• -Solution à diluer pour perfusion (100 mg/ml)
• -Flacons à 1000 mg/10 ml et 5000 mg/50 ml.
• +Concentré pour perfusion (100 mg/ml)
• +Flacon ampoule à 1000 mg/10 ml et 5000 mg/50 ml.
• -·Ce médicament ne doit être pris que 1× par semaine.
• -·Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
• +·Ce médicament ne doit être administré que 1x par semaine.
• +·Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de l'administration sur l'ordonnance.
• -Posologie pour les affections néoplasiques (adulte, adolescent et enfant):
• +Posologie pour les affections néoplasiques (adulte, adolescent et enfant)
• -30-50 i.v. en bolus 1× par semaine -
• +30−50 i.v. en bolus 1× par semaine -
• -500≤1000 i.v. en perfusion (36-48 h) 2 à 3 semaines +
• +500≤1000 i.v. en perfusion (36−48 h) 2 à 3 semaines +
• -1000-12000 i.v. en perfusion (1-24 h) toutes les 1 à 3 semaines +
• +1000−12000 i.v. en perfusion (1−24 h) toutes les 1 à 3 semaines +
• -Pour le traitement et la prévention de la leucémie méningée, le méthotrexate est administré par voie intrathécale (concentration de 5 mg/ml; voir «Remarques concernant la manipulation»).
• -La dose est déterminée en fonction de l'âge:
• -<1 an: 7,5 mg
• +Pour le traitement et la prévention de la leucémie méningée, le méthotrexate est administré par voie intrathécale (concentration de 1 mg/ml; voir «Remarques particulières»/«Remarques concernant la manipulation»).
• +Un volume de liquide céphalorachidien correspondant à la dose de méthotrexate administrée doit être prélevé.
• +La dose individuelle maximale est de 15 mg (y compris pour une administration intraventriculaire).
• +Pour le traitement et la prévention de la leucémie méningée et le traitement des lymphomes cérébraux primitifs du SNC, l'administration intrathécale de méthotrexate s'est révélée efficace. Des informations détaillées, par exemple concernant l'association de méthotrexate en application intrathécale à d'autres médicaments administrés par voie intrathécale ou systémique ou à la radiothérapie, sont disponibles dans la littérature médicale spécialisée.
• +Le médecin traitant détermine le moment, la fréquence et la durée d'application des injections intrathécales de méthotrexate en prenant en compte les protocoles thérapeutiques particuliers et la situation individuelle du patient.
• +Pédiatrie
• +Le schéma posologique suivant repose sur l'âge du patient plutôt que sur la surface corporelle, car le volume du liquide céphalorachidien évolue davantage avec l'âge qu'avec la surface corporelle. Les enfants doivent recevoir une dose constante comme suit:
• +<1 an: 6 mg
• -La dose maximale pour l'administration intrathécale ou intra-ventriculaire est de 15 mg.
• -Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose doit être adaptée afin d'éviter une accumulation de médicaments, et le traitement doit être très soigneusement surveillé; En cas d'insuffisance rénale grave, ne pas administrer le méthotrexate (voir «Contre-indications»):
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose doit être adaptée afin d'éviter une accumulation de médicaments, et le traitement doit être très soigneusement surveillé. En cas d'insuffisance rénale grave, ne pas administrer le méthotrexate (voir «Contre-indications»):
• -Voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
• +Voir «Remarques particulières»/«Remarques concernant la manipulation».
• -Lymphome: Lors de l'utilisation de méthotrexate à faibles doses, des lymphomes malins peuvent survenir. Ceux-ci peuvent ensuite régresser après l'arrêt du méthotrexate sans traitement. A l'apparition de lymphomes, le traitement doit être interrompu et si le lymphome ne régresse pas un traitement adapté devra être mis en œuvre.
• +Lymphome: Lors de l'utilisation de méthotrexate à faibles doses, des lymphomes malins peuvent survenir. Ceux-ci peuvent régresser après l'arrêt du méthotrexate sans traitement. A l'apparition de lymphomes, le traitement doit être interrompu et si le lymphome ne régresse pas un traitement adapté devra être mis en œuvre.
• +Reins: Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales allant jusqu'à une insuffisance rénale aiguë (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'observer attentivement la fonction rénale. Cela inclut l'hydratation adéquate, l'alcalinisation des urines et la mesure du taux sérique de méthotrexate ainsi que de la fonction rénale.
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate à hautes doses doit être évitée, en particulier chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale.
• +
• -Quelques patients peuvent présenter une clairance ralentie du méthotrexate, sans que les signes énumérés soient présents. Il est important de pouvoir identifier ces patients en l'espace de 48 h, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible lorsque le traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine n'est mis en route que plus de 42 à 48 h après administration du méthotrexate.
• +Quelques patients peuvent présenter une clairance ralentie du méthotrexate, sans que les signes énumérés soient présents. Il est important de pouvoir identifier ces patients en l'espace de 48h, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible lorsque le traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine n'est mis en route que plus de 42 à 48 h après administration du méthotrexate.
• -La prise simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est susceptible de réduire l'élimination du méthotrexate et donc d'entraîner l'augmentation de la concentration plasmatique en méthotrexate avec des signes cliniques et des symptômes de toxicité. L'administration simultanée d'IPP et de dosages élevés de méthotrexate doit être évitée dans la mesure du possible. Il convient de surveiller avec attention les patients souffrant de troubles de la fonction rénale.
