• -Principes actifs: Diclofénac sodique, Misoprostol.
• -Excipients: Cellulose microcristalline, méthylhydroxypropylcellulose, crospovidone, lactose, amidon de maïs, polyvidone K-30, copolymère d'acide méthacrylique de type C, talc, huile de ricin solidifiée, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium, citrate de triéthyle, hydroxyde de sodium.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 Bitab contient: 50 mg ou 75 mg de diclofénac sodique et 200 µg de misoprostol.
• -Le noyau du comprimé contient du diclofénac sodique et possède un enrobage gastrorésistant; la couche externe contient du misoprostol.
• -
• +Principes actifs
• +Diclofenacum natricum, misoprostolum.
• +Excipients
• +Comprimé (bitab) à 50 mg de diclofénac sodique/200 µg de misoprostol: cellulosum microcristallinum, hydroxypropylmethyl cellulosum, crospovidonum, lactosum monohydricum (13 mg), maydis amylum, povidonum K-30, acidum methacrylicum copolymerisatum de type C, talcum, oleum castoris hydrogenatum, magnesii stearas, silica colloidalis anhydricum, triethylis citras, natrium hydroxidum.
• +Un comprimé (bitab) d'Arthrotec 50 contient 13 mg de lactose monohydraté.
• +Teneur totale en sodium par comprimé: 3.64 mg.
• +Comprimé (bitab) à 75 mg de diclofénac sodique/200 µg de misoprostol: cellulosum microcristallinum, hydroxypropylmethyl cellulosum, crospovidonum, lactosum monohydricum (19.5 mg), maydis amylum, povidonum K-30, acidum methacrylicum copolymerisatum de type C, talcum, oleum castoris hydrogenatum, magnesii stearas, silica colloidalis, triethylis citras, natrium hydroxidum.
• +Un comprimé (bitab) d'Arthrotec 75 contient 19.5 mg de lactose monohydraté.
• +Teneur totale en sodium par comprimé: 5.46 mg.
• +
• +
• -Arthrotec 50/75 est indiqué pour le traitement des patients atteints de symptômes graves de polyarthrite rhumatoïde (polyarthrite chronique rhumatismale) ou d'arthrose, atteints de spondylarthrite ankylosante ou de troubles musculosquelettiques aigus; en particulier chez les patients pour qui un traitement par le diclofénac s'avère nécessaire et une association avec le misoprostol est souhaitée.
• -Des études cliniques ont montré que l'incidence des lésions gastro-duodénales induites par les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) pouvait être réduite par la dose de misoprostol (400 µg/j) contenue dans Arthrotec 50/75 par rapport au diclofénac seul. L'efficacité d'une prévention des complications graves comme les perforations ou les hémorragies n'a cependant été démontrée que pour les doses plus élevées de misoprostol de 800 µg/j.
• +Arthrotec 50/75 est indiqué pour le traitement des patients présentant des symptômes graves de polyarthrite rhumatoïde (polyarthrite chronique) ou d'arthrose, atteints de spondylarthrite ankylosante ou de troubles musculosquelettiques aigus; en particulier chez les patients pour lesquels un traitement par le diclofénac s'avère nécessaire et une association avec le misoprostol est souhaitée.
• +Des études cliniques ont montré que l'incidence des lésions gastro-duodénales induites par les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) pouvait être réduite par la dose de misoprostol (400 µg/jour) contenue dans Arthrotec 50/75 en comparaison du diclofénac seul. L'efficacité d'une prévention des complications graves comme les perforations ou les hémorragies n'a cependant été démontrée que pour les doses plus élevées de misoprostol de 800 µg/jour.
• -Posologie quotidienne usuelle
• -La posologie recommandée chez l'adulte est de 2-3 comprimés d'Arthrotec 50 ou 2 comprimés d'Arthrotec 75 par jour (correspondant à 100-150 mg de diclofénac). En général, la dose quotidienne est répartie en 2 à 3 prises. Les comprimés doivent être avalés sans être croqués avec beaucoup de liquide et au cours des repas.
• +Posologie usuelle
• +La posologie recommandée chez l'adulte est de 2-3 comprimés d'Arthrotec 50 ou 2 comprimés d'Arthrotec 75 par jour (correspondant à 100-150 mg de diclofénac sodique). En général, la dose quotidienne est répartie en 2 à 3 prises. Les comprimés doivent être avalés sans être croqués, avec beaucoup de liquide et au cours des repas.
• +Instructions posologiques particulières
• +
• -·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément selon la rubrique «Composition».
• -·Antécédents de bronchospasme, d'urticaire ou d'autres symptômes allergiques après prise d'acide acétylsalicylique ou d'autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens.
• -·Grossesse ou femme en âge de procréer en l'absence d'une méthode de contraception efficace (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -·Allaitement.
• -·Ulcères gastriques et/ou duodénaux actifs ou hémorragies gastro-intestinales.
• -·Affections intestinales inflammatoires telles que maladie de Crohn ou colite ulcéreuse.
• -·Troubles sévères de la fonction hépatique (cirrhose hépatique ou ascite).
• -·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
• -·Insuffisance cardiaque sévère (NYHA III-IV).
• -·Traitement des douleurs postopératoires après pontage coronarien (ou utilisation d'une circulation extracorporelle).
• -·Enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la «Composition».
• +Anamnèse de bronchospasme, d'urticaire ou de symptômes semblables à une manifestation allergique après prise d'acide acétylsalicylique ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.
• +Grossesse ou femmes en âge de procréer en l'absence d'une méthode de contraception efficace (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Allaitement.
• +Ulcères gastriques et/ou duodénaux actifs ou hémorragies gastro-intestinaux.
