• -Désogestrel et éthinylestradiol
• +Désogestrel; éthinylestradiol.
• -Comprimés bleus: Color: E 132; lactose, excipients pro compresso
• -Comprimés blancs: lactose, excipients pro compresso
• +Comprimés bleus: Color: E 132; lactose, Excipiens pro compresso.
• +Comprimés blancs: lactose, Excipiens pro compresso.
• -La décision de prescrire Gracial doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à Gracial en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +La décision de prescrire Gracial doit être prise en tenant compte des facteurs de risque actuels et individuels de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thromboembolie veineuse (TEV) ainsi que du risque de TEV associé à l’utilisation de Gracial par comparaison avec d’autres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Les CHC tels que Gracial ne devraient être prescrits que par des médecins ayant l’expérience de ces traitements et qui sont en mesure, d’une part, de fournir aux patientes toutes les explications requises sur les avantages et inconvénients de toutes les méthodes contraceptives disponibles et, d’autre part, de procéder à un examen général et gynécologique.
• -La prescription d’un CHC doit en principe se faire conformément aux dernières recommandations de la Société Suisse de Gynécologie et d’Obstétrique (SSGO).
• -Il faut prendre les comprimés dans l’ordre indiqué sur la plaquette, si possible toujours à la même heure, de préférence avec du liquide. Il faut prendre un comprimé par jour pendant 22 jours consécutifs. Ensuite, il faut respecter une phase de 6 jours de suspension du traitement, avant d’entamer la plaquette suivante. Pendant la phase de suspension du traitement, il se produit généralement une hémorragie de privation qui commence habituellement 2 à 3 jours après la prise du dernier comprimé et peut continuer même une fois que la plaquette suivante est entamée.
• -Mise en route du traitement
• +Les CHC tels que Gracial ne doivent être prescrits que par des médecins ayant l’expérience de ces traitements et qui sont en mesure, d’une part, de fournir aux patientes toutes les explications requises sur les avantages et inconvénients de toutes les méthodes contraceptives disponibles et, d’autre part, de procéder à un examen général et gynécologique.
• +La prescription d’un CHC doit en principe se faire conformément aux dernières directives de la Société Suisse de Gynécologie et d’Obstétrique (SSGO).
• +Il faut prendre les comprimés dans l’ordre indiqué sur la plaquette, si possible toujours à la même heure, de préférence avec du liquide. Il faut prendre un comprimé par jour pendant 22 jours consécutifs. Ensuite, il faut respecter une phase de 6 jours de suspension du traitement avant d’entamer la plaquette suivante. Pendant la phase de suspension du traitement, il se produit généralement une hémorragie de privation qui commence habituellement 2 à 3 jours après la prise du dernier comprimé et peut continuer même une fois que la plaquette suivante est entamée.
• +Instauration du traitement
• -Il faut commencer à prendre les comprimés le premier jour du cycle menstruel normal (c’est-à-dire le premier jour des règles). Il est également possible de commencer entre le deuxième et le cinquième jour mais, dans ce cas, il est recommandé d’utiliser parallèlement des méthodes contraceptives non hormonales (sauf méthodes telles que celle de Knaus-Ogino ou la méthode de la courbe de température) pendant les 7 premiers jours de la prise des comprimés au cours du premier cycle.
• +Il faut commencer à prendre les comprimés le 1er jour du cycle menstruel normal (c’est-à-dire le 1er jour des règles). Il est également possible de commencer entre le 2e et le 5e jour mais, dans ce cas, il est recommandé d’utiliser parallèlement des méthodes de contraception non hormonales (à l’exception des méthodes telles que celle de Knaus-Ogino ou la méthode de la courbe de température) pendant les 7 premiers jours de la prise des comprimés au cours du 1er cycle.
• -On peut remplacer la minipilule par Gracial à tout moment. Le remplacement d’un implant ou d’un DIU doit être effectué au plus tôt le jour du retrait du dispositif contraceptif et le remplacement d’un produit injectable à la date prévue de l’injection suivante. Dans tous ces cas, il faut utiliser parallèlement des méthodes contraceptives non hormonales pendant les 7 premiers jours de la prise des comprimés de Gracial.
• -Après un avortement survenu au cours du premier trimestre
• +On peut remplacer la minipilule par Gracial à tout moment. Le remplacement d’un implant ou d’un DIU doit être effectué au plus tôt le jour du retrait du dispositif contraceptif et le remplacement d’un produit injectable à la date prévue de l’injection suivante. Dans tous ces cas, il faut utiliser parallèlement des méthodes de contraception non hormonales pendant les 7 premiers jours de la prise des comprimés de Gracial.
• +Après un avortement survenu au cours du 1er trimestre
• -Après un avortement survenu au cours du deuxième trimestre ou après un accouchement
• +Après un avortement survenu au cours du 2e trimestre ou après un accouchement
• -2. Une prise régulière pendant au moins 7 jours est nécessaire pour inhiber efficacement l’axe hypothalamohypophyso-ovarien.
• -La conduite à tenir dépend donc de la semaine pendant laquelle le comprimé a été oublié :
• -Première semaine de prise:
• -Il faut prendre le comprimé oublié dès que l’oubli est constaté – même si cela implique de prendre deux comprimés le même jour. Les comprimés suivants seront pris à l’heure habituelle. Pendant les 7 jours suivants, il faut utiliser parallèlement une méthode contraceptive non hormonale. Si des relations sexuelles ont eu lieu au cours des 7 jours précédents, il faut envisager l’éventualité d’une grossesse. Plus le nombre de comprimés omis est grand et plus cet oubli est survenu près de la phase de suspension de la prise, plus le risque de grossesse est élevé.
• -Deuxième semaine de prise:
• -Il faut prendre le comprimé oublié dès que l’oubli est constaté – même si cela implique de prendre deux comprimés le même jour. Les comprimés suivants seront pris à l’heure habituelle. À condition que les comprimés aient été pris régulièrement pendant les 7 jours précédant l’oubli, il n’est pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives supplémentaires. Dans le cas contraire ou en cas d’oubli de plus d’un comprimé, il faut utiliser parallèlement des méthodes contraceptives non hormonales pendant les 7 jours suivants.
• -Troisième semaine de prise:
• -Du fait de la proximité de la phase de suspension de la prise, le risque de grossesse est accru. Si l’une des deux modalités de prise indiquées ci-dessous est adoptée, il est inutile de recourir à des méthodes contraceptives complémentaires, à condition que les comprimés aient été pris régulièrement pendant les 7 jours précédents. Dans le cas contraire, il faut adopter la première des deux modalités de prise décrites ci-après et utiliser parallèlement une méthode contraceptive non hormonale pendant les 7 jours suivants.
• -a) Il faut prendre le comprimé omis dès que l’oubli est constaté – même si cela implique de prendre deux comprimés le même jour. Les comprimés suivants seront pris à l’heure habituelle. Immédiatement après, c’est-à-dire sans phase de suspension du traitement, il faut commencer à prendre les comprimés de la plaquette suivante. La survenue d’une hémorragie de privation est peu probable avant l’épuisement de la deuxième plaquette, mais le spotting et les métrorragies peuvent être plus fréquents.
• +2. Une prise régulière pendant au moins 7 jours est nécessaire pour inhiber efficacement l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.
• +La conduite à tenir dépend donc de la semaine pendant laquelle le comprimé a été oublié:
• +1ère semaine de prise:
• +Il faut prendre le comprimé oublié dès que l’oubli est constaté – même si cela implique de prendre 2 comprimés le même jour. Les comprimés suivants seront pris à l’heure habituelle. Pendant les 7 jours suivants, il faut utiliser parallèlement une méthode de contraception non hormonale. Si des relations sexuelles ont eu lieu au cours des 7 jours précédents, il faut envisager l’éventualité d’une grossesse. Plus le nombre de comprimés omis est grand et plus cet oubli est survenu près de la phase de suspension de la prise, plus le risque de grossesse est élevé.
