• -Interferonum humanum gamma-1b ADNr.
• +Interferonum humanum gamma-1b ADNr
• -Imukin est indiqué pour réduire la fréquence des infections sévères chez l'enfant de plus de 1 an et chez l'adulte atteints de granulomatose chronique.
• +Imukin est indiqué pour réduire la fréquence des infections sévères chez l’enfant de plus de 1 an et chez l’adulte atteints de granulomatose chronique.
• -La dose d'injection préconisée est de 50 µg/m2 d'Imukin, 3 fois par semaine, si la surface corporelle du patient est supérieure à 0,5 m2 et de 1,5 µg/kg, 3 fois par semaine, si la surface corporelle du patient est inférieure ou égale à 0,5 m2.
• -L'injection se fera par voie sous-cutanée, de préférence le soir.
• -Avant l'injection, on vérifiera le volume effectif de la solution.
• -Le site d'injection optimal est la région deltoïdienne du bras ou la face antérieure de la cuisse. Imukin peut être administré par un médecin, une infirmière, un membre de la famille ou le patient lui-même dans la mesure où ces derniers ont été initiés à la pratique de l'injection sous-cutanée.
• -On ne dépassera pas les doses ci-dessus, la sécurité d'emploi et l'efficacité de doses d'Imukin supérieures ou inférieures n'étant pas démontrées.
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• -En cas de réactions indésirables sévères, on devra impérativement réduire la dose de moitié ou arrêter le traitement jusqu'à leur disparition.
• +La dose d’injection préconisée est de 50 µg/m2 d’Imukin, 3 fois par semaine, si la surface corporelle du patient est supérieure à 0,5 m2 et de 1,5 µg/kg, 3 fois par semaine, si la surface corporelle du patient est inférieure ou égale à 0,5 m2.
• +L’injection se fera par voie sous-cutanée, de préférence le soir.
• +Avant l’injection, on vérifiera le volume effectif de la solution.
• +Le site d’injection optimal est la région deltoïdienne du bras ou la face antérieure de la cuisse. Imukin peut être administré par un médecin, une infirmière, un membre de la famille ou le patient lui-même dans la mesure où ces derniers ont été initiés à la pratique de l’injection sous-cutanée.
• +On ne dépassera pas les doses ci-dessus, la sécurité d’emploi et l’efficacité de doses d’Imukin supérieures ou inférieures n’étant pas démontrées.
• +Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions
• +En cas de réactions indésirables sévères, on devra impérativement réduire la dose de moitié ou arrêter le traitement jusqu’à leur disparition.
• -Les données relatives à l'efficacité et à la sécurité chez les enfants de moins d'un an sont très limitées (voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• +Les données relatives à l’efficacité et à la sécurité chez les enfants de moins d’un an sont très limitées (voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• -Imukin est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à l'IFN-γ, à un interféron apparenté ou à un autre composant de la préparation.
• +Imukin est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à l’IFN-γ, à un interféron apparenté ou à un autre composant de la préparation.
• -Imukin sera utilisé avec prudence chez les patients présentant une affection cardiaque y compris un angor, une insuffisance cardiaque congestive ou des arythmies (cf. «Effets indésirables»). Bien qu'aucun effet cardiotoxique direct d'Imukin n'ait été démontré, son administration peut induire des symptômes pseudogrippaux aigus (fièvre ou frissons) qui risquent d'aggraver une affection cardiovasculaire préexistante.
• +Imukin sera utilisé avec prudence chez les patients présentant une affection cardiaque y compris un angor, une insuffisance cardiaque congestive ou des arythmies (cf. «Effets indésirables»). Bien qu’aucun effet cardiotoxique direct d’Imukin n’ait été démontré, son administration peut induire des symptômes pseudogrippaux aigus (fièvre ou frissons) qui risquent d'aggraver une affection cardiovasculaire préexistante.
• -Les patients avec une insuffisance hépatique devraient également être traités avec précaution. Déjà après 7 jours de traitement, des augmentations d'ASAT et/ou d'ALAT ont pu être observées. Leurs incidences semblaient plus élevées chez les patients de moins de un an que chez les patients plus âgés. Les augmentations de transaminases se sont montrées réversibles lors d'une réduction de la dose ou de l'arrêt du traitement.