• +Maladies intestinales inflammatoires telles que maladie de Crohn ou colite ulcéreuse.
• +Troubles sévères de la fonction hépatique (cirrhose du foie ou ascite).
• +Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
• +Insuffisance cardiaque sévère (NYHA III-IV).
• +Traitement des douleurs postopératoires après opération de pontage coronarien (ou utilisation d'une machine cÅ“ur-poumons).
• +Enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• -Des inflammations, des ulcères, des hémorragies ou des performations gastro-intestinaux peuvent survenir à tout moment sous anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), qu'ils soient COX-2 sélectifs ou non, et ceci sans signes annonciateurs, ni antécédents suggestifs. Pour réduire ce risque, on administrera toujours la plus petite dose efficace sur la durée de traitement la plus courte possible.
• -Les patients présentant le risque le plus élevé de survenue de complications gastro-intestinales sont les patients âgés, les patients atteints d'affections cardio-vasculaires, les patients prenant en plus des antiagrégants plaquettaires tels que l'acide acétylsalicylique et les patients ayant souffert d'affections gastro-intestinales telles qu'ulcères, hémorragies ou affections inflammatoires. Arthrotec 50/75 ne devra donc être utilisé qu'avec prudence chez ces patients.
• -Du fait du risque accru d'effets secondaires gastro-intestinaux, il faut également éviter la prise simultanée d'Arthrotec 50/75 et d'autres AINS systémiques (y compris les inhibiteurs de la COX-2), d'anticoagulants par voie orale, de corticostéroïdes ou d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (voir «Interactions»), ainsi que la consommation d'alcool.
• +Des inflammations, des ulcères, des hémorragies ou des perforations gastro-intestinaux peuvent survenir à tout moment sous anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), qu'ils soient COX-2 sélectifs ou non. Ces effets indésirables peuvent survenir à tout moment, sans signes annonciateurs ni antécédents connus. Pour réduire ce risque, il convient donc d'administrer la dose efficace la plus faible pendant une durée de traitement aussi courte que possible.
• +Les patients présentant le risque le plus élevé de survenue de complications gastro-intestinales sont les patients âgés, les patients atteints d'affections cardio-vasculaires, les patients prenant en plus des antiagrégants plaquettaires tels que l'acide acétylsalicylique et les patients ayant souffert d'affections gastro-intestinales telles qu'ulcères, hémorragies ou affections inflammatoires. Arthrotec 50/75 ne doit donc être utilisé qu'avec prudence chez ces patients.
• +En raison du risque accru d'effets secondaires gastro-intestinaux, il faut également éviter la prise simultanée d'Arthrotec 50/75 et d'autres AINS systémiques (y compris les inhibiteurs de la COX-2), d'anticoagulants par voie orale, de corticostéroïdes ou d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (voir «Interactions»), ainsi que la consommation d'alcool.
• -Des études contrôlées par placebo ont révélé pour certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 un risque augmenté de complications thromboemboliques cardio- et cérébrovasculaires. On ne sait pas encore si ce risque est directement en rapport avec la sélectivité COX-1/COX-2 des différents AINS. Il est possible qu'il existe un risque similaire avec tous les AINS. Comme on ne dispose pas à l'heure actuelle de données comparables provenant d'études cliniques portant sur l'association diclofénac/misoprostol avec doses maximales et traitement au long cours, on ne peut pas exclure une telle augmentation du risque.
• -Chez l'animal, les prostaglandines de type E peuvent provoquer une hypotension par vasodilatation périphérique. Les études cliniques ont montré que le misoprostol, administré à des posologies efficaces pour la guérison des ulcères gastriques et duodénaux, ne conduit pas à une diminution de la tension artérielle.
• -Jusqu'à ce que nous disposions de telles données, on ne prescrira l'association diclofénac/misoprostol qu'après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice-risque chez les patients atteints de maladie coronarienne cliniquement certaine, d'affection cérébrovasculaire, d'artériopathie oblitérante des membres inférieurs et chez les patients à haut risque (p.ex. hypertension artérielle, hyperlipidémie, diabète, tabagisme). C'est aussi en raison de ce risque qu'on choisira toujours la dose efficace la plus faible et la durée de traitement la plus courte possible.
• +Des études contrôlées par placebo ont mis en évidence pour certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 une augmentation du risque de complications cardio-vasculaires et cérébrovasculaires thrombotiques. Mais on ignore pour l'heure si ce risque est en corrélation directe avec la sélectivité COX-1/COX-2 des AINS. Il est possible qu'il existe un risque similaire avec tous les AINS. Étant donné qu'aucune donnée issue d'études cliniques comparables n'est actuellement disponible pour l'association diclofénac/misoprostol à la posologie maximale et dans le cadre d'un traitement à long terme, une augmentation analogue du risque ne peut être exclue.
• +Chez l'animal, les prostaglandines de type E peuvent provoquer une hypotension par vasodilatation périphérique. Les études cliniques ont montré que le misoprostol, administré à des posologies efficaces pour la guérison des ulcères gastriques et duodénaux, ne conduit pas à une diminution de la pression artérielle.
• +Jusqu'à ce que de telles données soient disponibles, l'association diclofénac/misoprostol ne doit être administrée qu'après évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque en cas de maladie coronarienne cliniquement avérée, de maladies cérébrovasculaires, d'artériopathies obstructives périphériques ou aux patients présentant d'importants facteurs de risques cardio-vasculaires (par ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme). Tenant compte de ce risque, il convient d'administrer la dose efficace la plus faible, pendant une durée de traitement aussi courte que possible.
