• -Albuminum humanum, 0.9 mg Natrii chloridum. Un flacon contient 0,35 mg de sodium.
• +Albuminum humanum, 0,9 mg Natrii chloridum.
• +Un flacon contient 0,35 mg de sodium.
• -·traitement des spasticités focales, y compris des spasticités des membres supérieurs, résultant d’un accident vasculaire cérébral (AVC).
• -·traitement symptomatique de la déformation dynamique du pied en équin sans rétraction et sans atrophie importante due à des troubles spasmodiques, chez des patients de deux ans ou plus avec une parésie cérébrale infantile.
• +·Traitement symptomatique de la spasticité focale des membres supérieurs et inférieurs chez l’adulte
• +·Traitement symptomatique de la spasticité focale des membres supérieurs et inférieurs chez les adolescents et les enfants à partir de 2 ans.
• -Les unités de toxine botulique ne sont pas applicables à d’autres préparations. Les posologies exprimées en Unités Allergan sont différentes de celles d’autres préparations de toxine botulique.
• +Les unités de toxine botulique ne sont pas applicables à d’autres préparations. Les posologies exprimées en unités Allergan sont différentes de celles d’autres préparations de toxine botulique.
• -La sécurité et l’efficacité de BOTOX® pour le traitement de la dystonie cervicale, de spasticité focale des extrémités supérieures en relation avec un AVC, de l’hyperhidrose axillaire primaire et une vessie hyperactive ou de l’incontinence urinaire causée par l’hyperactivité neurogène du détrusor n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). Aucune donnée n’est disponible.
• +La sécurité et l’efficacité de BOTOX® pour le traitement de la dystonie cervicale, de l’hyperhidrose axillaire primaire et une vessie hyperactive ou de l’incontinence urinaire causée par l’hyperactivité neurogène du détrusor n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). Aucune donnée n’est disponible.
• -AFFECTIONS NEUROLOGIQUES
• +AFFECTIONS NEUROLOGIQUES:
• -Pour les patients de plus de 12 ans uniquement.
• +Pour les patients de plus de 12 ans uniquement
• -Pour les patients de plus de 12 ans uniquement.
• +Pour les patients de plus de 12 ans uniquement
• -Informations complémentaires: Les doses initiales de BOTOX® dilué provoquent habituellement une paralysie des muscles injectés un à deux jours après l’injection. L’intensité de la paralyse augmente pendant la première semaine. Cette paralysie dure 2 à 6 semaines et se résorbe progressivement pendant une période à peu près équivalente. Les sur-corrections durant plus de 6 mois sont rares. Environ la moitié des patients traités nécessitent des doses supplémentaires en raison d’une paralysie insuffisante du muscle après la dose initiale ou à cause de facteurs mécaniques tels que des divergences marquées ou une limitation ou en raison du manque de fusion binoculaire motrice afin de stabiliser l’adaptation. Doses consécutives en cas de strabisme résiduel ou de récidive:
• +Informations complémentaires: Les doses initiales de BOTOX® dilué provoquent habituellement une paralysie des muscles injectés un à deux jours après l’injection. L’intensité de la paralyse augmente pendant la première semaine. Cette paralysie dure 2 à 6 semaines et se résorbe progressivement pendant une période à peu près équivalente. Les sur-corrections durant plus de 6 mois sont rares. Environ la moitié des patients traités nécessitent des doses supplémentaires en raison d’une paralysie insuffisante du muscle après la dose initiale ou à cause de facteurs mécaniques tels que des divergences marquées ou une limitation ou en raison du manque de fusion binoculaire motrice afin de stabiliser l’adaptation. Doses consécutives en cas de strabisme résiduel ou de récidive:
• -Adultes seulement.
• +Adultes seulement
• -Spasticité focale des membres supérieurs associée à un accident vasculaire cérébral (AVC)
• -Adultes seulement.
• +Spasticité focale des membres supérieurs
• +Adultes
• - Biceps brachii 50 à 200 unités; jusqu’à 4
• - Flexor digitorum profundus 7,5 à 30 unités; 1 à 2
• - Flexor digitorum sublimis 7,5 à 30 unités; 1 à 2
• - Flexor carpi radialis 15 à 60 unités; 1 à 2
• - Flexor carpi ulnaris 10 à 40 unités; 1 à 2
• + Biceps brachii 50 à 200 unités; jusqu’à 4 sites
• + Flexor digitorum profundus 7,5 à 30 unités; 1 à 2 sites
• + Flexor digitorum sublimis 7,5 à 30 unités; 1 à 2 sites
• + Flexor carpi radialis 15 à 60 unités; 1 à 2 sites
• + Flexor carpi ulnaris 10 à 40 unités; 1 à 2 sites
• -Spasticité cérébrale infantile – Déformation dynamique du pied en équin
• -Enfants de deux ans et plus.
• -Aiguille recommandée: Une aiguille stérile appropriée de 23 à 26 gauges/0,60 à 0,45 mm.
• -Instruction d’administration: La dose est injectée en répartissant la dose en plusieurs injections dans le chef médial ou latéral du muscle gastrocnémien atteint. Le traitement doit être commencé à une dose plus faible chez les patients nécessitant en même temps des injections dans d’autres groupes musculaires ou si on suppose que la dose mentionnée puisse entraîner un affaiblissement excessif des muscles traités, p. ex. chez des patients avec de petits muscles.
• -Dose recommandée: Hémiplégie: la dose initiale recommandée est de 4 unités/kg de poids corporel dans la jambe concernée. Diplégie: la dose initiale recommandée est de 6 unités/kg de poids corporel, à répartir entre les deux jambes.
• -Dose totale maximale: 200 unités.
• -Information complémentaires: L’amélioration clinique s’observe généralement dans les deux premières semaines suivant l’injection. De nouvelles injections doivent être effectuées lorsque l’effet clinique de l’injection précédente a disparu, mais avec un intervalle de trois mois minimum entre les séances. Il devrait être possible d’adapter le schéma posologique pour obtenir un intervalle de 6 mois entre deux séances d’injection.
• -
• -AFFECTIONS VÉSICALES
• +Adolescents et enfants à partir de 2 ans
• +Aiguille recommandée: Taille d’aiguille stérile appropriée. La longueur de l’aiguille doit être choisie en fonction de la localisation et de la profondeur du muscle.
• +Instructions d’administration: Le guidage par EMG, la stimulation nerveuse ou l’échographie sont recommandés pour la localisation des muscles impliqués.
• +La figure suivante montre les sites d’injection pour le traitement de la spasticité des membres supérieurs chez l’enfant:
• +(image)
• +Dose recommandée: La dose recommandée pour le traitement de la spasticité des membres supérieurs chez l’enfant est de 3 à 6 unités/kg de poids corporel réparties entre les muscles affectés.
• +La posologie et les sites d’application suivants sont recommandés:
• +Muscle Dose totale; nombre de sites d’injection
• +Biceps brachii 1,5 à 3 unités /kg; réparties sur 4 sites
• +Brachialis 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• +Brachioradialis 0,5 à 1 unité/kg; répartie sur 2 sites
• +Flexor carpi radialis 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• +Flexor carpi ulnaris 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• +Flexor digitorum profundus 0,5 à 1 unité/kg; répartie sur 2 sites
• +Flexor digitorum sublimis 0,5 à 1 unité/kg; répartie sur 2 sites
• +
• +Dose totale maximale: La dose totale de BOTOX® par traitement des membres supérieurs ne doit pas dépasser 6 unités/kg de poids corporel ou 200 unités, selon la valeur la plus faible. Si le médecin traitant le juge approprié, un renouvellement du traitement doit être envisagé chez le patient lorsque l’effet clinique de l’injection précédente a diminué, mais pas avant 12 semaines après l’injection précédente. Lors du traitement simultané des membres supérieurs et inférieurs, la dose totale dans un intervalle de 12 semaines ne doit pas dépasser la limite inférieure de 10 unités/kg de poids corporel ou 340 unités.