• +Les patients avec une insuffisance hépatique devraient également être traités avec précaution. Déjà après 7 jours de traitement, des augmentations d’ASAT et/ou d’ALAT ont pu être observées. Leurs incidences semblaient plus élevées chez les patients de moins de un an que chez les patients plus âgés. Les augmentations de transaminases se sont montrées réversibles lors d’une réduction de la dose ou de l’arrêt du traitement.
• -Les patients présentant une affection hépatique grave ou une insuffisance rénale sévère doivent être traités avec prudence en raison d'un risque accru d'accumulation d'IFN-γ lors d'administration répétée chez ces patients.
• -On évitera d'associer l'IFN-γ à une autre solution protéique sérique hétérologue ou à une préparation immunologique (un vaccin p.ex.), en raison du risque d'une réponse immunitaire inattendue ou potentialisée.
• +Les patients présentant une affection hépatique grave ou une insuffisance rénale sévère doivent être traités avec prudence en raison d’un risque accru d’accumulation d’IFN-γ lors d’administration répétée chez ces patients.
• +On évitera d’associer l’IFN-γ à une autre solution protéique sérique hétérologue ou à une préparation immunologique (un vaccin p.ex.), en raison du risque d’une réponse immunitaire inattendue ou potentialisée.
• -La surveillance biologique habituelle prévue en cas de granulomatose chronique sera complétée par les examens suivants avant la mise en route du traitement, puis à intervalles périodiques déterminés par le médecin: tests hématologiques tels que numération et formule sanguine complète, numération plaquettaire, examens biochimiques sanguins incluant tests fonctionnels hépatiques et rénaux et analyse d'urine (cf. «Effets indésirables»).
• -Chez plus de 900 patients traités par Imukin en monothérapie au cours d'essais cliniques, on a recherché la présence d'anticorps anti-IFN-γ neutralisants et non neutralisants au moyen d'une méthode radio-immunologique spécifique. Chez seulement un patient le test était positif une seule fois. L'Interféron gamma-1b est une protéine exogène qui peut entraîner l'apparition d'anticorps durant le traitement.
• -Le bouchon du flacon-ampoule d'Imukin contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex), susceptible d'induire des réactions allergiques.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon-ampoule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +La surveillance biologique habituelle prévue en cas de granulomatose chronique sera complétée par les examens suivants avant la mise en route du traitement, puis à intervalles périodiques déterminés par le médecin: tests hématologiques tels que numération et formule sanguine complète, numération plaquettaire, examens biochimiques sanguins incluant tests fonctionnels hépatiques et rénaux et analyse d’urine (cf. «Effets indésirables»).
• +Chez plus de 900 patients traités par Imukin en monothérapie au cours d’essais cliniques, on a recherché la présence d’anticorps anti-IFN-γ neutralisants et non neutralisants au moyen d’une méthode radio-immunologique spécifique. Chez seulement un patient le test était positif une seule fois. L’Interféron gamma-1b est une protéine exogène qui peut entraîner l’apparition d’anticorps durant le traitement.
• +Le bouchon du flacon-ampoule d’Imukin contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex), susceptible d’induire des réactions allergiques.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon-ampoule, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• -Il n'existe pas d'indice portant à croire qu'Imukin réduit l'efficacité des antibiotiques ou des glucocorticoïdes chez les patients présentant une granulomatose chronique. Les interactions médicamenteuses avec Imukin sont analogues à celles observées avec d'autres interférons dans l'expérimentation animale.
• -L'utilisation concomitante de médicaments neurotoxiques (y compris sur le SNC), hématotoxiques, myélosuppresseurs et cardiotoxiques peut accroître la toxicité des interférons sur ces systèmes.
• -Effet d'autres médicaments sur Imukin
• -En théorie, il est possible que des médicaments hépato- et/ou néphrotoxiques réduisent la clairance d'Imukin. Les effets d'autres médicaments d'un emploi fréquent dans la granulomatose chronique (p.ex. les anti-inflammatoires y compris les AINS, la théophylline, les immunosuppresseurs ou les cytostatiques) sur l'activité cellulaire aiguë et par conséquent sur l'efficacité thérapeutique de l'IFN-γ ne sont pas connus.