• -Les effets rénaux des AINS incluent une rétention liquidienne avec formation d'Å“dèmes et/ou hypertension artérielle. Chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque ou d'un autre état prédisposant à une rétention liquidienne, l'association diclofénac/misoprostol ne sera donc administré qu'avec prudence. La prudence est également de mise chez les patients prenant en même temps des diurétiques ou des inhibiteurs de l'ECA, de même qu'en cas de risque augmenté d'hypovolémie, tout comme lorsqu'un traitement par le diclofénac/misoprostol est instauré chez les patients sévèrement déshydratés.
• -Dans de rares cas, les AINS, y compris la combinaison diclofénac/misoprostol, peuvent provoquer une néphrite interstitielle, une glomérulite, une nécrose papillaire ou un syndrome néphrotique. Les AINS inhibent la synthèse des prostaglandines rénales, qui participent au maintien de la perfusion rénale chez les patients dont le flux sanguin rénal et le volume circulant total sont diminués. Chez ces patients, l'administration d'un AINS peut déclencher une insuffisance rénale manifeste, généralement réversible jusqu'à un retour à l'état initial après l'interruption du traitement. Les insuffisants cardiaques, les patients souffrant d'une insuffisance hépatique, d'un syndrome néphrotique ou d'une affection rénale manifeste sont particulièrement à risque de développer de telles réactions. Ces patients seront soigneusement surveillés pendant tout le traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens.
• -Le diclofénac et ses métabolites sont avant tout éliminés par voie rénale; il n'a pas été étudié dans quelle mesure ces métabolites s'accumulent chez les patients présentant une insuffisance rénale. Comme avec les autres AINS dont les métabolites sont éliminés par voie rénale, les patients chez lesquels la fonction rénale est réduite doivent être soigneusement surveillés.
• +Les effets rénaux des AINS incluent la rétention hydrique avec oedèmes et/ou hypertension artérielle. Chez les patients présentant des troubles de la fonction cardiaque et d'autres états qui les prédisposent à la rétention hydrique, l'association diclofénac/misoprostol ne devrait donc être utilisée qu'avec prudence. Celle-ci est également de rigueur chez les patients qui prennent simultanément des diurétiques ou des inhibiteurs de l'ECA et en cas de risque élevé d'hypovolémie ou lorsqu'un traitement par le diclofénac/misoprostol est instauré chez les patients atteints de déshydratation sévère.
• +Dans de rares cas, les AINS, y compris la combinaison diclofénac/misoprostol, peuvent provoquer une néphrite interstitielle, une glomérulite, une nécrose papillaire ou un syndrome néphrotique. Les AINS inhibent la synthèse des prostaglandines rénales, qui participent au maintien de la perfusion rénale chez les patients présentant une réduction du flux sanguin rénal et du volume circulant total. Chez ces patients, l'administration d'un AINS peut déclencher une insuffisance rénale manifeste, généralement réversible jusqu'à un retour à l'état initial après l'interruption du traitement. Les patients présentant une insuffisance cardiaque, une insuffisance hépatique, un syndrome néphrotique ou une affection rénale manifeste sont particulièrement à risque de développer une telle réaction. Ces patients devront être soigneusement surveillés pendant tout le traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens.
• +Le diclofénac et ses métabolites sont avant tout éliminés par voie rénale; il n'a pas été étudié dans quelle mesure ces métabolites s'accumulent chez les patients présentant une insuffisance rénale. Comme avec les autres AINS dont les métabolites sont éliminés par voie rénale, les patients présentant une fonction rénale réduite doivent être soigneusement surveillés.
• -Des réactions cutanées sévères ont été très rarement rapportées en relation avec la prise d'AINS, y compris le diclofénac/misoprostol. Il s'agissait notamment de dermatite exfoliative, de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) ayant parfois connu une issue fatale. Le risque de présenter de tels événements semble prédominer en début de traitement: dans la majorité des cas, ces effets indésirables sont survenus au cours du premier mois de traitement. La combinaison diclofénac/misoprostol doit être interrompue en cas de rougeurs de la peau (rash), de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.
• +De très rares cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés en relation avec la prise d'AINS, y compris le diclofénac/misoprostol. Il s'agissait notamment du syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), de la dermatite exfoliative, du syndrome de Stevens-Johnson et de la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) ayant parfois connu une issue fatale. Le risque de présenter de tels événements semble prédominer en début de traitement: dans la majorité des cas, ces effets indésirables sont survenus au cours du premier mois de traitement. L'association diclofénac/misoprostol doit être interrompue dès l'apparition de rougeurs de la peau (rash), de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.
• -Comme avec d'autres AINS, il arrive que les valeurs d'une ou plusieurs enzymes hépatiques augmentent durant un traitement par Arthrotec 50/75. Cette situation a été observée avec le diclofénac dans des études cliniques où elle survient chez 15% environ des patients. Elle est toutefois rarement accompagnée de symptômes cliniques.
• -La signification clinique de ce phénomène est inconnue. Dans la majorité des cas, ces augmentations restent dans les limites des valeurs normales. Occasionnellement (soit pour 2.5% des cas), des augmentations modérées ont été observées (≥3-<8× la limite normale supérieure), alors que l'incidence des augmentations nettes (≥8× la limite supérieure) s'élevait à environ 1%. Cette élévation des enzymes hépatiques était en général réversible après l'arrêt de la préparation. Dans les études cliniques susmentionnées, des lésions hépatiques manifestes ont été observées dans 0.5% des cas en plus de l'élévation des enzymes hépatiques.