• +2e semaine de prise:
• +Il faut prendre le comprimé oublié dès que l’oubli est constaté – même si cela implique de prendre 2 comprimés le même jour. Les comprimés suivants seront pris à l’heure habituelle. À condition que les comprimés aient été pris régulièrement pendant les 7 jours précédant l’oubli, il n’est pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives supplémentaires. Dans le cas contraire ou en cas d’oubli de plus d’un comprimé, il faut utiliser parallèlement des méthodes de contraception non hormonales pendant les 7 jours suivants.
• +3e semaine de prise:
• +Du fait de la proximité de la phase de suspension de la prise, le risque de grossesse est accru. Si l’une des deux modalités de prise indiquées ci-dessous est adoptée, il est inutile de recourir à des méthodes contraceptives complémentaires, à condition que les comprimés aient été pris régulièrement pendant les 7 jours précédents. Dans le cas contraire, il faut adopter la première des deux modalités de prise décrites ci-après et utiliser parallèlement une méthode de contraception non hormonale pendant les 7 jours suivants.
• +a) Il faut prendre le comprimé omis dès que l’oubli est constaté – même si cela implique de prendre 2 comprimés le même jour. Les comprimés suivants seront pris à l’heure habituelle. Immédiatement après, c’est-à-dire sans phase de suspension du traitement, il faut commencer à prendre les comprimés de la plaquette suivante. La survenue d’une hémorragie de privation est peu probable avant l’épuisement de la 2e plaquette, mais le spotting et les métrorragies peuvent être plus fréquents.
• -En cas de troubles gastro-intestinaux sévères, – quelle que soit leur cause (c.-à-d. aussi en cas de diarrhée d’origine médicamenteuse, etc.) – l’absorption peut être incomplète, et des méthodes de contraception supplémentaires doivent être utilisées.
• -S’il survient des vomissements dans les 3-4 heures suivant la prise du comprimé, il faut respecter les instructions figurant au paragraphe «Conduite à tenir en cas d’oubli de la prise des comprimés».
• +En cas de troubles gastro-intestinaux sévères – quelle que soit leur cause (c.-à-d. aussi en cas de diarrhée d’origine médicamenteuse, etc.) –, l’absorption peut être incomplète, et des méthodes de contraception supplémentaires doivent être utilisées.
• +S’il survient des vomissements dans les 3-4 heures suivant la prise du comprimé, il faut respecter les instructions figurant à la rubrique «Conduite à tenir en cas d’oubli de la prise des comprimés».
• -Avec tous les COC, on peut constater une irrégularité des hémorragies (spotting ou métrorragies), surtout pendant les premiers mois de prise. Il faut donc attendre la fin de la phase d’adaptation, qui dure environ 3 cycles, avant de procéder à un bilan diagnostique pour élucider l’origine de l’irrégularité des hémorragies.
• +Avec tous les CHC, on peut constater une irrégularité des hémorragies (spotting ou métrorragies), surtout pendant les premiers mois d’utilisation. Il faut donc attendre la fin de la phase d’adaptation, qui dure environ 3 cycles, avant de procéder à un bilan diagnostique pour élucider l’origine de l’irrégularité des hémorragies.
• -L’hémorragie de privation peut ne pas se produire pendant la phase de suspension de la prise. Si le COC a été pris conformément aux modalités recommandées, une grossesse est peu probable. En revanche, si le COC n’a pas été pris selon les modalités recommandées avant la première absence d’hémorragie de privation ou en cas d’absence d’hémorragie de privation lors de deux cycles, il faut exclure l’éventualité d’une grossesse avant de laisser la patiente poursuivre la prise.
• +L’hémorragie de privation peut ne pas se produire pendant la phase de suspension de la prise. Si le CHC a été pris conformément aux modalités recommandées, une grossesse est peu probable. En revanche, si le CHC n’a pas été pris selon les modalités recommandées avant la première absence d’hémorragie de privation ou en cas d’absence d’hémorragie de privation lors de deux cycles, il faut exclure l’éventualité d’une grossesse avant de laisser la patiente poursuivre la prise.
• -Comme Gracial n’a pas été étudié chez des femmes souffrant d’insuffisance rénale, il est impossible de formuler des recommandations posologiques.
• +Comme Gracial n’a pas été étudié chez des femmes souffrant d’insuffisance rénale, il est impossible d’émettre des recommandations posologiques.
• --Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)
• +- Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)
• -·Présence simultanée de multiples facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse, selon le tableau sous la rubrique «Mises en garde et précautions».
• --Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)
• -·Thrombo-embolie artérielle, antécédents de TEA ou prodromes de TEA (p. ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral)
• -·Facteurs de risque majeurs de TEA comme
• -diabète avec complications vasculaires
• +·Présence concomitante de multiples facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse, selon le tableau sous la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +- Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)
• +·Événements thrombo-emboliques artériels ou antécédents de ceux-ci et leurs prodromes (p. ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral)
• +·Facteurs de risque majeurs d’événements thrombo-emboliques artériels comme
• +diabète sucré avec complications vasculaires
• -antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux (également dans l’anamnèse)
• -prédisposition héréditaire ou acquise à la TEA, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique)
• -présence simultanée de multiples facteurs de risque de TEA, selon le tableau sous la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +migraine avec signes neurologiques focaux (également dans l’anamnèse)
• +prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombo-embolie artérielle, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique)
• +présence concomitante de multiples facteurs de risque d’événements thrombo-emboliques artériels, tels que décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• --2utilisation concomitante avec l’association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (médicaments utilisés pour le traitement de l’hépatite C), (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»);
• -utilisation concomitante avec l’association des principes actifs glécaprévir/pibrentasvir (médicament pour le traitement de l’hépatite C);
• +utilisation concomitante avec l’une des associations de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (médicaments utilisés pour le traitement de l’hépatite C), cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»;
• -tumeur maligne connue ou suspectée des organes génitaux ou des seins si elle est hormonodépendante;
• +affections malignes connues ou suspectées des organes génitaux ou des seins si celles-ci sont hormonodépendantes;
• -Le risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) et de thrombo-embolie artérielle (TEA) est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n’en utilisent pas. Les mises en garde et précautions décrites ci-après doivent être prises en considération avant toute prescription (cf. «Risque de thrombo-embolie veineuse [TEV]» et «Risque de thrombo-embolie artérielle [TEA]»). Il est en outre important d’informer la patiente des risques d’accidents thrombo-emboliques veineux et artériels, en particulier des symptômes de TEV et de TEA et des facteurs de risque vasculaires, ainsi que des mesures à prendre en présence de ces symptômes et de suspicion de thrombose (cf. «Symptômes de TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes de TEA»).
• +Le risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) et de thrombo-embolie artérielle (TEA) est accru chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n’en utilisent pas. Les mises en garde et précautions décrites ci-après doivent être prises en considération avant toute prescription (cf. «Risque de thrombo-embolie veineuse [TEV]» et «Risque de thrombo-embolie artérielle [TEA]»). Il est important d’informer la patiente des risques d’accidents thrombo-emboliques veineux et artériels, en particulier des symptômes éventuels de TEV et de TEA et des facteurs de risque vasculaires connus, ainsi que des mesures à prendre en présence de suspicion d’une thrombose (cf. «Symptômes de TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes de TEA»).
• -Avant le début ou le renouvellement de la prise d’un CHC tel que Gracial, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi qu’à un examen général et gynécologique approfondi en tenant compte des contre-indications et des mises en garde/précautions afin de dépister les affections nécessitant un traitement, ainsi que les états à risque, et de pouvoir exclure l’éventualité d’une grossesse. Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l’abdomen et des organes pelviens avec frottis cytologique du col et des examens de laboratoire appropriés.