• -En théorie, l'administration concomitante d'une autre solution protéique sérique (hétérologue) ou d'une préparation immunologique (un vaccin p.ex.) peut renforcer l'immunogénicité d'Imukin.
• +Il n’existe pas d’indice portant à croire qu’Imukin réduit l’efficacité des antibiotiques ou des glucocorticoïdes chez les patients présentant une granulomatose chronique. Les interactions médicamenteuses avec Imukin sont analogues à celles observées avec d'autres interférons dans l'expérimentation animale.
• +L’utilisation concomitante de médicaments neurotoxiques (y compris sur le SNC), hématotoxiques, myélosuppresseurs et cardiotoxiques peut accroître la toxicité des interférons sur ces systèmes.
• +Effet d’autres médicaments sur Imukin
• +En théorie, il est possible que des médicaments hépato- et/ou néphrotoxiques réduisent la clairance d'Imukin. Les effets d’autres médicaments d'un emploi fréquent dans la granulomatose chronique (p.ex. les anti-inflammatoires y compris les AINS, la théophylline, les immunosuppresseurs ou les cytostatiques) sur l’activité cellulaire aiguë et par conséquent sur l’efficacité thérapeutique de l’IFN-γ ne sont pas connus.
• +En théorie, l’administration concomitante d’une autre solution protéique sérique (hétérologue) ou d’une préparation immunologique (un vaccin p.ex.) peut renforcer l’immunogénicité d’Imukin.
• -Grossesse, allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• -Le passage de l'IFN-γ dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitement est donc déconseillé durant l'utilisation d'Imukin.
• +Le passage de l’IFN-γ dans le lait maternel n’est pas connu. L’allaitement est donc déconseillé durant l’utilisation d’Imukin.
• -Aucune étude n'a été menée concernant les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Néanmoins, les patients doivent être informés que des effets indésirables comme la fatigue, des convulsions, une confusion, une désorientation ou des hallucinations peuvent survenir pendant le traitement. La prudence est donc de rigueur lors de la conduite automobile ou l'utilisation de machines. Si ces effets indésirables surviennent, les patients doivent éviter les activités potentiellement dangereuses comme la conduite automobile ou l'utilisation de machines.
• +Aucune étude n’a été menée concernant les effets sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Néanmoins, les patients doivent être informés que des effets indésirables comme la fatigue, des convulsions, une confusion, une désorientation ou des hallucinations peuvent survenir pendant le traitement. La prudence est donc de rigueur lors de la conduite automobile ou l’utilisation de machines. Si ces effets indésirables surviennent, les patients doivent éviter les activités potentiellement dangereuses comme la conduite automobile ou l’utilisation de machines.
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -A doses élevées (>100 µg/m²), Imukin n'a à ce jour été injecté par voie intraveineuse ou intramusculaire qu'à des patients présentant une pathologie maligne à un stade avancé.
• -Il a été démontré dans des études cliniques précoces, que les patients présentant une affection cardiaque peuvent souffrir d'une exacerbation aiguë, auto-limitante de leur affection cardiaque, à des doses de 250 µg/m2/jour ou plus (>10 fois la dose hebdomadaire recommandée), bien qu'aucun effet négatif direct sur le cœur n'ai été mis en évidence.
• -Des effets indésirables affectant le SNC y compris diminution des facultés mentales, troubles de la marche et sensations vertigineuses ont notamment été signalés chez des patients cancéreux recevant plus de 100 µg/m² d'Imukin par jour. Ces symptômes ont régressé au bout de quelques jours après réduction de la posologie ou interruption du traitement.
• -Une neutropénie réversible, une élévation des enzymes hépatiques et des triglycérides ainsi qu'une thrombocytopénie ont également été observées.
• +A doses élevées (>100 µg/m²), Imukin n’a à ce jour été injecté par voie intraveineuse ou intramusculaire qu’à des patients présentant une pathologie maligne à un stade avancé.
• +Il a été démontré dans des études cliniques précoces, que les patients présentant une affection cardiaque peuvent souffrir d’une exacerbation aiguë, auto-limitante de leur affection cardiaque, à des doses de 250 µg/m2/jour ou plus (>10 fois la dose hebdomadaire recommandée), bien qu’aucun effet négatif direct sur le cœur n’ai été mis en évidence.