• -Comme pour d'autres AINS, il est indiqué de contrôler régulièrement la fonction hépatique en cas de traitement prolongé par Arthrotec 50/75. Il convient d'arrêter l'administration d'Arthrotec 50/75 lorsque des anomalies de la fonction hépatique persistent ou s'aggravent et lorsqu'apparaissent des signes ou des symptômes cliniques d'affection hépatique (par ex. hépatite), ou encore d'autres manifestations (par ex. éosinophilie, éruption cutanée, etc.).
• -En plus d'une élévation des enzymes hépatiques, de rares cas de réactions hépatiques graves, y compris des ictères et dans des cas isolés des hépatites fulminantes avec issue fatale, ont été rapportés. Une hépatite peut se produire sans symptômes avant-coureurs.
• +Comme avec d'autres AINS, il arrive que les valeurs d'une ou plusieurs enzymes hépatiques augmentent durant un traitement par Arthrotec 50/75. Cette situation a été observée avec le diclofénac dans des études cliniques où elle survient chez environ 15% des patients. Elle est toutefois rarement accompagnée de symptômes cliniques.
• +La signification clinique de ce phénomène est inconnue. Dans la majorité des cas, ces augmentations restent dans les limites des valeurs normales. Occasionnellement (dans 2.5% des cas), des augmentations modérées ont été observées (≥3-<8× la limite supérieure de la normale), alors que l'incidence des augmentations nettes (≥8× la limite supérieure de la normale) s'élevait à environ 1%. Cette élévation des enzymes hépatiques était en général réversible après l'arrêt de la préparation. Dans les études cliniques susmentionnées, des lésions hépatiques manifestes ont été observées dans 0.5% des cas en plus de l'élévation des enzymes hépatiques.
• +Comme pour d'autres AINS, il est indiqué de contrôler régulièrement la fonction hépatique en cas de traitement prolongé par Arthrotec 50/75. Il convient d'arrêter l'administration d'Arthrotec 50/75 lorsque des anomalies de la fonction hépatique persistent ou s'aggravent et lorsqu'apparaissent des signes ou des symptômes cliniques d'affection hépatique (par ex. hépatite), ou encore d'autres manifestations (par ex. éosinophilie, rash cutané, etc.).
• +En plus d'une élévation des enzymes hépatiques, de rares cas de réactions hépatiques graves, y compris des ictères et dans des cas isolés des hépatites fulminantes d'issue fatale, ont été rapportés. Une hépatite peut survenir sans symptômes avant-coureurs.
• -La prudence est de mise en cas de prise simultanée d'Arthrotec 50/75 et d'antimycotiques par voie orale (voir «Interactions»).
• +La prudence est de rigueur en cas de prise simultanée d'Arthrotec 50/75 et d'antimycotiques par voie orale (voir «Interactions»).
• +Excipients revêtant un intérêt particulier
• +Les comprimés d'Arthrotec 50/75 contiennent en tant qu'excipient du lactose monohydraté (13 ou 19.5 mg par comprimé). Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Les comprimés d'Arthrotec 50/75 contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
• +
• -Chez les patients atteints d'un trouble de la fonction rénale (p.ex. patients âgés ou déshydratés avec diminution de la fonction rénale), la prise simultanée d'inhibiteurs de la cyclo-oxygénase et d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques peut aggraver la fonction rénale. Il existe même un risque d'insuffisance rénale aiguë toutefois généralement réversible.
• -Il convient de penser à la possibilité de telles interactions dans tous les cas de traitements associant la combinaison diclofénac/misoprostol avec ces antihypertenseurs. La prudence est donc de mise, surtout chez les patients âgés, lors de l'administration simultanée de ces principes actifs. Les patients devront être suffisamment hydratés et la fonction rénale devra être régulièrement surveillée, aussi bien au début qu'en cours de traitement.
• +Chez les patients atteints d'un trouble de la fonction rénale (par ex. patients âgés ou déshydratés présentant une diminution de la fonction rénale), la prise simultanée d'inhibiteurs de la cyclo-oxygénase et d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques peut encore aggraver la fonction rénale. Il existe même un risque d'insuffisance rénale aiguë toutefois généralement réversible.
• +Il convient de prendre la survenue de telles interactions en considération dans tous les cas de traitements associant la combinaison diclofénac/misoprostol avec ces antihypertenseurs. La prudence est donc de rigueur, surtout chez les patients âgés, lors de l'administration simultanée de ces principes actifs. Les patients devront être suffisamment hydratés et la nécessité de surveiller la fonction rénale devra être évaluée au début de l'utilisation concomitante ainsi qu'à intervalles réguliers en cours de traitement.
• -Des expériences menées chez l'animal indiquent que la prise simultanée d'AINS et d'antibiotiques de la classe des quinolones peut augmenter le risque de crampes. Chez les patients prenant simultanément des AINS et des quinolones, il est possible qu'il existe un risque accru de crampes.
• +Des expériences menées chez l'animal indiquent que la prise simultanée d'AINS et d'antibiotiques de la classe des quinolones peut augmenter le risque de convulsions. Les patients prenant simultanément des AINS et des quinolones encourent un risque potentiel accru de développer des convulsions.
• -En raison de leur effet sur les prostaglandines rénales, les AINS, tels que le diclofénac, peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité de la ciclosporine. En cas de prise concomitante de ciclosporine, l'exposition systémique du diclofénac est multipliée par deux. Il est donc recommandé de commencer avec la dose la plus faible possible de diclofénac/misoprostol et de surveiller étroitement l'apparition éventuelle de signes de toxicité.
• +En raison de leur effet sur les prostaglandines rénales, les AINS, tels que le diclofénac, peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité de la ciclosporine. En cas de prise concomitante de ciclosporine, l'exposition systémique au diclofénac est multipliée par deux. Il est donc recommandé de commencer avec la dose la plus faible possible de diclofénac/misoprostol et de surveiller étroitement l'apparition éventuelle de signes de toxicité.