• +Informations
• +complémentaires: En règle générale, l’amélioration du tonus musculaire se produit dans les 7 jours suivant le traitement. Le traitement au BOTOX® ne remplace pas les traitements de rééducation standard habituels.
• +Spasticité focale des membres inférieurs
• +Adultes
• +Aiguille recommandée: Aiguille stérile de calibre 25, 27 ou 30. La longueur de l’aiguille doit être choisie en fonction de la localisation et de la profondeur du muscle.
• +Instructions d’administration: Le guidage par EMG, la stimulation nerveuse ou l’échographie peuvent être utiles pour localiser les muscles concernés. L’application de BOTOX® sur plusieurs sites d’injection permet d’obtenir un contact plus uniforme avec les zones d’innervation des muscles, ce qui est particulièrement utile pour les gros muscles.
• +Le schéma suivant montre les sites d’injection pour la spasticité des membres inférieurs chez l’adulte:
• +(image)
• +Dose recommandée: La dose recommandée pour le traitement des membres inférieurs, y compris la cheville et le pied, est de 300 à 400 unités réparties entre les muscles concernés énumérés dans le tableau ci-dessous. La dose totale maximale par traitement est de 400 unités. Le degré et le profil de la spasticité musculaire au moment de la réinjection peuvent nécessiter des modifications de la dose de BOTOX® et des muscles à injecter.
• +La posologie et les sites d’application suivants sont recommandés:
• +Muscle Dose totale; nombre de sites d’injection
• +Chef médial du gastrocnémien 75 unités; 3 sites
• +Chef latéral du gastrocnémien 75 unités, 3 sites
• +Soleus 75 unités; 3 sites
• +Tibialis posterior 75 unités; 3 sites
• +Flexor hallucis longus 50 unités; 2 sites
• +Flexor digitorum longus 50 unités; 2 sites
• +Flexor digitorum brevis 25 unités; 1 site
• +
• +Informations
• +complémentaires: Le médecin traitant est libre d’envisager une réinjection si l’effet clinique de l’injection précédente s’estompe, mais pas avant 12 semaines après l'injection précédente.
• +Enfants à partir de 2 ans
• +Aiguille recommandée: Taille d’aiguille stérile appropriée. La longueur de l’aiguille doit être choisie en fonction de la localisation et de la profondeur du muscle.
• +Instructions d’administration: Le guidage par EMG, la stimulation nerveuse ou l’échographie sont recommandés pour la localisation des muscles impliqués.
• +Le schéma ci-dessous montre les sites d’injection pour le traitement de la spasticité des membres inférieurs chez l’enfant:
• +(image)
• +Dose recommandée: La dose recommandée pour le traitement de la spasticité des membres inférieurs chez l’enfant est de 4 à 8 unités/kg de poids corporel réparties entre les muscles affectés.
• +La posologie et les sites d’application suivants sont recommandés:
• +Muscle Dose totale; nombre de sites d’injection
• +Chef médial du gastrocnémien 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• +Chef latéral du gastrocnémien 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• +Soleus 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• +Tibialis posterior 1 à 2 unités/kg; réparties sur 2 sites
• +
• +Dose totale maximale: La dose totale de BOTOX® par traitement des membres inférieurs ne doit pas dépasser 8 unités/kg de poids corporel ou 300 unités, selon la valeur la plus faible. Le médecin traitant est libre d’envisager une réinjection si l’effet clinique de l’injection précédente s’estompe, mais pas avant 12 semaines après l'injection précédente. Lors du traitement simultané des membres supérieurs et inférieurs, la dose totale dans un intervalle de 12 semaines ne doit pas dépasser la limite inférieure de 10 unités/kg de poids corporel ou 340 unités.
• +Informations
• +complémentaires: En règle générale, l’amélioration du tonus musculaire se produit dans les 7 jours suivant le traitement. Le traitement au BOTOX® ne remplace pas les traitements de rééducation standard habituels.
• +AFFECTIONS VÉSICALES:
• -Adultes seulement.
• +Adultes seulement
• -Instruction d’administration: Une instillation intravésicale avec un anesthésique local dilué avec ou sans sédation peut être utilisée avant l’injection, selon les pratiques locales. Si une instillation d’anesthésique locale est effectuée, la vessie doit être vidangée et rincée avec une solution de chlorure de sodium stérile avant les étapes suivantes du processus d’injection. La solution de BOTOX® reconstituée (100 unités Allergan/10 ml) est injectée dans le muscle détrusor au moyen d’un cystoscope souple ou rigide en évitant le trigone. La vessie doit être instillée avec suffisamment de solution de chlorure de sodium afin d’obtenir une visualisation suffisante pour l’injection. Une dilatation exagérée doit cependant être évitée. L’aiguille doit être introduite sur environ 2 mm dans le muscle détrusor et 20 injections de 0,5 ml (volume total de 10 ml) doivent être effectuées à une distance d’environ 1 cm (voir illustration ci-dessous). Comme injection finale, environ 1 ml de solution de chlorure de sodium physiologique stérile sera injecté afin que la dose totale soit administrée. Après administration des injections, la solution de chlorure de sodium utilisée pour la visualisation de la paroi vésicale ne sera pas drainée afin que le patient puisse démontrer sa capacité d’uriner avant sa sortie de la clinique. Le patient sera surveillé pendant au moins 30 minutes après l’injection et jusqu’à ce qu’une vidange spontanée de la vessie ait eu lieu.
• +Instruction d’administration: Une instillation intravésicale avec un anesthésique local dilué avec ou sans sédation peut être utilisée avant l’injection, selon les pratiques locales. Si une instillation d’anesthésique locale est effectuée, la vessie doit être vidangée et rincée avec une solution de chlorure de sodium stérile avant les étapes suivantes du processus d’injection. La solution de BOTOX® reconstituée (100 unités /10 ml) est injectée dans le muscle détrusor au moyen d’un cystoscope souple ou rigide en évitant le trigone. La vessie doit être instillée avec suffisamment de solution de chlorure de sodium afin d’obtenir une visualisation suffisante pour l’injection. Une dilatation exagérée doit cependant être évitée. L’aiguille doit être introduite sur environ 2 mm dans le muscle détrusor et 20 injections de 0,5 ml (volume total de 10 ml) doivent être effectuées à une distance d’environ 1 cm (voir illustration ci-dessous). Comme injection finale, environ 1 ml de solution de chlorure de sodium physiologique stérile sera injecté afin que la dose totale soit administrée. Après administration des injections, la solution de chlorure de sodium utilisée pour la visualisation de la paroi vésicale ne sera pas drainée afin que le patient puisse démontrer sa capacité d’uriner avant sa sortie de la clinique. Le patient sera surveillé pendant au moins 30 minutes après l’injection et jusqu’à ce qu’une vidange spontanée de la vessie ait eu lieu.
• -Dose recommandée: La dose recommandée est de 100 unités Allergan de BOTOX® sous forme d’injections de 0,5 ml (5 unités Allergan), réparties sur 20 endroits du muscle détrusor.
• +Dose recommandée: La dose recommandée est de 100 unités de BOTOX® sous forme d’injections de 0,5 ml (5 unités), réparties sur 20 endroits du muscle détrusor.