• +Des effets indésirables affectant le SNC y compris diminution des facultés mentales, troubles de la marche et sensations vertigineuses ont notamment été signalés chez des patients cancéreux recevant plus de 100 µg/m² d’Imukin par jour. Ces symptômes ont régressé au bout de quelques jours après réduction de la posologie ou interruption du traitement.
• +Une neutropénie réversible, une élévation des enzymes hépatiques et des triglycérides ainsi qu’une thrombocytopénie ont également été observées.
• -Mécanisme d'action
• +Mécanisme d’action
• -Tout comme l'IFN-α et l'IFN-β, l'IFN-γ a des propriétés antiprolifératives, antivirales et immunomodulatrices. D'un type d'interféron à l'autre, ces trois propriétés varient en fonction de la spécificité, du spectre d'action et de l'intensité.
• -On suppose que l'IFN-γ augmente la cytotoxicité des macrophages en stimulant la production de radicaux libres capables d'intervenir dans la destruction des micro-organismes intracellulaires. L'IFN-γ augmente également l'expression des antigènes de membrane HLA-DR sur les macrophages, ainsi que l'expression des récepteurs Fc, ce qui a pour conséquence de stimuler la cytotoxicité à médiation cellulaire induite par les anticorps.
• +Tout comme l’IFN-α et l’IFN-β, l’IFN-γ a des propriétés antiprolifératives, antivirales et immunomodulatrices. D’un type d’interféron à l’autre, ces trois propriétés varient en fonction de la spécificité, du spectre d’action et de l’intensité.
• +On suppose que l’IFN-γ augmente la cytotoxicité des macrophages en stimulant la production de radicaux libres capables d’intervenir dans la destruction des micro-organismes intracellulaires. L’IFN-γ augmente également l’expression des antigènes de membrane HLA-DR sur les macrophages, ainsi que l’expression des récepteurs Fc, ce qui a pour conséquence de stimuler la cytotoxicité à médiation cellulaire induite par les anticorps.
• -Dans un essai clinique contrôlé contre placebo, conduit chez des patients atteints de granulomatose chronique, le traitement par Imukin a permis de réduire sur 12 mois la fréquence des infections sévères. La grande majorité de ces patients recevait concomitamment un traitement prophylactique par un antibiotique d'action intracellulaire.
• -Les données de sécurité et d'efficacité d'Imukin chez 37 enfants âgés de moins de 3 ans et atteints de granulomatose septique chronique ont été regroupées à partir d'études postérieures à la mise sur le marché.
• +Dans un essai clinique contrôlé contre placebo, conduit chez des patients atteints de granulomatose chronique, le traitement par Imukin a permis de réduire sur 12 mois la fréquence des infections sévères. La grande majorité de ces patients recevait concomitamment un traitement prophylactique par un antibiotique d’action intracellulaire.
• +Les données de sécurité et d’efficacité d’Imukin chez 37 enfants âgés de moins de 3 ans et atteints de granulomatose septique chronique ont été regroupées à partir d’études postérieures à la mise sur le marché.
• -Chez 6 des 10 enfants âgés de moins d'un an, des augmentations des taux d'ASAT et d'ALAT, de 2 à 25 fois les valeurs normales, ont été observées.
• +Chez 6 des 10 enfants âgés de moins d’un an, des augmentations des taux d’ASAT et d’ALAT, de 2 à 25 fois les valeurs normales, ont été observées.
• -Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 0,05 mg/m² d'Imukin, la valeur moyenne de la concentration plasmatique maximale (Cmax) après 8 heures (CV = 28,20%) a été de 631 pg/mL (CV = 33,82%); l'aire moyenne sous la courbe (ASC0-∞) a été de 8,3 ng*h/mL.
• +Après administration sous-cutanée d’une dose unique de 0,05 mg/m² d’Imukin, la valeur moyenne de la concentration plasmatique maximale (Cmax) après 8 heures (CV = 28,20%) a été de 631 pg/mL (CV = 33,82%); l’aire moyenne sous la courbe (ASC0-∞) a été de 8,3 ng*h/mL.
• -Le volume de distribution à l'équilibre après une administration s.c. varie de 10,9 à 46,69 l.
• -Une administration quotidienne de 0,1 mg/m2 d'Imukin à des sujets masculins sains pendant 12 jours consécutifs n'a pas conduit à une accumulation.