• -Les examens doivent être répétés à intervalle régulier pendant la durée d’utilisation du CHC. La fréquence et le type d’examen doivent toutefois être déterminés individuellement et se référer aux directives de la Société suisse de gynécologie et d’obstétrique (SSGO). Les contre-indications (p. ex. accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque (p. ex. anamnèse familiale de thrombose veineuse ou artérielle; cf. «Facteurs de risque de TEV» et «Facteurs de risque de TEA») peuvent apparaître pour la première fois en cours d’utilisation d’un CHC et doivent dès lors être recherchés lors de chaque contrôle.
• +Avant le début ou le renouvellement de la prise d’un CHC tel que Gracial, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi qu’à un examen général et gynécologique approfondi en tenant compte des contre-indications et des mises en garde/précautions afin de dépister les affections nécessitant un traitement, ainsi que leurs facteurs de risque, et de pouvoir exclure l’éventualité d’une grossesse. Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l’abdomen et des organes pelviens (y compris frottis cytologique du col) et des examens de laboratoire pertinents.
• +Ces examens doivent être répétés à intervalles réguliers pendant la durée d’utilisation du CHC. La fréquence et le type d’examen doivent toutefois être déterminés individuellement et se référer aux directives de la Société suisse de gynécologie et d’obstétrique (SSGO). Les contre-indications (p. ex. accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque (p. ex. anamnèse familiale de thrombose veineuse ou artérielle; cf. «Facteurs de risque de TEV» et «Facteurs de risque de TEA») peuvent apparaître pour la première fois en cours d’utilisation d’un CHC et doivent dès lors être recherchés lors de chaque contrôle.
• -La patiente doit être informée qu’en cas d’apparition de l’une des contre-indications précitées ou de l’une des situations suivantes, il lui faut consulter au plus vite un médecin, qui décidera de la poursuite de la prise du CHC:
• -·épisode inaugural ou aggravation de céphalées de type migraineux ou augmentation de la fréquence de maux de tête d’intensité inhabituelle;
• +La patiente doit être informée qu’en cas d’apparition de l’une des contre-indications précitées ou de l’une des situations suivantes, il lui faut consulter au plus vite un médecin qui décidera de la poursuite de la prise du CHC:
• +·épisode inaugural ou aggravation de céphalées de type migraineux ou augmentation de la fréquence de céphalées d’intensité inhabituelle;
• -Le risque de TEV est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n’en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autres CHC, tels que Gracial, peut être jusqu’à deux fois plus élevé.
• +Le risque de TEV est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n’en utilisent pas. Les médicaments contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autres médicaments, tels que Gracial, peut être jusqu’à deux fois plus élevé.
• -·Le risque plus élevé de développer une TEV pendant la première année d’utilisation (et en particulier pendant les 3 premiers mois).
• -·Le risque accru de TEV aussi bien lors de la première prise d’un CHC que lors de la reprise du même ou d’un autre CHC (après une interruption d’au moins 4 semaines ou plus).
• -·Gracial est un médicament. En cas d’accident ou d’intervention chirurgicale, la patiente doit informer les médecins traitants qu’elle prend Gracial.
• -Environ 2 femmes sur 10’000 n’utilisant pas de CHC et qui ne sont pas enceintes développeront une TEV au cours d’une année. Le risque peut toutefois être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque individuels (voir ci-dessous).
• -À partir des données épidémiologiques, il est possible d’estimer que 9 à 12 femmes sur 10’000 utilisant un CHC contenant du désogestrel développeront une TEV au cours d’une année. En comparaison, ce nombre est estimé à 5 à 7 par année pour 10’000 femmes utilisant un CHC contenant du lévonorgestrel.
• -Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.
• -La TEV peut être fatale dans 1 à 2% des cas.
• +·Le risque le plus élevé de développer une TEV pendant la première année d’utilisation (et en particulier pendant les 3 premiers mois).
• +·Les données disponibles indiquent que ce risque accru existe aussi bien lors de la première utilisation d’un CHC que lors de la reprise de l’utilisation du même ou d’un autre CHC (après une interruption d’au moins 4 semaines ou plus).
• +·Gracial est un médicament. En cas d’accident ou d’intervention chirurgicale, la patiente doit informer les médecins traitants qu’elle utilise Gracial.
• +Environ 2 femmes sur 10 000 n’utilisant pas de CHC et qui ne sont pas enceintes développeront une TEV en l’espace d’un an. Le risque peut toutefois être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque individuels (voir ci-dessous).
• +À partir des données épidémiologiques disponibles, il est estiméw que 9 à 12 femmes sur 10 000 utilisant un CHC contenant du désogestrel développeront une TEV en l’espace d’un an. Par comparaison, ce nombre est estimé à 5 à 7 par an pour 10 000 femmes utilisant un CHC contenant du lévonorgestrel.
• +Dans les deux cas, le nombre de TEV par an est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.
• +La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.
• -Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier s’ils sont multiples (voir le tableau ci-dessous). Lors de l’évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l’augmentation particulière du risque d’accident thrombo-embolique en présence de plusieurs facteurs de risque concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Gracial est contre-indiqué chez les femmes présentant simultanément de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
• +Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier s’ils sont multiples (voir le tableau ci-dessous). Lors de l’évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération le fait que le risque d’événementss thrombo-emboliques veineux peut être suradditif en présence de plusieurs facteurs de risque concomitants. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Gracial est contre-indiqué chez les femmes présentant concomitamment de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
• -Immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, toute intervention chirurgicale sur les jambes ou la hanche, neurochirurgie ou traumatisme majeur. Dans ces situations, il est conseillé de suspendre la prise des comprimés (au moins quatre semaines à l’avance en cas de chirurgie programmée) et de ne reprendre le CHC que deux semaines au moins après la complète remobilisation. Le cas échéant, une autre méthode de contraception doit être utilisée afin d’éviter une grossesse non désirée. Un traitement anti-thrombotique devra être envisagé si Gracial n’a pas été interrompu à l’avance.
• -Antécédents familiaux (thrombo-embolie veineuse survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans). En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la patiente devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l’utilisation de Gracial. Si une thrombophilie est détectée, l’utilisation de Gracial est contre-indiquée.
• -Autres affections médicales associées à un risque accru de TEV. Lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique), drépanocytose, affections malignes.
• +Immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, toute intervention chirurgicale sur les jambes ou la hanche, neurochirurgie ou traumatisme majeur. Dans ces cas, il est conseillé de suspendre l’utilisation des comprimés (au moins quatre semaines à l’avance en cas de chirurgie programmée) et de ne reprendre le CHC que deux semaines au moins après la complète remobilisation. Le cas échéant, une autre méthode de contraception doit être utilisée afin d’éviter une grossesse non désirée. Un traitement antithrombotique devra être envisagé si Gracial n’a pas été interrompu à l’avance.
• +Antécédents familiaux (thrombo-embolie veineuse survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, p. ex. avant 50 ans). En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la patiente devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l’utilisation de Gracial. Si une thrombophilie est détectée, l’utilisation de Gracial est contre-indiquée.
• +Autres affections médicales associées à un risque accru de TEV. Lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, maladies intestinales inflammatoires chroniques (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique), drépanocytose, affections malignes.
• -Remarque: l’immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens > 4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque.
• +Remarque: L’immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens > 4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque.
• -·Les symptômes de thrombose veineuse profonde des membres inférieurs peuvent inclure:
• -−gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe;
• -−sensation de tension ou douleurs au niveau d'une jambe, même si ces douleurs apparaissent uniquement en station debout ou à la marche;
• -−sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.
• -−les symptômes de l’embolie pulmonaire peuvent inclure:
• -−difficulté respiratoire subite et inexpliquée, respiration rapide ou détresse respiratoire, intolérance à l’effort;
• -−toux d’apparition soudaine, éventuellement accompagnée d’expectorations sanglantes;
• -−douleur aiguë et soudaine dans la poitrine pouvant s’amplifier à la respiration profonde;
• -−obnubilation sévère, vertiges ou sensation d’angoisse;
• -−tachycardie ou arythmie.