• -Instruction d’administration: Il est possible d’instiller par voie intravésicale un anesthésique dilué, avec ou sans sédation, ou recourir à une anesthésie générale avant l’injection, selon les pratiques locales. Si un anesthésique local est instillé, la vessie doit être drainée et rincée à l’aide d’une solution saline stérile avant de poursuivre la procédure d’injection. La solution reconstituée de BOTOX® (200 unités Allergan/30 ml) est injectée dans le détrusor à l’aide d’un cystoscope flexible ou rigide, en évitant le trigone. Il faut instiller dans la vessie une quantité suffisante de solution saline pour une bonne visualisation des injections. Une dilatation exagérée doit cependant être évitée. L’aiguille doit être introduite sur environ 2 mm à l’intérieur du détrusor et 30 injections de 1 ml chacune (volume total de 30 ml) doivent être effectuées avec un espace d’environ 1 cm (voir la figure ci-dessus). Pour la dernière injection, environ 1 ml de solution physiologique stérile doit être injecté pour que la dose complète puisse être administrée. Une fois les injections réalisées, la solution saline injectée dans la vessie pour permettre d’en voir les parois doit être drainée. Le patient doit être gardé en observation pendant au moins 30 minutes après l’intervention.
• -Dose recommandée: La dose recommandée est de 200 unités Allergan de BOTOX® réparties en 30 injections d’un volume de 1 ml (~6,7 unités Allergan) dans le détrusor.
• -Informations complémentaires: Une amélioration clinique se produit en général dans les 2 semaines suivant l’intervention. De nouvelles injections sont envisageables chez le patient lorsque l’effet clinique des injections précédentes a diminué (la durée médiane dans les essais cliniques de phase III était de 256 à 295 jours (~36-42 semaines) pour BOTOX® (à raison de 200 unités Allergan)), mais ces nouvelles injections ne doivent pas être faites moins de 3 mois après la dernière injection vésicale.
• +Instruction d’administration: Il est possible d’instiller par voie intravésicale un anesthésique dilué, avec ou sans sédation, ou recourir à une anesthésie générale avant l’injection, selon les pratiques locales. Si un anesthésique local est instillé, la vessie doit être drainée et rincée à l’aide d’une solution saline stérile avant de poursuivre la procédure d’injection. La solution reconstituée de BOTOX® (200 unités /30 ml) est injectée dans le détrusor à l’aide d’un cystoscope flexible ou rigide, en évitant le trigone. Il faut instiller dans la vessie une quantité suffisante de solution saline pour une bonne visualisation des injections. Une dilatation exagérée doit cependant être évitée. L’aiguille doit être introduite sur environ 2 mm à l’intérieur du détrusor et 30 injections de 1 ml chacune (volume total de 30 ml) doivent être effectuées avec un espace d’environ 1 cm (voir la figure ci-dessus). Pour la dernière injection, environ 1 ml de solution physiologique stérile doit être injecté pour que la dose complète puisse être administrée. Une fois les injections réalisées, la solution saline injectée dans la vessie pour permettre d’en voir les parois doit être drainée. Le patient doit être gardé en observation pendant au moins 30 minutes après l’intervention.
• +Dose recommandée: La dose recommandée est de 200 unités unités de BOTOX® réparties en 30 injections d’un volume de 1 ml (~6,7 unités) dans le détrusor.
• +Informations complémentaires: Une amélioration clinique se produit en général dans les 2 semaines suivant l’intervention. De nouvelles injections sont envisageables chez le patient lorsque l’effet clinique des injections précédentes a diminué (la durée médiane dans les essais cliniques de phase III était de 256 à 295 jours (~36-42 semaines) pour BOTOX® (à raison de 200 unités)), mais ces nouvelles injections ne doivent pas être faites moins de 3 mois après la dernière injection vésicale.
• -AFFECTIONS DE LA PEAU ET APPARENTÉES
• +AFFECTIONS DE LA PEAU ET APPARENTÉES:
• -Adultes seulement.
• +Adultes seulement
• -Dose recommandée: 50 unités de BOTOX® (100 unités Allergan/4,0 ml) sont injectés par voie intradermique, réparties équitablement entre plusieurs sites distants d’environ 1 à 2 cm, dans la zone hyperhidrotique de chaque aisselle atteinte.
• +Dose recommandée: 50 unités de BOTOX® (100 unités /4,0 ml) sont injectés par voie intradermique, réparties équitablement entre plusieurs sites distants d’environ 1 à 2 cm, dans la zone hyperhidrotique de chaque aisselle atteinte.
• -TOUTES LES INDICATIONS
• +TOUTES LES INDICATIONS:
• +Dans le traitement des adultes, y compris le traitement d’indications multiples, la dose maximale cumulée sur une période de 12 semaines ne doit pas dépasser 400 unités.
• +Dans le traitement des enfants, y compris le traitement d’indications multiples, la dose maximale cumulée de 10 unités/kg de poids corporel ou de 340 unités sur une période de 12 semaines, selon la plus faible de ces deux valeurs, ne doit pas être dépassée.
• -·Hypersensibilité connue à la substance active, à savoir la toxine botulique de type A, ou à l’un des excipients selon la composition.
• +·Hypersensibilité connue à la substance active, à savoir la toxine botulique de type A, ou à l’un des excipients selon la composition.
• -Les injections de BOTOX® dans le muscle détrusor sont également contre-indiquées:
• +Les injections de BOTOX® dans le muscle détrusor sont également contreindiquées:
• -AFFECTIONS NEUROLOGIQUES
• +AFFECTIONS NEUROLOGIQUES:
• -Spasticités focales associée à une infirmité motrice cérébrale infantile et spasticités focales des extrémités supérieures chez l’adulte due à un accident vasculaire cérébral
• +Spasticités focales
• +BOTOX® ne doit pas être utilisé pour le traitement de la spasticité focale de la cheville et du pied chez les adultes ayant subi un AVC si l’on ne s’attend pas à une amélioration de la fonction (p. ex., amélioration de la marche) ou à un soulagement des symptômes (p. ex., soulagement de la douleur) ou à une facilitation des soins en raison de la réduction du tonus musculaire.
• +Il convient d’être particulièrement vigilant lors du traitement des adultes souffrant de spasticité suite à un AVC qui peuvent présenter un risque accru de chute.
• +BOTOX® doit être utilisé avec prudence en cas de spasticité focale de la cheville et du pied chez les patients âgés ayant été victimes d’un AVC et présentant une comorbidité marquée. Le traitement ne doit être initié que si l’on considère que les bénéfices du traitement l’emportent sur les risques éventuels.
• +BOTOX® ne doit être utilisé pour le traitement de la spasticité des membres inférieurs après un AVC qu’après évaluation par des médecins expérimentés dans la gestion de la rééducation des patients victimes d’un AVC.
• -DYSFONCTIONS VÉSICALES
• +DYSFONCTIONS VÉSICALES:
• -AFFECTIONS DE LA PEAU ET APPARENTÉES
• +AFFECTIONS DE LA PEAU ET APPARENTÉES:
• +Fertilité
• +Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de la toxine botulique de type A. Les études expérimentales réalisées sur des animaux avec BOTOX ont mis en évidence des effets sur la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»).
• -Aucune étude concernant les effets sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation des machines n’a été effectuée.
• -BOTOX® peut cependant provoquer une asthénie, une faiblesse musculaire, des vertiges et des troubles visuels pouvant influencer l’aptitude à participer activement au trafic routier et à utiliser des machines.