• -Des taux plasmatiques de digoxine augmentés ont été constatés lors de l'administration simultanée de diclofénac et de digoxine. Les patients qui reçoivent de la digoxine en même temps que l'association diclofénac/misoprostol doivent donc être soigneusement surveillés quant à une éventuelle toxicité de la digoxine.
• +Des taux plasmatiques de digoxine augmentés ont été constatés lors de l'administration simultanée de diclofénac et de digoxine. Les patients qui reçoivent de la digoxine en même temps que l'association diclofénac/misoprostol doivent donc être surveillés attentivement quant à une éventuelle toxicité de la digoxine.
• -La prudence est recommandée si des AINS sont administrés moins de 24 h avant ou après un traitement par le méthotrexate car les taux plasmatiques du méthotrexate peuvent être augmentés et la toxicité rénale du méthotrexate peut être renforcée.
• +La prudence est de rigueur si des AINS sont administrés moins de 24 h avant ou après un traitement par le méthotrexate, car les taux plasmatiques du méthotrexate peuvent être augmentés et la toxicité rénale du méthotrexate peut être renforcée.
• -L'administration concomitante d'AINS systémiques (y compris de diclofénac) peut provoquer une augmentation du risque d'hémorragies gastro-intestinales (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration concomitante d'AINS systémiques (y compris de diclofénac) peut augmenter le risque d'hémorragies gastro-intestinales (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -En raison des effets des anti-inflammatoires non stéroïdiens sur le système cardiovasculaire foetal (fermeture prématurée du canal artériel) et des effets du misoprostol sur l'utérus gravide (risque d'avortement spontané), Arthrotec 50/75 est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception efficace (dispositif intra-utérin, contraception orale). Lorsqu'une grossesse est suspectée, interrompre Arthrotec 50/75 et surveiller étroitement la grossesse. Des cas d'anomalies congénitales et de mort-nés ont été signalés à la suite de la prise abusive de misoprostol.
• +En raison des effets des anti-inflammatoires non stéroïdiens sur le système cardiovasculaire fÅ“tal (fermeture prématurée du canal artériel) et des effets du misoprostol sur l'utérus gravide (risque d'avortement spontané), Arthrotec 50/75 est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception efficace (dispositif intra-utérin, contraception orale). Lorsqu'une grossesse est suspectée, il convient d'interrompre Arthrotec 50/75 et de surveiller étroitement la grossesse. Des cas d'anomalies congénitales et de mort-nés ont été signalés à la suite de la prise abusive de misoprostol.
• -Les effets indésirables suivants sont classés par classes d'organe et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents: ≥10%; fréquents: ≥1/100 et <1/10); occasionnels: ≥1/1000 et <1/100; rares: ≥1/10'000 et <1/1000; très rares: <1/10'000; inconnus: annonces spontanées issues de la surveillance post-marketing.
• +Les effets indésirables suivants sont classés par classes d'organe et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000); inconnus: annonces spontanées issues de la surveillance post-marketing.
• -Occasionnel: infection vaginale.
• +Occasionnels: infection vaginale.
• -Occasionnel: leucopénie, thrombopénie.
• -Inconnu: agranulocytose, anémie hémolytique, inhibition de l'agrégation plaquettaire.
• +Occasionnels: leucopénie, thrombopénie.
• +Inconnus: agranulocytose, anémie hémolytique, inhibition de l'agrégation plaquettaire.
• -Rare: réactions anaphylactiques, y compris anaphylaxie et angiÅ“dème.
• +Rares: réactions anaphylactiques, y compris anaphylaxie et angiÅ“dème.
• -Fréquent: insomnie.
• -Rare: cauchemars.
• -Inconnu: sautes d'humeur.
• +Fréquents: insomnie.
• +Rares: cauchemars.
• +Inconnus: sautes d'humeur.
• -Fréquent: céphalées, vertiges.
• -Occasionnel: accident cérébrovasculaire, diminution de la capacité de concentration, troubles de la sensibilité, troubles du goût, sécheresse buccale, paresthésies, troubles de l'élocution.
• -Inconnu: méningite aseptique, sensation de vertiges, confusion mentale, sédation, convulsions, tremblement.
• +Fréquents: céphalées, vertiges.
• +Occasionnels: accident vasculaire cérébral, diminution de la capacité de concentration, troubles de la sensibilité, troubles du goût, bouche sèche, paresthésies, troubles de l'élocution.
• +Inconnus: méningite aseptique, endormissement, confusion mentale, sédation, convulsions, tremblement.
• -Occasionnel: douleurs oculaires, troubles de la vue (vision floue).
• +Occasionnels: douleurs oculaires, troubles visuels (vision floue).
• -Occasionnel: douleurs des oreilles, acouphène.
• +Occasionnels: maux d'oreille, acouphène.
• -Occasionnel: douleurs dans la poitrine, palpitations, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.
• +Occasionnels: douleurs dans la poitrine, palpitations, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.
• -Occasionnel: hypertension.
• -Inconnu: vasculite, hypotension.
• +Occasionnels: hypertension.
• +Inconnus: vasculite, hypotension.
• -Occasionnel: dyspnée, hyperventilation, pharyngite, augmentation des expectorations.
• +Occasionnels: dyspnée, hyperventilation, pharyngite, augmentation des expectorations.
• -Très fréquent: douleurs abdominales (21.2%), diarrhée (18.7%), dyspepsie (14.4%), nausées (10.9%).
• -Fréquent: ulcère gastrique et duodénal, duodénite, gastrite, oesophagite, inflammations gastro-intestinales, vomissements, constipation, ballonnements, éructations.