• +‒Les symptômes de thrombose veineuse profonde des membres inférieurs peuvent inclure:
• +·gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe;
• +·sensation de tension ou douleurs au niveau d'une jambe, même si ces douleurs apparaissent uniquement en station debout ou à la marche;
• +·sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.
• +‒Les symptômes de l’embolie pulmonaire peuvent inclure:
• +·difficulté respiratoire subite et inexpliquée, respiration rapide ou détresse respiratoire, intolérance à l’effort;
• +·toux d’apparition soudaine, éventuellement accompagnée d’expectorations sanglantes;
• +·douleur aiguë et soudaine dans la poitrine pouvant s’amplifier à la respiration profonde;
• +·obnubilation sévère, vertiges ou sensation d’angoisse;
• +·tachycardie ou arythmie.
• -Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde, accident cérébrovasculaire ou accident ischémique transitoire). Avant de décider de prescrire Gracial, la patiente doit être informée de ce risque et, surtout, du fait que des facteurs de risque individuels préexistants sont susceptibles d’aggraver ce risque.
• +Des études épidémiologiques ont en outre montré une association entre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et l’augmentation du risque d’événements thrombo-emboliques artériels (tels que infarctus du myocarde, accident cérébrovasculaire ou accident ischémique transitoire). Avant de décider de prescrire Gracial, la patiente doit être informée de ce risque et, surtout, du fait que des facteurs de risque individuels préexistants sont susceptibles d’augmenter ce risque.
• -Le risque d’accident cérébrovasculaire ou d’autres complications thromboemboliques artérielles est augmenté chez les utilisatrices de CHC, notamment chez les patientes présentant déjà des facteurs de risque pour ce type de maladies (voir tableau). Lors de l’évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l’augmentation particulière du risque d’accident thrombo-embolique en présence de plusieurs facteurs de risque concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEA doit être pris en compte. Gracial est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle.
• +Le risque d’accident cérébrovasculaire ou d’autres complications thromboemboliques artérielles est accru chez les utilisatrices de CHC, notamment chez les patientes présentant déjà des facteurs de risque pour ce type de maladies (voir tableau). Lors de l’évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération le fait que le risque d’événements thrombo-emboliques peut être suradditif en présence de plusieurs facteurs de risque concomitants. Dans ce cas, le risque global de TEA doit être pris en compte. Gracial est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de TEA.
• -Tabagisme Il doit être conseillé aux femmes de ne pas fumer si elles souhaitent utiliser un CHC comme Gracial. Une méthode de contraception différente doit être fortement conseillée aux femmes de plus de 35 ans qui continuent de fumer.
• +Tabagisme Il doit être conseillé aux femmes de ne pas fumer si elles souhaitent utiliser un CHC comme Gracial. Une méthode de contraception différente doit être impérativement conseillée aux femmes de plus de 35 ans qui continuent de fumer.
• -Diabète L’utilisation de CHC est contre-indiquée chez les femmes diabétiques qui présentent déjà des complications vasculaires.
• +Diabète sucré L’utilisation de CHC est contre-indiquée chez les femmes diabétiques qui présentent déjà des complications vasculaires.
• -Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition d’un ou de plusieurs de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu’elles utilisent Gracial.
• +Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition d’un ou de plusieurs des symptômes suivants, elles doivent consulter un médecin en urgence et informer le personnel médical qu’elles utilisent Gracial.
• -En cas de suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thrombo-emboliques, un examen de la coagulation sanguine doit être effectué par un spécialiste, qui peut le cas échéant demander une analyse de certains paramètres hémostatiques.
• +En cas de suspicion de prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thrombo-emboliques, un examen de la coagulation sanguine doit être effectué par un spécialiste, qui, le cas échéant, peut demander une analyse de certains paramètres hémostatiques.
• -Un risque augmenté de cancer du col de l’utérus a été rapporté lors d’une utilisation au long cours des CHC (> 5 ans) dans quelques études épidémiologiques. Néanmoins, cela est toujours en discussion de façon controversée dans la mesure où ce résultat est influencé par d’autres facteurs, comme une infection par des papillomavirus humains (HPV) (facteur de risque le plus puissant), par la fréquence de la participation au screening du col de l’utérus ou par le comportement sexuel.
• -Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques montre que le risque relatif (RR) de diagnostic de cancer du sein est faiblement augmenté chez les femmes qui prennent des CHC (RR=1,24). Après l’arrêt de la prise des CHC, ce risque, initialement augmenté, ne cesse de diminuer, et il n’est plus décelable au bout de 10 ans. Étant donné que les cancers du sein sont rares avant l’âge de 40 ans, l’augmentation de la fréquence du diagnostic de cancer du sein chez les femmes qui prennent un CHC ou en ont pris jusqu’à une date récente, est faible par rapport au risque de cancer du sein dans la population générale. Ces études ne prouvent pas de lien de causalité. L’augmentation du risque qui a été observée peut être liée à un dépistage plus précoce du cancer chez les utilisatrices de CHC, à des effets biologiques des CHC ou encore à la conjugaison de ces deux facteurs. D’une manière générale, les cancers du sein avaient tendance à être moins avancés au moment du diagnostic chez les femmes ayant pris un CHC que chez les femmes n’en ayant jamais pris.
• +Un risque accru de cancer du col de l’utérus a été rapporté lors d’une utilisation au long cours des CHC (> 5 ans) dans quelques études épidémiologiques. Néanmoins, cela est toujours en discussion de façon controversée dans la mesure où ce résultat est influencé par d’autres facteurs, comme une infection par des papillomavirus humains (HPV) (facteur de risque le plus puissant), par la fréquence de la participation au screening du col de l’utérus ou par le comportement sexuel.
• +Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques montre que le risque relatif (RR) de diagnostic de cancer du sein est faiblement augmenté chez les femmes qui prennent des CHC (RR=1,24). Après l’arrêt de la prise des CHC, ce risque, initialement accru, ne cesse de diminuer, et il n’est plus décelable au bout de 10 ans. Étant donné que les cancers du sein sont rares avant l’âge de 40 ans, l’augmentation de la fréquence du diagnostic de cancer du sein chez les femmes qui prennent un CHC ou en ont pris jusqu’à une date récente, est faible par rapport au risque de cancer du sein dans la population générale. Ces études ne prouvent pas de lien de causalité. L’augmentation du risque qui a été observée peut être liée à un dépistage plus précoce du cancer chez les utilisatrices de CHC, à des effets biologiques des CHC ou encore à la conjugaison de ces deux facteurs. D’une manière générale, les cancers du sein avaient tendance à être moins avancés au moment du diagnostic chez les femmes ayant pris un CHC que chez les femmes n’en ayant jamais pris.
• -Les femmes prenant un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées simultanément par des préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), car celui-ci peut diminuer l’action contraceptive. Des saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (cf. aussi «Interactions»).
• -Chez les femmes atteintes d’hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d’hypertriglycéridémie, l’utilisation de CHC peut augmenter le risque de pancréatite
• -Bien qu’une légère augmentation de la tension artérielle pendant la prise de CHC ait été assez fréquemment rapportée, des valeurs élevées cliniquement significatives sont rares. En cas d’élévation cliniquement significative de la tension artérielle (confirmée par des mesures répétées) pendant l’utilisation d’un CHC, celui-ci doit être interrompu. Le cas échéant, la reprise d’un CHC peut être envisagée lorsque les valeurs tensionnelles (sous traitement) se seront normalisées.