• +Le volume de distribution à l’équilibre après une administration s.c. varie de 10,9 à 46,69 l.
• +Une administration quotidienne de 0,1 mg/m2 d’Imukin à des sujets masculins sains pendant 12 jours consécutifs n’a pas conduit à une accumulation.
• -L'élimination de l'IFN-γ se fait par le foie et les reins. La part de la filtration glomérulaire n'étant que de 20% dans la clairance totale, le rôle principal dans la biotransformation et l'élimination de l'IFN-γ revient au foie.
• -La demi-vie d'élimination est en moyenne de 5,9 h après administration sous-cutanée de 100 µg/m2.
• -Après l'administration sous-cutanée de 0,1 mg/m² d'Imukin, l'IFN-γ n'a pas été détecté dans les urines de sujets sains de sexe masculin.
• +L’élimination de l’IFN-γ se fait par le foie et les reins. La part de la filtration glomérulaire n’étant que de 20% dans la clairance totale, le rôle principal dans la biotransformation et l’élimination de l’IFN-γ revient au foie.
• +La demi-vie d’élimination est en moyenne de 5,9 h après administration sous-cutanée de 100 µg/m2.
• +Après l’administration sous-cutanée de 0,1 mg/m² d’Imukin, l’IFN-γ n’a pas été détecté dans les urines de sujets sains de sexe masculin.
• -La pharmacocinétique d'Imukin n'a pas encore été étudiée chez l'enfant ni chez l'insuffisant hépatique ou rénal.
• -On usera de prudence en administrant Imukin à des patients présentant une affection hépatique sévère ou une atteinte rénale sévère, en raison des risques d'accumulation que peuvent présenter des doses répétées d'IFN-γ en présence de telles insuffisances.
• +La pharmacocinétique d’Imukin n’a pas encore été étudiée chez l’enfant ni chez l’insuffisant hépatique ou rénal.
• +On usera de prudence en administrant Imukin à des patients présentant une affection hépatique sévère ou une atteinte rénale sévère, en raison des risques d’accumulation que peuvent présenter des doses répétées d’IFN-γ en présence de telles insuffisances.
• -Aucun signe de potentiel tératogène n'a été observé dans les études de segment II menées chez le rat ou le lapin.
• +Aucun signe de potentiel tératogène n’a été observé dans les études de segment II menées chez le rat ou le lapin.
• -Des études de carcinogénicité n'ont pas été réalisées, la formation d'anticorps chez l'animal contre la protéine humaine excluant toute évaluation dans ce type d'expérience.
• +Des études de carcinogénicité n’ont pas été réalisées, la formation d’anticorps chez l’animal contre la protéine humaine excluant toute évaluation dans ce type d’expérience.
• -Aucun signe de toxicité maternelle, de fœtotoxicité ou d'embryotoxicité n'a été mis en évidence dans une étude de segment III chez le rat. La seule étude de segment I menée chez le rat a montré qu'Imukin n'a pas d'effets secondaires sur la fertilité et la reproduction générale.
• +Aucun signe de toxicité maternelle, de fœtotoxicité ou d'embryotoxicité n’a été mis en évidence dans une étude de segment III chez le rat. La seule étude de segment I menée chez le rat a montré qu’Imukin n’a pas d’effets secondaires sur la fertilité et la reproduction générale.
• -Imukin ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans la même seringue.
• +Imukin ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments dans la même seringue.
• -La préparation ne contient pas d'agent conservateur.
• +La préparation ne contient pas d’agent conservateur.
• -Comme pour tout médicament parentéral, on procédera avant l'emploi à une inspection visuelle de la solution injectable d'Imukin à la recherche de particules en suspension ou d'une coloration insolite.
• -Éviter toute agitation brusque du flacon-ampoule d'Imukin.
• +Comme pour tout médicament parentéral, on procédera avant l’emploi à une inspection visuelle de la solution injectable d’Imukin à la recherche de particules en suspension ou d’une coloration insolite.
• +Éviter toute agitation brusque du flacon-ampoule d’Imukin.
• -51947 (Swissmedic).
• +51947 (Swissmedic)
• -Clinigen Healthcare Switzerland Sàrl, 1290 Versoix.
• +Curatis AG, 4410 Liestal
• -Décembre 2020.
• +Décembre 2020