• +Aucune étude concernant les effets sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation des machines n’a été effectuée. BOTOX® peut cependant provoquer une asthénie, une faiblesse musculaire, des vertiges et des troubles visuels pouvant influencer l’aptitude à participer activement au trafic routier et à utiliser des machines.
• -Des effets indésirables, qui, de l’avis des médecins investigateurs étaient en rapport avec BOTOX®, ont été rapportés dans des études cliniques contrôlées: chez 35% des patients avec blépharospasme, chez 28% des patients avec dystonie cervicale, chez 17% des patients avec infirmité motrice cérébrale infantile (pied équin), chez 11% des patients avec hyperhidrose axillaire primaire et chez 16% des patients avec spasticité focale des membres supérieurs associée à l’AVC. Dans des études cliniques portant sur la vessie hyperactive, la fréquence était de 26% lors du premier traitement et de 22% lors du second traitement. Dans des études cliniques relatives à l’incontinence urinaire causée par l’hyperactivité neurogène du détrusor, la fréquence était de 32% après le premier traitement, puis de 18% après le second traitement.
• +Des effets indésirables, qui, de l’avis des médecins investigateurs étaient en rapport avec BOTOX®, ont été rapportés dans des études cliniques contrôlées: chez 35% des patients avec blépharospasme, chez 28% des patients avec dystonie cervicale, chez 8% des patients avec spasticité infantile, chez 11% des patients avec hyperhidrose axillaire primaire, chez 16% des patients adultes avec spasticité des membres supérieurs et chez 11% des patients adultes atteints de spasticité des membres inférieurs. Dans des études cliniques portant sur la vessie hyperactive, la fréquence était de 26% lors du premier traitement et de 22% lors du second traitement. Dans des études cliniques relatives à l’incontinence urinaire causée par l’hyperactivité neurogène du détrusor, la fréquence était de 32% après le premier traitement, puis de 18% après le second traitement.
• -Comme pour toute injection, on peut observer une douleur localisée, une inflammation, une paresthésie, une hypoesthésie, une sensibilité à la pression, un gonflement/œdème, un érythème, une infection locale, des saignements et/ou épanchements sanguins sont survenus au site d’injection. Des douleurs dues à l’aiguille d’injection et/ou des sentiments d’angoisse ont entraîné des réactions vasovagales, y compris une hypotension symptomatique transitoire et une syncope. De la fièvre et des symptômes grippaux ont aussi été rapportés après des injections de toxine botulique.
• +Comme pour toute injection, on peut observer une douleur locale, une inflammation, une paresthésie, une hypoesthésie, une sensibilité à la pression, un gonflement/œdème, un érythème, une infection locale, des saignements et/ou épanchements sanguins sont survenus au site d’injection. Des douleurs dues à l’aiguille d’injection et/ou des sentiments d’angoisse ont entraîné des réactions vasovagales, y compris une hypotension symptomatique transitoire et une syncope. De la fièvre et des symptômes grippaux ont aussi été rapportés après des injections de toxine botulique.
• -AFFECTIONS NEUROLOGIQUES
• +AFFECTIONS NEUROLOGIQUES:
• -Spasticité focale des extrémités supérieures associée à un AVC
• +Spasticité focale des extrémités supérieures
• +Adultes
• -Parésie cérébrale infantile
• -Infections et infestations
• -Très fréquents: infection virale (14,6%), infection auriculaire (15,7%).
• -Affections du système nerveux
• -Fréquents: tremblement nerveux, troubles de la démarche, anomalie de la coordination, somnolence, paresthésie.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquents: exanthème.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents: myalgie, faiblesse musculaire, tonus élevé de la musculature (de la jambe), douleurs dans les extrémités.
• -Occasionnels: arthralgie.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Fréquents: incontinence urinaire.
• +Adolescents et enfants à partir de 2 ans
• +Infections et affections parasitaires
• +Fréquentes: infections des voies respiratoires supérieures.
• +Affections du tractus gastro-intestinal
• +Fréquentes: nausées.
• +Troubles des muscles squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Fréquente: faiblesse musculaire.
• -Fréquents: malaise, asthénie, douleurs au site d’administration.
• -Occasionnels: fièvre.
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• -Fréquents: chutes.
• -AFFECTIONS VÉSICALES
• +Fréquentes: douleurs au site d’injection.
• +Spasticité focale des membres inférieurs
• +Adultes
• +Troubles des muscles squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Fréquente: arthralgie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Fréquent: œdème périphérique.
• +Aucune différence sur le plan du profil de la sécurité n’a été observée lors de l’administration de doses répétées.
• +Adolescents et enfants à partir de 2 ans
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Fréquentes: douleurs au site d’injection.
• +AFFECTIONS VÉSICALES:
• -Un cathétérisme intermittent propre a été instauré chez 6,5% des patients après le traitement par 100 unités Allergan de BOTOX® contre 0,4% dans le groupe placebo.
• +Un cathétérisme intermittent propre a été instauré chez 6,5% des patients après le traitement par 100 unités unités de BOTOX® contre 0,4% dans le groupe placebo.
• -Dans les études cliniques, des infections des voies urinaires ont été rapportées chez 49,2% des patients ayant été traités par 200 unités Allergan de BOTOX® et chez 35,7% des patients ayant été traités par un placebo (53,0% des patients avec sclérose en plaques (SEP) ayant reçu 200 unités Allergan contre 29,3% dans le groupe placebo; 45,4% des patients atteints de lésions médullaires ayant été traités par 200 unités Allergan contre 41,7% de ceux ayant été traités par placebo). Des rétentions urinaires ont été rapportées chez 17,2% des patients ayant été traités par 200 unités Allergan de BOTOX®, ainsi que chez 2,9% de ceux traités par placebo (28,8% des patients avec sclérose en plaques ayant reçu 200 unités Allergan contre 4,5% dans le groupe placebo; 5,4% des patients atteints de lésions médullaires ayant été traités par 200 unités Allergan contre 1,4% de ceux ayant été traités par placebo).
• +Dans les études cliniques, des infections des voies urinaires ont été rapportées chez 49,2% des patients ayant été traités par 200 unités unités de BOTOX® et chez 35,7% des patients ayant été traités par un placebo (53,0% des patients avec sclérose en plaques (SEP) ayant reçu 200 unités unités contre 29,3% dans le groupe placebo; 45,4% des patients atteints de lésions médullaires ayant été traités par 200 unités unités contre 41,7% de ceux ayant été traités par placebo). Des rétentions urinaires ont été rapportées chez 17,2% des patients ayant été traités par 200 unités unités de BOTOX®, ainsi que chez 2,9% de ceux traités par placebo (28,8% des patients avec sclérose en plaques ayant reçu 200 unités unités contre 4,5% dans le groupe placebo; 5,4% des patients atteints de lésions médullaires ayant été traités par 200 unités unités contre 1,4% de ceux ayant été traités par placebo).
• -Parmi les patients qui n’avaient pas recours à un sondage vésical au début de l’étude, avant le traitement, un sondage a été instauré dans 38,9% des cas après le traitement par BOTOX® 200 unités Allergan contre 17,3% des cas chez les patients recevant le placebo.
• -Effets indésirables à l’issue de l’étude réalisée après l’autorisation de mise sur le marché avec 100 unités Allergan de BOTOX® sur des patients SEP non cathétérisés en début d’étude
• +Parmi les patients qui n’avaient pas recours à un sondage vésical au début de l’étude, avant le traitement, un sondage a été instauré dans 38,9% des cas après le traitement par BOTOX® 200 unités contre 17,3% des cas chez les patients recevant le placebo.