• -Occasionnel: hémorragies gastro-intestinales, ulcère oesophagien, reflux gastro-oesophagien, glossite, stomatite, hématémèse, melaena, hoquet, perte de l'appétit.
• -Rare: pancréatite.
• -Très rare: exacerbation d'inflammations gastro-intestinales comme la colite ulcéreuse ou la maladie de Crohn.
• -Inconnu: perforation gastro-intestinale.
• +Très fréquents: douleurs abdominales (21.2%), diarrhée (18.7%), dyspepsie (14.4%), nausées (10.9%).
• +Fréquents: ulcère gastrique et intestinal, duodénite, gastrite, Å“sophagite, inflammations gastro-intestinales, vomissements, constipation, ballonnements, éructations.
• +Occasionnels: hémorragies gastro-intestinales, ulcère Å“sophagien, reflux gastro-Å“sophagien, glossite, stomatite, hématémèse, méléna, hoquet, perte de l'appétit.
• +Rares: pancréatite.
• +Très rares: exacerbation d'inflammations gastro-intestinales comme la colite ulcérative ou la maladie de Crohn.
• +Inconnus: perforation gastro-intestinale.
• -Fréquent: transaminases (ALT, AST) augmentées.
• -Occasionnel: trouble de la fonction hépatique.
• -Rare: hépatite accompagnée ou non d'ictère.
• -Très rare: hépatite fulminante.
• -Inconnu: insuffisance hépatique.
• +Fréquents: transaminases (ALT, AST) augmentées.
• +Occasionnels: trouble de la fonction hépatique.
• +Rares: hépatite accompagnée ou non d'ictère.
• +Très rares: hépatite fulminante.
• +Inconnus: insuffisance hépatique.
• -Fréquent: rash, prurit.
• -Occasionnel: urticaire, purpura, transpiration accrue.
• -Rare: éruptions bulleuses.
• -Très rare: syndrome de Debré-Lamy-Lamotte, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, réactions des muqueuses.
• +Fréquents: rash, prurit.
• +Occasionnels: urticaire, purpura, sudation augmentée.
• +Rares: éruptions bulleuses.
• +Très rares: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), réactions des muqueuses.
• -Fréquent: élévation de la créatininémie.
• -Occasionnel: rétention liquidienne (accompagnée d'oedèmes).
• -Très rare: défaillance rénale, insuffisance rénale, nécrose papillaire, syndrome néphrotique, néphrite interstitielle, glomérulonéphrite (également en tant que: g. membraneuse ou g. à lésions glomérulaires minimes).
• +Fréquents: créatinine sérique élevée.
• +Occasionnels: rétention liquidienne (accompagnée d'Å“dèmes).
• +Très rares: insuffisance rénale, atteinte de la fonction rénale, nécrose papillaire, syndrome néphrotique, néphrite interstitielle, glomérulonéphrite (également en tant que: g. membraneuse ou g. à lésions glomérulaires minimes).
• -Inconnu: fausse couche, naissance prématurée, syndrome anaphylactoïde de la grossesse (embolie du liquide amniotique), avortement incomplet, contractions utérines anormales, rétention placentaire, rupture utérine, perforation utérine.
• +Inconnus: fausse couche, prématurité, syndrome anaphylactoïde de la grossesse (embolie du liquide amniotique), avortement incomplet, contractions utérines anormales, rétention placentaire, rupture utérine, perforation utérine.
• -Occasionnel: métrorragie, ménorragie, saignements vaginaux (y compris hémorragies après la ménopause), troubles menstruels.
• -Rare: seins douloureux, dysménorrhée.
• -Inconnu: saignements utérins, crampes utérines, fertilité diminuée chez les femmes.
• +Occasionnels: métrorragie, ménorragie, saignements vaginaux (y compris hémorragies postménopausiques), troubles menstruels.
• +Rares: douleurs mammaires, dysménorrhée.
• +Inconnus: saignements utérins, crampes utérines, fertilité diminuée chez les femmes.
• -Occasionnel: fatigue, fièvre, frissons.
• +Occasionnels: fatigue, fièvre, frissons.
• -Fréquent: diminution de l'hématocrite, augmentation de la phosphatase alcaline.
• -Occasionnel: augmentation de la bilirubine.
• +Fréquents: diminution de l'hématocrite, augmentation de la phosphatase alcaline.
• +Occasionnels: augmentation de la bilirubine.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Signes et symptômes
• +
• -Les symptômes cliniques d'un surdosage au diclofénac sont des troubles gastro-intestinaux, une confusion, une sensation de vertiges ou une hypotension générale.
• +Les symptômes cliniques d'un surdosage de diclofénac sont des troubles gastro-intestinaux, une confusion mentale, un endormissement ou une hypotension générale.
• -Les symptômes cliniques d'un surdosage au misoprostol sont une sédation, des tremblements, des convulsions, une dyspnée, des douleurs épigastriques, une diarrhée, de la fièvre, des palpitations, une hypotension ou une bradycardie.
• -Le traitement d'un surdosage par Arthrotec 50/75 est essentiellement de soutien ou symptomatique. En cas d'intoxication aiguë, un lavage gastrique est recommandé. Une diurèse forcée peut être utile car le diclofénac et les métabolites du misoprostol sont éliminés dans l'urine. La résorption du diclofénac et du misoprostol peut être diminuée par le charbon activé. L'efficacité de la dialyse sur l'élimination du diclofénac (liaison aux protéines de 99%) et de l'acide de misoprostol est douteuse et non prouvée.