• -Bien qu’une influence sur la résistance périphérique à l’insuline et sur la tolérance au glucose puisse se manifester lors de l’utilisation de CHC, une modification du schéma thérapeutique ne paraît pas nécessaire chez les sujettes diabétiques qui prennent des CHC faiblement dosés (contenant <0,05 mg EE). Les femmes diabétiques seront néanmoins étroitement surveillées, tout particulièrement pendant les premiers mois.
• -Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer un arrêt du CHC jusqu’à la normalisation des valeurs hépatiques. En cas de réapparition d’un ictère cholestatique survenu pour la première fois pendant une grossesse ou au début de la prise d’hormones sexuelles, la prise de CHC doit être arrêtée.
• -Chez les patientes atteintes d’hépatite C qui utilisent simultanément un CHC contenant de l’éthinylestradiol, une augmentation de l’ALT (y compris des cas d’augmentation à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale, dans certains cas isolés plus de 20 fois) a été observée significativement plus souvent lors de l’utilisation de l’association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, que chez les patientes qui avaient été traitées exclusivement avec des principes actifs antiviraux (voir «Interactions»). Des augmentations similaires de l’ALT ont également été observées avec des médicaments anti-VHC contenant les principes actifs glecaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. La prise de Gracial doit donc être arrêtée avant l’instauration d’un traitement avec ces associations de principes actifs. À condition que les valeurs hépatiques soient normales, il est possible de recommencer à prendre Gracial au plus tôt 2 semaines mais de préférence 4 semaines après l’arrêt des associations de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, glecaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Ce faisant, on tiendra néanmoins compte du fait que, si l’intervalle est inférieur à 4 semaines, l’efficacité du CHC peut encore être altérée en raison des propriétés d’induction enzymatique du ritonavir et l’on utilisera par conséquent en outre une méthode de barrière (voir ci-dessous sous «Inducteurs d’enzymes»). Ce point est particulièrement pertinent lorsque l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir est utilisée avec la ribavirine, un principe actif potentiellement tératogène.
• -Lors de l’utilisation concomitante de l’association des principes actifs glécaprévir/pibrentasvir avec des CHC contenant de l’éthinylestradiol, des cas d’augmentation de l’ALT ont été plus fréquemment observés. Par conséquent, Gracial doit également être arrêté transitoirement lors de l’utilisation de cette association.
• -Les affections suivantes peuvent survenir ou être aggravées pendant la grossesse ou l’utilisation d’un CHC, même si les données actuellement disponibles ne permettent pas d’imputer une relation de causalité claire avec l’utilisation d’un CHC: ictère et/ou prurit cholestatique; cholélithiase; porphyrie; lupus érythémateux disséminé; syndrome hémolytique et urémique; chorée mineure; herpes gestationis; surdité due à une otosclérose. La prise de CHC a en outre été associée à des cas de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse.
• -Chez les femmes avec un angio-œdème héréditaire et/ou acquis, un apport exogène d’œstrogènes peut déclencher ou péjorer des symptômes d’angio-œdème.
• +Les femmes utilisant un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées concomitamment par des préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), car celui-ci peut diminuer l’action contraceptive. Des saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (cf. aussi «Interactions»).
• +Chez les femmes atteintes d’hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d’hypertriglycéridémie, l’utilisation de CHC peut augmenter le risque de pancréatite.
• +Bien qu’une légère augmentation de la tension artérielle pendant la prise de CHC ait été assez fréquemment rapportée, des valeurs accrues cliniquement significatives sont rares. En cas d’élévation cliniquement significative de la tension artérielle (confirmée par des mesures répétées) pendant l’utilisation d’un CHC, celui-ci doit être interrompu. Le cas échéant, la reprise d’un CHC peut être envisagée lorsque les valeurs tensionnelles (sous traitement) se seront normalisées.
• +Bien qu’une influence sur la résistance périphérique à l’insuline et sur la tolérance au glucose puisse se manifester lors de l’utilisation de CHC, une modification du schéma thérapeutique ne paraît pas nécessaire chez les sujettes diabétiques qui utilisent des CHC faiblement dosés (contenant <0,05 mg EE). Les femmes diabétiques seront néanmoins étroitement surveillées, tout particulièrement pendant les premiers mois.
• +Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer un arrêt du CHC jusqu’à la normalisation des valeurs hépatiques. En cas de réapparition d’un ictère cholestatique survenu pour la première fois pendant une grossesse ou au début de la prise d’hormones sexuelles, l’utilisation de CHC doit être arrêtée.
• +Chez les patientes atteintes d’hépatite C qui utilisent concomitamment un CHC contenant de l’éthinylestradiol, une augmentation de l’ALT (y compris des cas d’augmentation à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale, dans certains cas isolés plus de 20 fois) a été observée significativement plus souvent lors de l’utilisation de l’association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, que chez les patientes qui avaient été traitées exclusivement par des principes actifs antiviraux (voir «Interactions»). Des augmentations similaires de l’ALT ont également été observées avec des médicaments anti-VHC contenant les principes actifs glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. L’utilisation de Gracial doit donc être arrêtée avant l’instauration d’un traitement par ces associations de principes actifs. À condition que les valeurs hépatiques soient normales, il est possible de recommencer à prendre Gracial au plus tôt 2 semaines, mais de préférence 4 semaines, après l’arrêt des associations de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. Ce faisant, on tiendra néanmoins compte du fait que, si l’intervalle est inférieur à 4 semaines, l’efficacité du CHC peut encore être altérée en raison des propriétés d’induction enzymatique du ritonavir et l’on utilisera, par conséquent, en outre une méthode de barrière (voir ci-dessous sous «Inducteurs d’enzymes»). Ce point est particulièrement pertinent lorsque l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir est utilisée avec la ribavirine, un principe actif potentiellement tératogène.
• +Les affections suivantes peuvent survenir ou être aggravées pendant la grossesse ou l’utilisation d’un CHC, même si les données actuellement disponibles ne permettent pas d’imputer une relation de causalité claire avec l’utilisation d’un CHC: ictère et/ou prurit cholestatique; cholélithiase; porphyrie; lupus érythémateux disséminé; syndrome hémolytique et urémique; chorée mineure; Herpes gestationis; surdité due à une otosclérose. La prise de CHC a en outre été associée à des cas de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse.
• +Chez les femmes avec un angioœdème héréditaire et/ou acquis, un apport exogène d’œstrogènes peut déclencher ou péjorer des symptômes d’angioœdème.
• -Remarque: afin d’être en mesure de constater des interactions potentielles, on consultera en outre l’information professionnelle des médicaments associés.
• -Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux
• +Remarque: Afin d’être en mesure de constater des interactions potentielles, on consultera en outre l’information professionnelle des médicaments associés.
• +Influence d’autres médicaments sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux
• -Des interactions peuvent survenir entre contraceptifs hormonaux et médicaments induisant les enzymes microsomales, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles, à une diminution de l’effet contraceptif et à des saignements intermenstruels. Cela vaut par exemple pour les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Des interactions peuvent survenir entre contraceptifs hormonaux et médicaments induisant les enzymes microsomales, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles, à une diminution de l’effet contraceptif et à des saignements intermenstruels. Cela vaut p. ex. pour les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
• -En cas de traitement de longue durée avec des médicaments qui entraînent une induction enzymatique hépatique, il convient d’utiliser d’autres méthodes contraceptives.
• +En cas de traitement au long cours par des médicaments qui entraînent une induction enzymatique hépatique, il convient d’utiliser d’autres méthodes de contraception.
• -Sous le schéma thérapeutique à base de lopinavir, la Cmax et l’AUC de l’étonogestrel étaient respectivement supérieures de 61% et de 52% aux valeurs mesurées chez les patientes ne recevant pas de HAART.