• +Effets indésirables à l’issue de l’étude réalisée après l’autorisation de mise sur le marché avec 100 unités unités de BOTOX® sur des patients SEP non cathétérisés en début d’étude
• -Un sondage a été instauré chez 15,2% des patients après le traitement avec 100 unités Allergan de BOTOX® par rapport à 2,6% des patients recevant le placebo.
• -AFFECTIONS DE LA PEAU ET DU TISSU SOUS-CUTANÉ
• +Un sondage a été instauré chez 15,2% des patients après le traitement avec 100 unités de BOTOX® par rapport à 2,6% des patients recevant le placebo.
• +AFFECTIONS DE LA PEAU ET DU TISSU SOUS-CUTANÉ:
• -AFFECTIONS NEUROLOGIQUES
• +AFFECTIONS NEUROLOGIQUES:
• -Une étude supplémentaire, randomisée et multicentrique à double insu avec groupes parallèles, a été effectuée chez des patients avec blépharospasme essentiel bénin pour comparer la sécurité et l’efficacité de deux formulations de BOTOX® (la substance active provenait de diverses banques de cellules primaires dont l’une correspond à la formulation actuelle de BOTOX®). Les participants à l’étude avaient déjà été traités par BOTOX®. Le traitement consistait en un cycle unique d’injections dans les muscles orbiculaires des deux yeux. Le médecin examinateur déterminait la dose (maximum admissible: 100 unités) et les sites d’injection en fonction de la réponse du patient aux précédents traitements au BOTOX®. Les patients sont restés sous observation pendant 12 semaines après le traitement. L’étude comprenait 98 patients (48 dans le groupe traité par la formulation BOTOX® actuelle).
• +Une étude supplémentaire, randomisée et multicentrique à double insu avec groupes parallèles, a été effectuée chez des patients avec blépharospasme essentiel bénin pour comparer la sécurité et l’efficacité de deux formulations de BOTOX® (la substance active provenait de diverses banques de cellules primaires - dont l’une correspond à la formulation actuelle de BOTOX®). Les participants à l’étude avaient déjà été traités par BOTOX®. Le traitement consistait en un cycle unique d’injections dans les muscles orbiculaires des deux yeux. Le médecin examinateur déterminait la dose (maximum admissible: 100 unités) et les sites d’injection en fonction de la réponse du patient aux précédents traitements au BOTOX®. Les patients sont restés sous observation pendant 12 semaines après le traitement. L’étude comprenait 98 patients (48 dans le groupe traité par la formulation BOTOX® actuelle).
• -Parésie cérébrale infantile
• -Une étude multicentrique contrôlée contre placebo à double insu a été effectuée auprès de 145 enfants atteints de parésie cérébrale qui souffraient de spasticité des extrémités inférieures en relation avec une contracture musculaire dynamique et une position du pied en équin à la marche. Les patients ont été randomisés dans le groupe BOTOX® (n = 72) ou placebo (n = 73). La dose totale injectée dans le muscle gastrocnémien de chaque patient a été de 4 unités/kg avec un maximum de 200 unités au cours d’une période de 30 jours. Les patients ont été observés pendant 12 semaines après le traitement. La variable primaire d’efficacité, le taux de succès du traitement, était définie comme l’augmentation de ≥2 points du score dynamique pour le profil de démarche (en marche) par rapport à la valeur initiale.
• -Lors de chaque contrôle, le taux de succès a été significativement plus élevé dans le groupe BOTOX® que dans le groupe placebo.
• -Spasticités focales des membres supérieurs résultant d’un AVC
• +Spasticités focales des membres supérieurs chez l’adulte
• -Cette étude comprenait 126 patients randomisés et recevant BOTOX® (n = 64) ou un placebo (n = 62). La dose de BOTOX® injectée se situait entre 200 et 240 unités Allergan, répartie entre les muscles atteints du poignet et des doigts. Il est apparu que BOTOX® avait amélioré le score EA du poignet et des doigts lors de tous les contrôles après injection. A la semaine 6, 88% des patients présentaient une amélioration sur l’EA sous BOTOX® contre 34% dans le groupe placebo.
• +Cette étude comprenait 126 patients randomisés et recevant BOTOX® (n = 64) ou un placebo (n = 62). La dose de BOTOX® injectée se situait entre 200 et 240 unités, répartie entre les muscles atteints du poignet et des doigts. Il est apparu que BOTOX® avait amélioré le score EA du poignet et des doigts lors de tous les contrôles après injection. A la semaine 6, 88% des patients présentaient une amélioration sur l’EA sous BOTOX® contre 34% dans le groupe placebo.
• -AFFECTIONS VÉSICALES
• +Spasticité focale des membres supérieurs chez les adolescents et les enfants à partir de 2 ans
• +L’efficacité et l’innocuité de BOTOX® pour le traitement de la spasticité des membres supérieurs ont été évaluées chez des patients pédiatriques à partir de 2 ans dans le cadre d’une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo. 234 patients pédiatriques (77 BOTOX® 6 unités/kg de poids corporel, 78 BOTOX® 3 unités/kg de poids corporel, 79 placebo) souffrant de spasticité due à une «paralysie cérébrale ou un AVC» (score AS modifié pour le coude ou le poignet d’au moins 2) ont été inclus dans l’étude. La dose totale de 3 unités/kg de poids corporel (maximum 100 unités) ou 6 unités/kg de poids corporel (maximum 200 unités) ou placebo a été injectée par voie intramusculaire, répartie entre les muscles du coude ou du poignet et des doigts. Les patients ont été suivis pendant 12 semaines après l’injection. L’utilisation d’un contrôle par électromyogramme (EMG), d’une stimulation nerveuse ou d’une technologie à ultrasons était nécessaire pour aider à localiser correctement le muscle à injecter.
• +Le critère d’évaluation primaire était la variation moyenne par rapport à la valeur initiale du score AS modifié (ASM) des principaux groupes musculaires (coude ou poignet) au cours des semaines 4 et 6. Le principal critère d’évaluation secondaire était le score moyen de la «Clinical Global Impression of Overall Change by Physician (CGI)» au cours des semaines 4 et 6. La «goal attainment scale» (GAS) évaluée par le médecin pour les objectifs actifs et passifs a été évaluée comme critère secondaire au cours des semaines 8 et 12.
• +Les patients éligibles pouvaient participer à une étude étendue ouverte dans laquelle ils recevaient plus de 5 traitements à des doses allant jusqu’à 10 unités/kg (maximum 340 unités) si plus d’un membre était traité.
• +Une amélioration significative par rapport au placebo du score ASM pour la cheville par rapport à la valeur initiale a été observée à tous les moments pour les patients traités par BOTOX® dans les deux groupes de traitement. Des résultats similaires ont été observés dans les deux groupes de dose de BOTOX avec une proportion statistiquement significative de répondeurs ASM (définis comme une amélioration d’au moins 1 point) par rapport au placebo dans la plupart des moments.
• +Résultats des critères primaires et secondaires principaux
• + BOTOX® 3 unités/kg (n=78) BOTOX® 6 unités/kg (n=77) Placebo (n=79)
• +Changement moyen par rapport à la valeur initiale dans le groupe musculaire principal (coude ou poignet) sur l’échelle d’Ashworth modifiée**
• +Moyenne des semaines 4 et 6 -1,92* -1,87* -1 21
• +Clinical Global Impression Score moyen***
• +Moyenne des semaines 4 et 6 1 88 1 87 1 66
• +
• +*Significativement différent du placebo (p< 0.05)
• +**L’ASM est une échelle en 6 points (0 [pas d’augmentation du tonus musculaire], 1, 1+, 2, 3 et 4 [membre rigide en flexion ou en extension]), qui mesure la force nécessaire pour déplacer un membre autour d’une articulation, une diminution du score représentant une amélioration de la spasticité.