• +Les symptômes cliniques d'un surdosage de misoprostol sont une sédation, des tremblements, des convulsions, une dyspnée, des douleurs épigastriques, une diarrhée, de la fièvre, des palpitations, une hypotension ou une bradycardie.
• +Traitement
• +Le traitement d'un surdosage d'Arthrotec 50/75 est essentiellement un traitement de soutien ou symptomatique. En cas d'intoxication aiguë, un lavage gastrique est recommandé. Une diurèse forcée peut être utile, car le diclofénac et les métabolites du misoprostol sont éliminés dans l'urine. La résorption du diclofénac et du misoprostol peut être diminuée par le charbon activé. L'efficacité de la dialyse sur l'élimination du diclofénac (liaison aux protéines de 99%) et de l'acide de misoprostol est douteuse et non prouvée.
• -Code ATC: M01AB55
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• -Le diclofénac possède un effet anti-inflammatoire et antalgique, et est utilisé dans le traitement des affections rhumatismales.
• +Code ATC
• +M01AB55
• +Mécanisme d'action
• +Le diclofénac possède un effet anti-inflammatoire et antalgique. Il est utilisé dans le traitement des affections rhumatismales.
• -Le misoprostol renforce plusieurs facteurs qui maintiennent l'intégrité de la muqueuse gastro-intestinale: il inhibe aussi bien la sécrétion basale que la sécrétion stimulée d'acide gastrique, il maintient l'irrigation de la muqueuse gastrique et il élève la sécrétion duodénale de bicarbonates ainsi que la sécrétion de mucus gastrique. La propriété du misoprostol, qui protège la barrière muqueuse gastrique et intestinale des lésions induites par les anti-inflammatoires, a été confirmée chez des volontaires sains et chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'autres maladies arthritiques.
• +Le misoprostol renforce plusieurs facteurs qui maintiennent l'intégrité de la muqueuse gastro-intestinale: il inhibe aussi bien la sécrétion basale que la sécrétion stimulée d'acide gastrique, il maintient l'irrigation de la muqueuse gastrique et il élève la sécrétion duodénale de bicarbonates ainsi que la sécrétion de mucus gastrique. La capacité du misoprostol à protéger la barrière muqueuse gastrique et intestinale des lésions induites par les anti-inflammatoires a été confirmée chez des volontaires sains et chez des patients atteints de polyarthrite chronique ou d'autres maladies arthritiques.
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action».
• +
• -Le misoprostol réduit de manière dose-dépendante entre 400 et 800 µg par jour l'incidence d'ulcères gastro-duodénaux chez les patients souffrant de formes graves d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde nécessitant un traitement de longue durée par anti-inflammatoires non stéroïdiens.
• +Le misoprostol réduit de manière dose-dépendante entre 400 et 800 µg par jour l'incidence d'ulcères gastro-duodénaux chez les patients souffrant de formes graves d'arthrose ou de polyarthrite chronique nécessitant un traitement au long cours par des anti-inflammatoires non stéroïdiens.
• -Après une prise unique d'Arthrotec 50, les concentrations sanguines maximales de diclofénac (environ 0.6-1.5 µg/ml) sont atteintes après environ 3-5 h, malgré l'observation de grandes variations inter- et intra-individuelles. Après une dose unique d'Arthrotec 75, les valeurs moyennes de la Cmax s'élèvent à 2.0 µg/ml et celles du Tmax s'élèvent à 2.0 h. Lors de la prise pendant ou après un repas, le passage gastrique et par conséquent la résorption sont plus lents que lors de la prise à jeun. La biodisponibilité absolue n'en est cependant pas modifiée. Le misoprostol est également rapidement résorbé après l'administration d'Arthrotec 50/75. Les concentrations plasmatiques maximales de son métabolite principal, l'acide de misoprostol, sont retrouvées environ 1 h (environ 136 pg/ml) après la prise de Arthrotec 50. A l'état d'équilibre, après une prise d'Arthrotec 75 avec un repas, les valeurs moyennes de la Cmax s'élèvent à 117 pg/ml et celles du Tmax s'élèvent à 0.8 h.
• +Après une prise unique d'Arthrotec 50, les concentrations sanguines maximales de diclofénac (environ 0.6-1.5 µg/ml) sont atteintes après environ 3-5 h, malgré l'observation de grandes variations inter- et intra-individuelles. Après une dose unique d'Arthrotec 75, les valeurs moyennes de la Cmax s'élèvent à 2.0 µg/ml et celles du Tmax à 2.0 h. Lors de la prise pendant ou après un repas, le passage gastrique et par conséquent la résorption sont plus lents que lors de la prise à jeun. La biodisponibilité absolue n'en est cependant pas modifiée. Le misoprostol est également rapidement résorbé après l'administration d'Arthrotec 50/75. Les concentrations plasmatiques maximales de son métabolite principal, l'acide de misoprostol, sont retrouvées environ 1 h après la prise de Arthrotec 50 (environ 136 pg/ml). À l'état d'équilibre, après une prise d'Arthrotec 75 avec un repas, les valeurs moyennes de la Cmax s'élèvent à 117 pg/ml et celles du Tmax à 0.8 h.
• -Le diclofénac est distribué dans le sang, le foie et les reins. Il passe également dans le liquide synovial, où sa concentration est maximale 2 à 4 h après que la concentration plasmatique maximale soit atteinte. Le diclofénac est lié aux protéines sériques à hauteur de 99.7% et essentiellement à l'albumine. La liaison de l'acide de misoprostol aux protéines est inférieure à 90% et est indépendante de sa concentration.