• -À l’inverse, la prise concomitante du schéma thérapeutique à base d’éfavirenz a entraîné une réduction de l’exposition par rapport aux patientes ne recevant pas de HAART. La Cmax était inférieure de 54%, l’AUC inférieure de 63% par rapport aux patientes sans HAART. Une réduction de l’efficacité contraceptive de Gracial ne peut donc pas être exclue en cas d’utilisation concomitante d’un schéma thérapeutique à base d’éfavirenz, et des méthodes contraceptives alternatives (c.-à-d. non hormonales) doivent être envisagées.
• +Sous le schéma thérapeutique à base de lopinavir, la Cmax et l’ASC de l’étonogestrel étaient respectivement supérieures de 61 % et de 52 % aux valeurs mesurées chez les patientes ne recevant pas de HAART.
• +À l’inverse, la prise concomitante du schéma thérapeutique à base d’éfavirenz a entraîné une réduction de l’exposition par rapport aux patientes ne recevant pas de HAART. La Cmax était inférieure de 54 %, l’ASC inférieure de 63 % par rapport aux patientes sans HAART. Une réduction de l’efficacité contraceptive de Gracial ne peut donc pas être exclue en cas d’utilisation concomitante d’un schéma thérapeutique à base d’éfavirenz, et des méthodes de contraception alternatives (c.-à-d. non hormonales) doivent être envisagées.
• -Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (p. ex. itraconazole, voriconazole, posaconale, fluconazole), les macrolides (clarithromycine, érythromycine), diltiazem, vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des œstrogènes et ou des progestatifs et entraîner des effets indésirables plus nombreux.
• +Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (p. ex. itraconazole, voriconazole, posaconazole, fluconazole), les macrolides (clarithromycine, érythromycine), diltiazem, vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des œstrogènes et ou des progestatifs et entraîner ainsi des effets indésirables plus nombreux.
• -En cas de prise simultanée sur une courte durée (jusqu’à 10 jours) d’antibiotiques qui n’interagissent pas avec le système enzymatique du CYP3A4, aucune interaction pharmacocinétique n’est à prévoir. Il est cependant nécessaire d’avertir la patiente que, dans certains cas, la maladie (p. ex. maladie vénérienne) contre laquelle l’antibiotique est utilisé peut nécessiter en complément l’utilisation d’une méthode contraceptive mécanique.
• -En cas de co-médication de longue durée avec des antibiotiques (p. ex. en cas d’ostéomyélite ou de borréliose), les données d’interaction actuellement disponibles sont insuffisantes. Pour exclure avec certitude toute grossesse, il est dans de tels cas recommandé d’utiliser en complément une méthode contraceptive mécanique pendant la durée de l’antibiothérapie et pendant les 7 jours qui suivent la fin de ce traitement.
• +En cas d’utilisation concomitante sur une courte durée (jusqu’à 10 jours) d’antibiotiques qui n’interagissent pas avec le système enzymatique du CYP3A4, aucune interaction pharmacocinétique n’est à prévoir. Il est cependant nécessaire d’avertir la patiente que, dans certains cas, la maladie sous-jacente (p. ex. maladie vénérienne) contre laquelle l’antibiotique est utilisé peut nécessiter en complément l’utilisation d’une méthode de barrière.
• +En cas de comédication prolongée par des antibiotiques (p. ex. en cas d’ostéomyélite ou de borréliose), les données d’interaction actuellement disponibles sont insuffisantes. Pour exclure avec certitude toute grossesse, il est dans de tels cas recommandé d’utiliser en complément une méthode de barrière pendant la durée de l’antibiothérapie et pendant les 7 jours qui suivent la fin de ce traitement.
• -Les contraceptifs hormonaux peuvent, par différents mécanismes d’interaction, influer également sur la pharmacocinétique de certains autres médicaments: ils peuvent inhiber les enzymes hépatiques microsomaux ou induire la conjugaison hépatique, en particulier la glucuroconjugaison. Les concentrations plasmatiques ou tissulaires d’autres médicaments peuvent par conséquent être soit augmentées (p. ex. la cyclosporine) soit diminuées (p. ex. la lamotrigine, cf. ci-dessous). Par ailleurs, l’effet pharmacologique des groupes médicamenteux suivants peut également être influencé: analgésiques, antidépresseurs, antidiabétiques, antipaludéens, certaines benzodiazépines, certains bêtabloquants, corticostéroïdes, anticoagulants oraux et théophylline. Les modifications des taux plasmatiques résultant de ces interactions ne sont pas toujours cliniquement pertinentes.
• +Les contraceptifs hormonaux peuvent, par différents mécanismes d’interaction, influer également sur la pharmacocinétique de certains autres médicaments: ils peuvent inhiber les enzymes hépatiques microsomaux ou induire la conjugaison hépatique, en particulier la glucuroconjugaison. Les concentrations plasmatiques ou tissulaires d’autres médicaments peuvent, par conséquent, être soit augmentées (p. ex. la cyclosporine), soit diminuées (p. ex. la lamotrigine, cf. ci-dessous). Par ailleurs, l’effet pharmacologique des groupes médicamenteux suivants peut également être influencé: analgésiques, antidépresseurs, antidiabétiques, antipaludéens, certaines benzodiazépines, certains bêtabloquants, corticostéroïdes, anticoagulants oraux et théophylline. Les modifications des taux plasmatiques résultant de ces interactions ne sont pas toujours cliniquement pertinentes.
• -Une étude sur l’interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d’éthinylestradiol / 150 µg de lévonorgestrel) a montré une hausse significative de la clairance de la lamotrigine et une diminution significative des taux plasmatiques de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés en même temps. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s’accompagner d’une réduction du contrôle des crises. On ignore cependant dans quelle mesure ces résultats sont transposables à d’autres contraceptifs combinés contenant un autre composant progestatif et/ou une autre dose d’œstrogènes. Mais on peut partir du principe que ces préparations présentent un profil d’interactions comparable.
• -Lorsqu’un traitement par Gracial est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, une adaptation de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire, et les concentrations de lamotrigine devraient être surveillées étroitement au début du traitement. En l’occurrence, il peut y avoir une hausse significative du taux de lamotrigine (selon les cas jusqu’à un niveau toxique) lors de l’arrêt de la prise du contraceptif hormonal (ainsi que dans certains cas pendant la période de 7 jours sans prise).
• +Une étude sur l’interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d’éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une hausse significative de la clairance de la lamotrigine et une diminution significative des taux plasmatiques de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés concomitamment. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s’accompagner d’une réduction du contrôle des crises. On ignore cependant dans quelle mesure ces résultats sont transposables à d’autres contraceptifs combinés contenant un autre composant progestatif et/ou une autre dose d’œstrogènes. Mais on peut partir du principe que ces préparations présentent un profil d’interactions comparable.
• +Lorsqu’un traitement par Gracial est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, une adaptation de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire, et les concentrations de lamotrigine doivent être surveillées étroitement au début du traitement. En l’occurrence, il peut y avoir une hausse significative du taux de lamotrigine (selon les cas jusqu’à un niveau toxique) lors de l’arrêt de la prise du contraceptif hormonal (ainsi que dans certains cas pendant la période de 6 jours sans prise).
• -Au cours d’études cliniques, une augmentation de l’ALT (notamment des cas d’augmentation de plus de cinq fois la limite supérieure de la normale, dans certains cas isolés plus de vingt fois [Upper Limit of Normal, ULN]) a été observée, et ce, de manière significativement plus fréquente chez les patientes prenant simultanément des CHC contenant de l’éthinylestradiol et l’association de principes actifs utilisés dans le traitement d’infections à VHC tels que ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, par rapport aux patientes qui avaient été traitées uniquement avec des principes actifs antiviraux. Des augmentations similaires de l’ALT ont également été observées avec des médicaments anti-VHC contenant les principes actifs glecaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. La prise de Gracial doit donc être arrêtée avant le début d’un traitement avec cette association de principes actifs (voir aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Lors de l’utilisation concomitante de l’association des principes actifs glécaprévir/pibrentasvir avec des CHC contenant de l’éthinylestradiol, des cas d’augmentation de l’ALT ont été plus fréquemment observés, et le traitement par Gracial doit également être interrompu avant de commencer un traitement avec cette association anti-HCV (voir «Contre-indications»).