• +*** Le CGI évalue la réponse au traitement en termes de qualité de vie du patient sur une échelle de 9 points (-4 = aggravation très significative à +4 = amélioration très significative).
• +Bien que les valeurs CGI pour BOTOX aient été numériquement plus élevées que pour le placebo, la différence n’était pas statistiquement significative.
• +Des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo ont été observées dans la proportion de répondeurs CGI (définie comme une amélioration d’au moins 1 point) pour BOTOX 3 unités/kg (semaines 4 à 12) et BOTOX 6 unités/kg (semaine 6), et dans l’atteinte des objectifs fonctionnels (GAS par le médecin) pour les objectifs passifs uniquement pour BOTOX 6 unités/kg (semaine 12).
• +Graphique 1: score ASM (spasticité des membres supérieurs chez les patients pédiatriques) - Changement moyen par rapport à la valeur initiale
• +(image)
• +Spasticité focale des membres inférieurs chez l’adulte
• +L’efficacité et l’innocuité de BOTOX® pour le traitement de la spasticité des membres inférieurs ont été évaluées dans le cadre d’une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, qui a inclus 468 patients suite à un AVC (233 BOTOX® et 235 placebo) présentant une spasticité de la cheville (score ASM de la cheville d’au moins 3) et dont l’AVC s’est produit au moins 3 mois auparavant. Pour l’étude, 300 à 400 unités de BOTOX® ou un placebo ont été injectées par voie intramusculaire dans les muscles M. gastrocnemius, M. soleus et M. tibialis posterior, ainsi que dans des muscles facultatifs, notamment les M. flexor hallucis longus, M. flexor digitorum longus, M. flexor digitorum brevis, M. extensor hallucis et M. rectus femoris. L’utilisation d’un contrôle par électromyogramme (EMG), d’une stimulation nerveuse ou d’une technologie à ultrasons était nécessaire pour aider à localiser correctement le muscle à injecter. Les patients ont été suivis pendant 12 semaines.
• +Le critère primaire d’évaluation était la variation moyenne du score AMS pour la cheville par rapport à la valeur initiale aux semaines 4 et 6. Un critère secondaire important était le score moyen CGI (évaluation par le médecin de l’impression clinique globale) aux semaines 4 et 6. Des différences statistiquement et cliniquement significatives entre les groupes pour BOTOX® par rapport au placebo ont été montrées pour le paramètre d’efficacité primaire ASM et le paramètre clé secondaire CGI et sont présentées dans le tableau ci-dessous. En ce qui concerne le critère primaire d’évaluation du score moyen ASM pour la cheville aux semaines 4 et 6, aucune amélioration par rapport à la valeur initiale n’a été observée chez les patients âgés de 65 ans et plus dans le groupe BOTOX® par rapport au placebo, probablement en raison du petit nombre de patients.
• +Points d’efficacité primaires et secondaires principaux:
• + BOTOX® 300 à 400 unités (n=233) Placebo (n=235)
• +Changement moyen des fléchisseurs plantaires de la cheville par rapport à la valeur initiale sur l’échelle AMS
• +Moyenne pour les semaines 4 et 6 -0,8* -0,6
• +Valeur moyenne de l’impression clinique globale du médecin investigateur
• +Moyenne pour les semaines 4 et 6 0,9* 0,7
• +Changement moyen des fléchisseurs des orteils sur l’échelle AMS
• +FHL** Moyenne pour les semaines 4 et 6 -1,0* -0,6
• +FDL + FDB** Moyenne pour les semaines 4 et 6 -0,9 -0,8
• +
• +*Significativement différent du placebo (p<0,05)
• +FHL = flexor hallucis longus; FDL = flexor digitorum longus; FDB = flexor digitorum brevis
• +Figure 2: Score AMS (spasticité des membres inférieurs chez l’adulte) - Changement moyen par rapport à la valeur initiale
• +(image)
• +Figure 3: CGI du médecin (spasticité des membres inférieurs chez l’adulte) - valeurs moyennes par visite
• +(image)
• +Spasticité focale des membres inférieurs chez les adolescents et les enfants à partir de 2 ans
• +L’efficacité et l’innocuité de BOTOX® pour le traitement de la spasticité des membres inférieurs chez les patients pédiatriques à partir de 2 ans ont été évaluées dans le cadre d’une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo. L’étude a porté sur 384 patients pédiatriques (128 BOTOX® 8 unités/kg, 126 BOTOX® 4 unités/kg et 128 placebo) présentant une spasticité des membres inférieurs due à une infirmité motrice cérébrale (score ASM pour la cheville d’au moins 2). Une dose totale de 4 unités/kg (maximum 150 unités) ou 8 unités/kg (maximum 300 unités) ou un placebo a été injectée par voie intramusculaire, répartie entre le gastrocnémien, le soleus et le tibialis posterior. L’utilisation d’un contrôle par électromyogramme (EMG), d’une stimulation nerveuse ou d’une technologie à ultrasons était nécessaire pour aider à localiser correctement le muscle à injecter. Les patients ont été suivis pendant 12 semaines. Le critère primaire d’évaluation était le changement moyen par rapport à la valeur initiale du score ASM pour la cheville lors des semaines 4 et 6, et le critère d’évaluation secondaire principal était le CGI moyen lors des semaines 4 et 6. Les critères d’évaluation secondaires lors des semaines 8 et 12 comprenaient le GAS par le médecin et la Edinburgh Visual Gait (EVG) (chez un sous-ensemble de patients).
• +Les patients éligibles pouvaient participer à une étude étendue ouverte dans laquelle ils recevaient jusqu’à cinq traitements à des doses allant jusqu’à 10 unités/kg (maximum 340 unités) avec traitement de plus d’un membre.
• +Une amélioration statistiquement significative du critère primaire par rapport au placebo a été observée chez les patients traités avec 4 et 8 unités/kg de BOTOX® pendant la semaine 12 (voir graphique 4). Des résultats similaires ont été observés dans les deux groupes de dose de BOTOX avec une proportion plus élevée de répondeurs ASM (définis comme une amélioration d’au moins 1 point) par rapport au placebo dans la plupart des moments.
• +Résultats des critères d’efficacité primaires et secondaires principaux
• + BOTOX® 4 unités/kg (n = 125) BOTOX® 8 unités/kg (n=127) Placebo (n=129)
• +Changement moyen de la valeur initiale ASM des fléchisseurs plantaires
• +Moyenne semaines 4 et 6 -1,01* -1,06* -0 80
• +Valeur moyenne CGI
• +Moyenne semaines 4 et 6 1,49 1,65* 1,36
• +
• +* Différence significative par rapport au placebo (p< 0,05)
• +Une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo a été démontrée avec 4 et 8 unités/kg de BOTOX® pour le critère primaire d’évaluation du score ASM pour la cheville lors des semaines 4 et 6, en tant que changement par rapport à la valeur initiale, et avec 8 unités/kg de BOTOX® pour le critère secondaire principal, le CGI moyen lors des semaines 4 et 6. Une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo a été observée pour le CGI par le médecin sur une moyenne de 4 et 6 semaines pour BOTOX 8 unités/kg. Des améliorations statistiquement significatives de la réalisation des objectifs fonctionnels actifs et passifs (GAS) ont été observées lors des semaines 8 et 12 pour BOTOX® 8 unités/kg et lors de la semaine 8 mais pas lors de la semaine 12 pour BOTOX® 4 unités/kg. L’amélioration de la marche dépendait de la dose, avec des améliorations statistiquement significatives de l’EVG à la semaine 8 pour BOTOX® 8 unités/kg.
