans 1.2 ml d'eau pour préparations injectables. Etant donné que le contenu du flacon-ampoule est sous pression négative, veiller à diriger l'eau pour préparations injectables vers les parois du flacon, pour éviter la formation de mousse. Mélanger doucement par un mouvement de rotation jusqu'à dissolution complète. Ne pas agiter.
• -Prélever 1.0 ml de cette solution prête à l'emploi (ce qui correspond à 18×106 UI d'aldesleukine). La dose quotidienne totale d'aldesleukine reconstituée doit être diluée selon les besoins dans au maximum 500 ml d'un soluté glucosé à 5% contenant 0.1% d'albumine humaine, puis être perfusée sur une durée de 24 heures.
• +Reconstitution de la solution prête à l’emploi et dilution
• +La capacité du flacon-ampoule dépasse de 20% le volume de prélèvement. La substance sèche est dissoute dans 1.2 ml d’eau pour préparations injectables. Etant donné que le contenu du flacon-ampoule est sous pression négative, veiller à diriger l’eau pour préparations injectables vers les parois du flacon, pour éviter la formation de mousse. Mélanger doucement par un mouvement de rotation jusqu’à dissolution complète. Ne pas agiter.
• +Prélever 1.0 ml de cette solution prête à l’emploi (ce qui correspond à 18×106 UI d’aldesleukine). La dose quotidienne totale d’aldesleukine reconstituée doit être diluée selon les besoins dans au maximum 500 ml d’un soluté glucosé à 5% contenant 0.1% d’albumine humaine, puis être perfusée sur une durée de 24 heures.
• -L'albumine humaine doit être mélangée au soluté glucosé avant qu'y soit ajoutée l'aldesleukine reconstituée. L'albumine humaine a pour but d'éviter une perte d'activité biologique.
• -Proleukin ne contenant aucun conservateur, il faut impérativement respecter l'asepsie lors de la préparation de la solution à perfuser.
• +L’albumine humaine doit être mélangée au soluté glucosé avant qu’y soit ajoutée l’aldesleukine reconstituée. L’albumine humaine a pour but d’éviter une perte d’activité biologique.
• +Proleukin ne contenant aucun conservateur, il faut impérativement respecter l’asepsie lors de la préparation de la solution à perfuser.
• -Clinigen Healthcare Switzerland Sàrl, 1290 Versoix
• +Curatis AG, 4410 Liestal