• -Grossesse/Allaitement
• +Au cours d’études cliniques, une augmentation de l’ALT (notamment des cas d’augmentation de plus de cinq fois la limite supérieure de la normale, dans certains cas isolés plus de vingt fois [Upper Limit of Normal, ULN]) a été observée, et ce, de manière significativement plus fréquente chez les patientes prenant concomitamment des CHC contenant de l’éthinylestradiol et l’association de principes actifs utilisés dans le traitement d’infections à VHC tels que ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, par rapport aux patientes qui avaient été traitées uniquement par des principes actifs antiviraux. Des augmentations similaires de l’ALT ont également été observées avec des médicaments anti-VHC contenant les principes actifs glécaprévir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. La prise de Gracial doit donc être arrêtée avant le début d’un traitement avec cette association de principes actifs (voir aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, Allaitement
• -Des études expérimentales animales suggèrent des risques pour le fœtus (cf. «Données précliniques»). La plupart des études épidémiologiques réalisées jusqu’ici n’ont toutefois montré aucun indice clair en faveur d’un effet embryotoxique ou tératogène lors de la prise accidentelle de CHC pendant la grossesse.
• +Des études expérimentales animales suggèrent des risques pour le fœtus (cf. «Données précliniques»). La plupart des études épidémiologiques réalisées jusqu’ici n’ont toutefois montré aucun indice clair en faveur d’un effet embryotoxique ou tératogène lors de l’utilisation accidentelle de CHC pendant la grossesse.
• -Le médicament ne doit pas être pris pendant l’allaitement, car il peut réduire la production de lait et modifier sa qualité; d’autre part, de faibles concentrations du principe actif peuvent être mesurées dans le lait. Des méthodes de contraception non hormonales devront si possible être utilisées jusqu’à ce que la mère ait complètement cessé d’allaiter.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement, car il peut réduire la production de lait et modifier sa qualité; d’autre part, de faibles concentrations du principe actif peuvent être mesurées dans le lait. Des méthodes de contraception non hormonales doivent, si possible, être utilisées jusqu’à ce que la mère ait complètement cessé d’allaiter.
• -On n’a observé aucun effet sur l’aptitude à la conduite automobile ou à l’utilisation de machines.
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Cependant, aucun effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines n'a été observé à ce jour chez les utilisatrices de CHC.
• -Les effets indésirables les plus graves en rapport avec la prise de CHC sont décrits sous la rubrique «Mises en garde et précautions» (voir la rubrique). Les effets indésirables sérieux incluent en particulier des thrombo-embolies artérielles et veineuses.
• -Les autres effets indésirables possibles pendant la prise de COC sont les suivants (fréquents <1/10, ≥1/100, occasionnels <1/100, ≥1/1000, rares <1/1000, ≥1/10 000):
• +Les effets indésirables les plus graves en rapport avec l’utilisation de CHC sont décrits sous la rubrique «Mises en garde et précautions» (voir la rubrique). Les effets indésirables sérieux incluent en particulier des thromboembolies artérielles et veineuses.
• +Les autres effets indésirables possibles pendant la prise de COC sont les suivants (fréquents ≥1/100, <1/10, occasionnels ≥1/1000, <1/100, rares ≥1/10 000, <1/1000):
• -Occasionnels: candidose, vaginite, cervicite
• +Occasionnels: candidose, vaginite, cervicite.
• -Rares: réactions d’hypersensibilité
• +Rares: réactions d’hypersensibilité.
• -Fréquents: prise de poids
• -Occasionnels: rétention liquidienne, diminution de la tolérance au glucose
• -Rares: perte de poids
• +Fréquents: prise de poids.
• +Occasionnels: rétention liquidienne, diminution de la tolérance au glucose.
• +Rares: perte de poids.
• -Fréquents: humeur dépressive, sautes d’humeur
• -Occasionnels: diminution de la libido
• -Rares: accentuation de la libido
• +Fréquents: humeur dépressive, sautes d’humeur.
• +Occasionnels: diminution de la libido.
• +Rares: accentuation de la libido.
• -Fréquents: maux de tête
• -Occasionnels: migraine
• +Fréquents: céphalées.
• +Occasionnels: migraine.
• -Rares: problèmes lors du port de lentilles de contact, troubles visuels
• +Rares: problèmes lors du port de lentilles de contact, troubles visuels.
• -Rares: troubles auditifs
• +Rares: troubles auditifs.
• -Occasionnels: élévation de la tension artérielle
• -Rares: thrombo-embolie veineuse (p. ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), événements thrombo-emboliques (p. ex. accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde)
• +Occasionnels: élévation de la tension artérielle.
• +Affections vasculaires
• +Rares: thrombo-embolie veineuse (p. ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), événements thrombo-emboliques artériels (p. ex. accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).
• -Fréquents: nausées, douleurs abdominales
• -Occasionnels: vomissements, diarrhée
• -Affections hépato-biliaires
• -Rares: cholélithiase, ictère cholestatique, néoplasies hépatiques bénignes
• -Affections de la peau et du tissu souscutanéOccasionnels: rash, urticaire
• -Rares: hirsutisme, érythème noueux, érythème polymorphe
• -Affections des organes de reproduction et du seinFréquents: sensation de tension ou de douleur dans les seins
• -Occasionnels: hypertrophie mammaire, aménorrhée, métrorragies
• -Rares: pertes vaginales, sécrétions de la glande mammaire
• +Fréquents: nausées, douleurs abdominales.
• +Occasionnels: vomissements, diarrhée.
• +Affections hépatobiliaires
• +Rares: cholélithiase, ictère cholestatique, néoplasies hépatiques bénignes.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: rash, urticaire.
• +Rares: hirsutisme, érythème noueux, érythème polymorphe.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: sensation de tension ou de douleur dans les seins.
• +Occasionnels: hypertrophie mammaire, aménorrhée, métrorragies.
• +Rares: pertes vaginales, sécrétions de la glande mammaire.
• -On n’a jamais signalé de conséquences graves d’un surdosage. Les symptômes de surdosage sont les suivants: nausées, vomissements et, chez les jeunes filles, légères hémorragies vaginales. Au besoin, instaurer un traitement symptomatique.
• +On n’a jamais signalé de conséquences graves d’un surdosage. Les symptômes de surdosage sont les suivants: nausées, vomissements et légères hémorragies vaginales. Ces dernières peuvent aussi survenir chez les jeunes filles non réglées ayant pris la préparation par inadvertance. Au besoin, instaurer un traitement symptomatique.
• -Mécanisme d’action / pharmacodynamie / efficacité clinique
• -Comme pour tous les contraceptifs hormonaux combinés (CHC), l’action contraceptive Gracial repose sur différents facteurs dont les plus importants sont le blocage de l’ovulation et la modification de la glaire cervicale. En outre, l’endomètre offre des conditions défavorables à une nidation en raison des altérations morphologiques et enzymatiques qu’il subit.
• -Enfin, du fait des modifications hormonales induites par le CHC, les cycles deviennent plus réguliers et les saignements moins abondants.
• +Mécanisme d’action/Pharmacodynamie/Efficacité clinique
• +Comme pour tous les contraceptifs hormonaux combinés (CHC), l’action contraceptive de Gracial repose sur différents facteurs dont les plus importants sont le blocage de l’ovulation et la modification de la glaire cervicale. En outre, l’endomètre offre des conditions défavorables à une nidation en raison des altérations morphologiques et enzymatiques qu’il subit.
• +Par ailleurs, du fait des modifications hormonales induites par le CHC, les cycles deviennent plus réguliers et les saignements moins abondants.