• +Graphique 4: score ASM (spasticité des membres inférieurs chez les patients pédiatriques) - Changement moyen par rapport à la valeur initiale
• +(image)
• +Chez les patients pédiatriques atteints de spasticité des membres inférieurs dont les échantillons ont été analysés dans le cadre d’une étude de phase 3 et de l’étude Open Label, 2 patients sur 264 (0,8%) ont développé des anticorps neutralisants lorsqu’ils ont été traités par BOTOX® pendant un maximum de 5 cycles de traitement. Les deux patients ont ensuite continué à bénéficier des avantages cliniques du traitement par BOTOX®.
• +AFFECTIONS VÉSICALES:
• -Deux études cliniques de phase III, multicentriques, randomisées, contrôlées contre placebo, menées en double aveugle sur une période de 24 semaines ont été effectuées auprès de patients atteints de vessie hyperactive accompagnée des symptômes suivants: incontinence urinaire, mictions impérieuses et mictions fréquentes. Au total, 1'105 patients dont les symptômes n’ont pas pu être contrôlés de façon adéquate par les anticholinergiques (réponse insuffisante ou effets secondaires inacceptables) ont été randomisés pour recevoir soit 100 unités Allergan BOTOX® (n = 557) ou un placebo (n = 548).
• -Dans les deux études, des améliorations significatives par rapport au placebo ont été constatées pour BOTOX® (100 unités Allergan) en ce qui concerne la modification de la fréquence journalière des épisodes d’incontinence urinaire par rapport à la valeur initiale, y compris la proportion de patients continents, à la semaine 12 (critère primaire). La proportion des patients, mesurée au moyen de l’échelle pour le bénéfice du traitement, qui ont rapporté une réponse positive au traitement (leur état s’était «fortement amélioré» ou «amélioré») était, dans les deux études, significativement plus élevée dans le groupe BOTOX® que dans le groupe placebo.
• +Deux études cliniques de phase III, multicentriques, randomisées, contrôlées contre placebo, menées en double aveugle sur une période de 24 semaines ont été effectuées auprès de patients atteints de vessie hyperactive accompagnée des symptômes suivants: incontinence urinaire, mictions impérieuses et mictions fréquentes. Au total, 1'105 patients dont les symptômes n’ont pas pu être contrôlés de façon adéquate par les anticholinergiques (réponse insuffisante ou effets secondaires inacceptables) ont été randomisés pour recevoir soit 100 unités BOTOX® (n = 557) ou un placebo (n = 548).
• +Dans les deux études, des améliorations significatives par rapport au placebo ont été constatées pour BOTOX® (100 unités) en ce qui concerne la modification de la fréquence journalière des épisodes d’incontinence urinaire par rapport à la valeur initiale, y compris la proportion de patients continents, à la semaine 12 (critère primaire). La proportion des patients, mesurée au moyen de l’échelle pour le bénéfice du traitement, qui ont rapporté une réponse positive au traitement (leur état s’était «fortement amélioré» ou «amélioré») était, dans les deux études, significativement plus élevée dans le groupe BOTOX® que dans le groupe placebo.
• - BOTOX® 100 unités Allergan (N = 557) Placebo (N = 548) Valeur p
• + BOTOX® 100 unités (n = 557) Placebo (n = 548) Valeur p
• -Chez les patients qui ont également participé à l’étude de prolongation ouverte et qui ont été traités uniquement avec 100 unités Allergan de BOTOX® (n = 438), la durée médiane de la réponse était de 212 jours (~30 semaines).
• +Chez les patients qui ont également participé à l’étude de prolongation ouverte et qui ont été traités uniquement avec 100 unités de BOTOX® (n = 438), la durée médiane de la réponse était de 212 jours (~30 semaines).
• -Dans les études centrales, aucun des 615 patients chez lesquels des échantillons ont été analysés n’a développé d’anticorps neutralisants. Chez les patients dont les échantillons issus de l’étude pivot de phase III et des études de prolongation ouvertes ont été analysés, des anticorps neutralisants se sont développés dans les cas suivants: chez 0 patient sur 954 (0,0%) durant le traitement avec 100 unités Allergan de BOTOX® et chez 3 patients sur 260 (1,2%) après un traitement ultérieur avec au minimum une dose de 150 unités Allergan. L’un de ces trois patients a présenté un bénéfice clinique durable.
• +Dans les études centrales, aucun des 615 patients chez lesquels des échantillons ont été analysés n’a développé d’anticorps neutralisants. Chez les patients dont les échantillons issus de l’étude pivot de phase III et des études de prolongation ouvertes ont été analysés, des anticorps neutralisants se sont développés dans les cas suivants: chez 0 patient sur 954 (0,0%) durant le traitement avec 100 unités de BOTOX® et chez 3 patients sur 260 (1,2%) après un traitement ultérieur avec au minimum une dose de 150 unités. L’un de ces trois patients a présenté un bénéfice clinique durable.
• -Deux études cliniques de phase 3, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été réalisées chez des patients présentant une incontinence urinaire due à une hyperactivité neurogène du détrusor, soit avec miction spontanée, soit sondés. Au total, 691 patients présentant une lésion médullaire ou atteints de sclérose en plaques et qui n’étaient pas traités d’une manière satisfaisante par au moins un agent anticholinergique ont participé aux études. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 200 unités Allergan de BOTOX® (n = 227), soit 300 unités Allergan de BOTOX® (n = 223), soit un placebo (n = 241).
• -Dans les deux études de phase III, des améliorations significatives ont été observées par rapport au placebo concernant le critère principal d’efficacité (modification de la fréquence hebdomadaire des épisodes d’incontinence, par rapport au début de l’étude): de meilleurs résultats ont été notés sous BOTOX® (200 unités Allergan et 300 unités Allergan) à la semaine 6 (temps d’évaluation du critère d’efficacité) y compris pour les patients chez lesquels l’incontinence urinaire avait disparu. Des améliorations significatives des paramètres urodynamiques ont également été observées, y compris une augmentation de la capacité cystométrique maximale et une diminution du pic de pression sur le muscle détrusor durant la première contraction involontaire de ce dernier. Par rapport au placebo, on a également observé des améliorations significatives de l’évaluation de la qualité de vie par le patient spécifiquement en rapport avec l’incontinence et la santé, déterminées au moyen d’un questionnaire I-QOL (incluant tactiques d’évitement, conséquences psychosociales et sentiments de honte restrictifs). Un bénéfice supplémentaire de BOTOX® 300 unités Allergan par rapport à 200 unités Allergan n’a pas pu être mis en évidence.
• +Deux études cliniques de phase 3, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été réalisées chez des patients présentant une incontinence urinaire due à une hyperactivité neurogène du détrusor, soit avec miction spontanée, soit sondés. Au total, 691 patients présentant une lésion médullaire ou atteints de sclérose en plaques et qui n’étaient pas traités d’une manière satisfaisante par au moins un agent anticholinergique ont participé aux études. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 200 unités de BOTOX® (n = 227), soit 300 unités de BOTOX® (n = 223), soit un placebo (n = 241).