• +Le diclofénac est distribué dans le sang, le foie et les reins. Il passe également dans le liquide synovial, où sa concentration est maximale 2 à 4 h après que la concentration plasmatique maximale est atteinte. Le diclofénac est lié aux protéines sériques à hauteur de 99.7% et essentiellement à l'albumine. La liaison de l'acide de misoprostol aux protéines est inférieure à 90% et est indépendante de sa concentration.
• -Le diclofénac est essentiellement métabolisé dans le foie par le cytochrome P450 CYP2C9. Chez les patients supposés ou identifiés en tant que «métaboliseurs CYP2C9 lents» (par l'anamnèse ou par un épisode avec d'autres substrats du CYP2C9), le diclofénac doit être utilisé avec prudence: en effet, en raison de la clairance métabolique réduite, ces patients peuvent présenter un taux plasmatique très fortement augmenté. La biotransformation se fait partiellement par glucuronoconjugaison de la molécule intacte, et essentiellement par hydroxylation simple ou multiple suivie d'une glucuronoconjugaison. Immédiatement après son absorption, le misoprostol est transformé en son métabolite actif, l'acide de misoprostol, puis en de multiples métabolites inactifs.
• -Elimination
• +Le diclofénac est essentiellement métabolisé dans le foie par le cytochrome P450 CYP2C9. Chez les patients supposés ou identifiés en tant que «métaboliseurs lents du CYP2C9» (par l'anamnèse ou par un épisode avec d'autres substrats du CYP2C9), le diclofénac doit être utilisé avec prudence: en effet, en raison de la clairance métabolique réduite, ces patients peuvent présenter un taux plasmatique très fortement augmenté. La biotransformation se fait partiellement par glucuronoconjugaison de la molécule intacte, et essentiellement par hydroxylation simple ou multiple suivie d'une glucuronoconjugaison.
• +Immédiatement après son absorption, le misoprostol est transformé en son métabolite biologiquement actif, l'acide de misoprostol, puis en de multiples métabolites inactifs.
• +Élimination
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Même lors d'insuffisance hépatique (hépatite chronique, cirrhose du foie sans décompensation portale), la cinétique et le métabolisme sont identiques à ceux des patients présentant une fonction hépatique normale.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les insuffisants rénaux, aucune élévation du principe actif sous forme inchangée n'a été observée lors de la prise d'une dose unique de diclofénac. Lors d'une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, le taux plasmatique théorique à l'état d'équilibre des métabolites est environ 4 fois supérieur à celui observé chez le sujet sain. Néanmoins, les métabolites sont finalement éliminés par la bile.
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée, aucune différence pertinente de la cinétique du misoprostol n'a été observée en comparaison des patients présentant une fonction rénale normale. Ce n'est qu'en cas d'insuffisance rénale sévère (avec anurie) qu'il faut s'attendre à un doublement de la concentration maximale plasmatique, de l'AUC et de la demi-vie d'élimination de l'acide de misoprostol.
• -Pour le diclofénac, aucune différence pertinente d'absorption, de métabolisme et d'élimination n'a été observée en fonction de l'âge du patient. Chez les patients âgés, l'ASC de l'acide de misoprostol est augmentée d'environ 40%.
• -Insuffisance rénale
• -Chez les insuffisants rénaux, aucune élévation du principe actif sous forme inchangée n'a été observée lors de la prise d'une dose unique de diclofénac. Lors d'une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, le taux plasmatique théorique à l'équilibre des métabolites est environ 4 fois supérieur à celui observé chez le sujet sain. Néanmoins, les métabolites sont finalement éliminés par la bile. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée, aucune différence pertinente de la cinétique du misoprostol n'a été observée par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Ce n'est qu'en cas d'insuffisance rénale sévère (avec anurie) qu'il faut s'attendre à un doublement de la concentration maximale plasmatique, de l'ASC et de la demi-vie d'élimination de l'acide de misoprostol.
• -Insuffisance hépatique
• -De même, lors d'insuffisance hépatique (hépatite chronique, cirrhose hépatique sans décompensation portale), la cinétique et le métabolisme restent inchangés par rapport à ceux de sujets ayant une fonction hépatique normale.
• -
• +Pour le diclofénac, aucune différence pertinente d'absorption, de métabolisme et d'élimination n'a été observée en fonction de l'âge du patient. Chez les patients âgés, l'AUC de l'acide de misoprostol est augmentée d'environ 40%.
• -Tous les tests de mutagénicité ont donné des résultats négatifs aussi bien pour le diclofénac sodique que pour le misoprostol. Les études de cancérogénicité menées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence une augmentation de la fréquence des tumeurs.
• -Des doses élevées ont provoqué chez le rat une baisse de la fertilité. Des signes de dystocie ont été observés lors d'une administration avant la mise à bas. En outre, aucun signe de tératogénicité n'a été observé.
• +Mutagénicité
• +Tous les tests de mutagénicité ont donné des résultats négatifs aussi bien pour le diclofénac sodique que pour le misoprostol.
• +Carcinogénicité
• +Les études de carcinogénicité menées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence une augmentation de la fréquence des tumeurs.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des doses élevées ont provoqué une baisse de la fertilité chez les rats. Des signes de dystocie ont été observés lors d'une administration avant la mise bas. En outre, aucun signe de tératogénicité n'a été observé.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de la lumière et de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de la lumière et de l'humidité et hors de portée des enfants.
• -Arthrotec 50, Bitabs: 20, 50 et 100. [B]
• -Arthrotec 75, Bitabs: 20, 50 et 100. [B]
• +Arthrotec 50, comprimés (bitabs): 20, 50 et 100. [B]
• +Arthrotec 75, comprimés (bitabs): 20, 50 et 100. [B]
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -Avril 2019.
• -LLD V010
• +Juillet 2020.
• +LLD V011