• -Après administration orale, le DSG est rapidement et complètement absorbé et transformé en étonogestrel (ENG, 3-céto-désogestrel), le métabolite doté de l’effet biologique. Des concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 1,5 heure après l’administration. La biodisponibilité de l’ENG est de 62-81%.
• +Après administration orale, le DSG est rapidement et complètement résorbé et transformé en étonogestrel (ENG, 3-céto-désogestrel), le métabolite doté de l’effet biologique. Des concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 1,5 heure après l’administration. La biodisponibilité de l’ENG est de 62-81 %.
• -L’ENG est lié aussi bien à l’albumine qu’à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG). Seulement 2-4% de la concentration sérique totale se trouvent sous forme de stéroïde libre, tandis que 40-70% sont spécifiquement liés à la SHBG, avec une haute affinité. L’éthinylestradiol induit une augmentation de la concentration de SHBG, ce qui modifie la liaison relative aux protéines sériques: le taux de liaison à la SHBG augmente tandis que la fraction liée à l’albumine et la fraction libre diminuent. Le volume (apparent) de distribution de l’ENG est de 1,5 l/kg.
• +L’ENG est lié aussi bien à l’albumine qu’à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG). Seulement 2-4 % de la concentration sérique totale se trouvent sous forme de stéroïde libre, tandis que 40-70 % sont spécifiquement liés à la SHBG, avec une haute affinité. L’éthinylestradiol induit une augmentation de la concentration de SHBG, ce qui modifie la liaison relative aux protéines sériques: le taux de liaison à la SHBG augmente, tandis que la fraction liée à l’albumine et la fraction libre diminuent. Le volume (apparent) de distribution de l’ENG est de 1,5 l/kg.
• -La pharmacocinétique de l’ENG est influencée par les taux de SHBG, qui sont triplés par l’EE. En cas de prise quotidienne, les taux sériques d’ENG sont multipliés par 2 à 3 environ, et l’état d’équilibre est atteint dans la deuxième moitié du cycle d’administration.
• +La pharmacocinétique de l’ENG est influencée par les taux de SHBG qui sont triplés par l’EE. En cas de prise journalière, les taux sériques d’ENG sont multipliés par 2 à 3 environ, et l’état d’équilibre est atteint dans la deuxième moitié du cycle d’administration.
• -Dans la muqueuse intestinale et lors du premier passage hépatique, le DSG est rapidement et complètement métabolisé en ENG actif, par des réactions d’hydroxylation et de réduction. Il se forme aussi d’autres métabolites, mais ceux-ci sont inactifs, ils se conjuguent à l’acide glucuronique et au sulfate. L’administration concomitante d’éthinylestradiol (EE) ne provoque aucune interaction métabolique.
• +Dans la muqueuse intestinale et lors du premier passage hépatique, le DSG est rapidement et complètement métabolisé en ENG actif par des réactions d’hydroxylation et de réduction. Il se forme aussi d’autres métabolites, mais ceux-ci sont inactifs, ils se conjuguent à l’acide glucuronique et au sulfate. L’administration concomitante d’éthinylestradiol (EE) ne provoque aucune interaction métabolique.
• -Les taux sériques d’ENG diminuent selon un processus biphasique, avec une demi-vie terminale d’environ 30 heures. La clairance est de 2 ml/min/kg. Le DSG est éliminé sous la forme de ses métabolites dans les urines et dans la bile, dans une proportion d’environ 6:4.
• +Les taux sériques d’ENG diminuent selon un processus biphasique, avec une demi-vie terminale d’environ 30 heures. La clairance est de 2 ml/min/kg. Le DSG est éliminé sous forme de ses métabolites dans les urines et dans la bile, dans une proportion d’environ 6:4.
• -Après administration orale, l’EE est rapidement et complètement absorbé. Des concentrations sériques maximales sont atteintes 1-2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue est d’environ 60% en raison d’un métabolisme présystémique (effet de premier passage).
• +Après administration orale, l’EE est rapidement et complètement résorbé. Des concentrations sériques maximales sont atteintes 1-2 heures après administration. La biodisponibilité absolue est d’environ 60 % en raison d’un métabolisme présystémique (effet de premier passage).
• -L’EE est très fortement lié à la sérumalbumine (à hauteur d’environ 98,5%), mais cette liaison n’est pas spécifique. L’EE provoque une augmentation des concentrations sériques de SHBG. Le volume de distribution est d’environ 5 l/kg.
• +L’EE est très fortement lié à la sérumalbumine (à hauteur d’environ 98,5 %), mais cette liaison n’est pas spécifique. L’EE provoque une augmentation des concentrations sériques de SHBG. Le volume de distribution est d’environ 5 l/kg.
• -L’EE est métabolisé lors de la phase présystémique, aussi bien dans la muqueuse de l’intestin grêle que dans le foie. Il est conjugué dans la muqueuse de l’intestin grêle tandis que, dans le foie, il est soumis à un métabolisme de phase I (principaux métabolites: 2-hydroxyéthinylestradiol et 2-méthoxyéthinyl-estradiol) et conjugué. Les dérivés glucuroconjugués et sulfoconjugués de l’éthinylestradiol ainsi que les métabolites de phase I sont soumis à un cycle entéro-hépatique. Le cytochrome 3A4 joue un rôle important dans le métabolisme de l’EE.
• +L’EE est métabolisé lors de la phase présystémique, aussi bien dans la muqueuse de l’intestin grêle que dans le foie. Il est conjugué dans la muqueuse de l’intestin grêle tandis que, dans le foie, il est soumis à un métabolisme de phase I (principaux métabolites: 2-hydroxyéthinylestradiol et 2-méthoxyéthinyl-estradiol) et conjugué. Les dérivés glucuroconjugués et sulfoconjugués de l’éthinylestradiol ainsi que ses métabolites de phase I sont soumis à un cycle entéro-hépatique. Le cytochrome 3A4 joue un rôle important dans le métabolisme de l’EE.
• -Cinétique dans des situations cliniques particulières
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Il n’existe pas de données cliniques concernant l’efficacité et la sécurité chez les adolescentes de moins de 18 ans.
• +La pharmacocinétique de l’éthinylestradiol et du désogestrel n’a pas été étudiée chez les adolescentes de moins de 18 ans.
• -Génotoxicité/cancérogénicité
• +Génotoxicité/Cancérogénicité
• -Toxicité sur la reproductionChez l’animal, des doses relativement faibles d’éthinylestradiol ont déjà un effet embryolétal, qui est considéré comme spécifique des espèces animales; on a observé des malformations urogénitales et une féminisation des fœtus mâles. Chez l’animal, des substances de type progestatif ont induit un effet embryolétal et, à fortes doses, une virilisation des fœtus femelles. Les études menées chez le rat, la souris et le lapin pour évaluer la toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun signe d’effet tératogène. Pour ce qui est des risques chez l’être humain, voir «Grossesse/Allaitement».
• +Toxicité sur la reproduction
• +Chez l’animal, des doses relativement faibles d’éthinylestradiol ont déjà un effet embryolétal, qui est considéré comme spécifique des espèces animales; on a observé des malformations urogénitales et une féminisation des fœtus mâles. Chez l’animal, des substances de type progestatif ont induit un effet embryolétal et, à fortes doses, une virilisation des fœtus femelles. Les études menées chez le rat, la souris et le lapin pour évaluer la toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun signe d’effet tératogène. Pour ce qui est des risques chez l’être humain, voir «Grossesse, Allaitement».
• -Influence sur les méthodes diagnostiques
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• -Conservation
• +Stabilité
• -Modalités particulières de conservation
• -À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité, à une température comprise entre 2 et 25 °C. Ne pas congeler. Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité, à une température comprise entre 2 et 25°C.
• +Ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -51'193 (Swissmedic)
• +51193 (Swissmedic)
• -Août 2021
• +Mars 2023