• +La prise simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est susceptible de réduire l'élimination du méthotrexate et donc d'entraîner l'augmentation de la concentration plasmatique en méthotrexate avec des signes cliniques et des symptômes de toxicité. L'administration simultanée d'IPP et de dosages élevés de méthotrexate donc être évitée, en particulier chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale.
• -L'association triméthoprime/sulfaméthoxazol a, dans de rares cas, entraîné une aplasie de la moelle osseuse chez les patients traités par le méthotrexate, peut-être en raison d'un effet anti-folate additif.
• +L'association triméthoprime/sulfaméthoxazole a, dans de rares cas, entraîné une aplasie de la moelle osseuse chez les patients traités par le méthotrexate, peut-être en raison d'un effet anti-folate additif.
• -Troubles de métabolisme et de la nutrition
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Le méthotrexate, dérivé de l'acide folique, est un cytostatique de la classe des anti-métabolites. Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un transporteur actif pour les folates réduites et en raison d'une liaison relativement irréversible. Ici, le méthotrexate agit principalement au cours de la phase S de la division cellulaire par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase. Les dihydrofolates sont réduits par cette enzyme en tétrahydrofolates qui fonctionnent comme des porteurs pour les groupes à un atome de carbone pour la synthèse des nucléotides purine et des thymidylates. Le méthotrexate inhibe ainsi la synthèse et la réparation de l'ADN/ARN et la prolifération cellulaire. L'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate est sensiblement plus importante que celle pour l'acide folique ou l'acide dihydrofolique. Les tissus en cours de prolifération, comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, la muqueuse de la bouche et de l'intestin, les zones cutanées touchées par le psoriasis, la matrice pileuse, ainsi que les cellules de la vessie, sont généralement plus sensibles à l'action du méthotrexate.
• +Le méthotrexate, dérivé de l'acide folique, est un cytostatique de la classe des anti-métabolites. Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un transporteur actif pour les folates réduites et en raison d'une liaison relativement irréversible. Ici, le méthotrexate agit principalement au cours de la «phase S» de la division cellulaire par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase. Les dihydrofolates sont réduits par cette enzyme en tétrahydrofolates qui fonctionnent comme des porteurs pour les groupes à un atome de carbone pour la synthèse des nucléotides purine et des thymidylates. Le méthotrexate inhibe ainsi la synthèse et la réparation de l'ADN/ARN et la prolifération cellulaire. L'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate est sensiblement plus importante que celle pour l'acide folique ou l'acide dihydrofolique. Les tissus en cours de prolifération, comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, la muqueuse de la bouche et de l'intestin, les zones cutanées touchées par le psoriasis, la matrice pileuse, ainsi que les cellules de la vessie, sont généralement plus sensibles à l'action du méthotrexate.
• -L'absorption après administration intramusculaire est rapide et pratiquement complète (76–100%).
• +L'absorption après administration intramusculaire est rapide et pratiquement complète (76–100%) les taux sériques maximaux sont atteints après 0,25−2 h.
• -La distribution du méthotrexate dans la cavité péritonéale et dans la cavité pleurale est lente. En cas d'épanchement pleural ou, d'ascites), ces «compartiments tiers» peuvent agir comme des réservoirs et ralentir l'élimination du méthotrexate, ce qui en accroît la toxicité systémique.
• +La distribution du méthotrexate dans la cavité péritonéale et dans la cavité pleurale est lente. En cas d'épanchement pleural ou, d'ascites, ces «compartiments tiers» peuvent agir comme des réservoirs et ralentir l'élimination du méthotrexate, ce qui en accroît la toxicité systémique.
• -La LD50 intrapéritonéale du méthotrexate était de 94 mg/kg chez les souris et 6-25 mg/kg chez les rats. La LD50 orale pour les rats était de 180 mg/kg. Chez les chiens, une dose intraveineuse de 50 mg/kg s'est révélée létale. Les organes cibles pour la toxicité après une dose unique étaient le système hémolymphopoïétique et le tractus gastro-intestinal.
• +La LD50 intrapéritonéale du méthotrexate était de 94 mg/kg chez les souris et 6−25 mg/kg chez les rats. La LD50 orale pour les rats était de 180 mg/kg. Chez les chiens, une dose intraveineuse de 50 mg/kg s'est révélée létale. Les organes cibles pour la toxicité après une dose unique étaient le système hémolymphopoïétique et le tractus gastro-intestinal.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur le récipient.
• -Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15−25 °C), à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• -Méthotrexate Sandoz doit être dilué avant administration avec du NaCl à 0,9% à une concentration de 5 mg/ml. Une injection de 15 à 30 secondes est recommandée.
• +Méthotrexate Sandoz doit être dilué avant administration avec une solution stérile sans conservateur adaptée, telle que du NaCl à 0,9% à une concentration de 1 mg/ml. Une injection de 15 à 30 secondes est recommandée.
• -Flacon-ampoule à 1000 mg/10 ml: 1. [A]
• -Flacon-ampoule à 5000 mg/50 ml: 1. [A]
• +Flacon-perforable à 1000 mg/10 ml: 1. [A]
• +Flacon-perforable à 5000 mg/50 ml: 1. [A]
• -Novembre 2015.
• +Mai 2016.