• +Dans les deux études de phase III, des améliorations significatives ont été observées par rapport au placebo concernant le critère principal d’efficacité (modification de la fréquence hebdomadaire des épisodes d’incontinence, par rapport au début de l’étude): de meilleurs résultats ont été notés sous BOTOX® (200 unités et 300 unités) à la semaine 6 (temps d’évaluation du critère d’efficacité) y compris pour les patients chez lesquels l’incontinence urinaire avait disparu. Des améliorations significatives des paramètres urodynamiques ont également été observées, y compris une augmentation de la capacité cystométrique maximale et une diminution du pic de pression sur le muscle détrusor durant la première contraction involontaire de ce dernier. Par rapport au placebo, on a également observé des améliorations significatives de l’évaluation de la qualité de vie par le patient spécifiquement en rapport avec l’incontinence et la santé, déterminées au moyen d’un questionnaire I-QOL (incluant tactiques d’évitement, conséquences psychosociales et sentiments de honte restrictifs). Un bénéfice supplémentaire de BOTOX® 300 unités par rapport à 200 unités n’a pas pu être mis en évidence.
• - BOTOX® 200 Unités Allergan (N = 227) Placebo (N = 241) Valeur p
• -Fréquence hebdomadaire de l’incontinence urinaire* Valeur moyenne au début de l‘étude Modification moyenne à la semaine 2 Modification moyenne à la semaine 6a Modification moyenne à la semaine 12 32,4 -17,7 -21,3 -20,6 31,5 -9,0 -10,5 -9,9 <0,001 <0,001 <0,001
• + BOTOX® 200 unités (n = 227) Placebo (n = 241) Valeur p
• +Fréquence hebdomadaire de l’incontinence urinaire* Valeur moyenne au début de l‘étude Modification moyenne à la semaine 2 Modification moyenne à la semaine 6a Modification moyenne à la semaine 12 32,4 -17,7 -21,3 -20,6 31,5 -9,0 -10,5 -9,9 <0,001 <0,001 <0,001
• -Score global relatif à la qualité de vie spécifiquement en rapport avec l’incontinencec,d Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne à la semaine 6b Modification moyenne à la semaine 12 35,37 +25,89 +28,89 35,32 +11,15 +8,86 <0,001 <0,001
• +Score global relatif à la qualité de vie spécifiquement en rapport avec l’incontinencec,d Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne à la semaine 6b Modification moyenne à la semaine 12 35,37 +25,89 +28,89 35,32 +11,15 +8,86 <0,001 <0,001
• -* Dans le groupe traité par 200 unités Allergan de BOTOX®, la proportion de patients continents était de 37% pendant toute la semaine 6 et de 9% dans le groupe sous placebo. La proportion atteignant une réduction de 75% au moins de la fréquence des épisodes d’incontinence par rapport au début de l’étude était de 63% et 24%. La proportion atteignant une réduction de 50% au moins de la fréquence des épisodes d’incontinence par rapport au début de l'étude était de 76% et 39%.
• +* Dans le groupe traité par 200 unités de BOTOX®, la proportion de patients continents était de 37% pendant toute la semaine 6 et de 9% dans le groupe sous placebo. La proportion atteignant une réduction de 75% au moins de la fréquence des épisodes d’incontinence par rapport au début de l’étude était de 63% et 24%. La proportion atteignant une réduction de 50% au moins de la fréquence des épisodes d’incontinence par rapport au début de l'étude était de 76% et 39%.
• -La durée médiane de l’effet du traitement dans les deux études pivots, basée sur une demande de retraitement exprimée par le patient, était de 256 à 295 jours (36 à 42 semaines) pour le groupe ayant reçu 200 unités Allergan de BOTOX® comparé à 92 jours (13 semaines) pour le groupe placebo. Chez les patients qui ont également participé à l’étude de prolongation ouverte et qui ont été traités uniquement avec 200 unités Allergan de BOTOX® (n = 174), la durée médiane de la réponse était de 253 jours (~36 semaines).
• +La durée médiane de l’effet du traitement dans les deux études pivots, basée sur une demande de retraitement exprimée par le patient, était de 256 à 295 jours (36 à 42 semaines) pour le groupe ayant reçu 200 unités de BOTOX® comparé à 92 jours (13 semaines) pour le groupe placebo. Chez les patients qui ont également participé à l’étude de prolongation ouverte et qui ont été traités uniquement avec 200 unités de BOTOX® (n = 174), la durée médiane de la réponse était de 253 jours (~36 semaines).
• -Chez les patients dont les échantillons issus du programme de développement de nouveaux médicaments (y compris étude de prolongation ouverte) ont été analysés, des anticorps neutralisants se sont développés dans les cas suivants: chez 3 patients sur 300 (1,0%) traités uniquement avec 200 unités Allergan de BOTOX® et chez 5 patients sur 258 (1,9%) après un traitement avec au minimum une dose de 300 unités Allergan. Quatre de ces huit patients ont présenté un bénéfice clinique durable.
• -Après l’autorisation de mise sur le marché, une étude a été réalisée en double aveugle et contre placebo sur des patients atteints de sclérose en plaques (SEP), lesquels présentaient une incontinence urinaire causée par une hyperactivité neurogène du détrusor et n’ont pas été traités de manière satisfaisante par au moins un agent anticholinergique et n’étaient pas cathétérisés en début d’étude. Ces patients ont été randomisés pour recevoir soit 100 unités Allergan de BOTOX® (n = 66) soit un placebo (n = 78).
• -Des améliorations significatives du paramètre d’efficacité primaire, une modification dans la fréquence quotidienne des épisodes d’incontinence par rapport au début de l’étude, ont été observées pour BOTOX® (100 unités Allergan) à la période d’efficacité primaire en semaine 6 en comparaison avec un placebo. Cela englobait également le groupe de patients chez qui l’incontinence urinaire avait disparu. Des améliorations significatives des paramètres urodynamiques et du questionnaire I-QOL rempli par le patient ont été observées. Cela inclut les tactiques d’évitement, les conséquences psychosociales et les sentiments de honte restrictifs.
• +Chez les patients dont les échantillons issus du programme de développement de nouveaux médicaments (y compris étude de prolongation ouverte) ont été analysés, des anticorps neutralisants se sont développés dans les cas suivants: chez 3 patients sur 300 (1,0%) traités uniquement avec 200 unités de BOTOX® et chez 5 patients sur 258 (1,9%) après un traitement avec au minimum une dose de 300 unités. Quatre de ces huit patients ont présenté un bénéfice clinique durable.
• +Après l’autorisation de mise sur le marché, une étude a été réalisée en double aveugle et contre placebo sur des patients atteints de sclérose en plaques (SEP), lesquels présentaient une incontinence urinaire causée par une hyperactivité neurogène du détrusor et n’ont pas été traités de manière satisfaisante par au moins un agent anticholinergique et n’étaient pas cathétérisés en début d’étude. Ces patients ont été randomisés pour recevoir soit 100 unités de BOTOX® (n = 66) soit un placebo (n = 78).
• +Des améliorations significatives du paramètre d’efficacité primaire, une modification dans la fréquence quotidienne des épisodes d’incontinence par rapport au début de l’étude, ont été observées pour BOTOX® (100 unités) à la période d’efficacité primaire en semaine 6 en comparaison avec un placebo. Cela englobait également le groupe de patients chez qui l’incontinence urinaire avait disparu. Des améliorations significatives des paramètres urodynamiques et du questionnaire I-QOL rempli par le patient ont été observées. Cela inclut les tactiques d’évitement, les conséquences psychosociales et les sentiments de honte restrictifs.
• -Critères primaires et secondaires au début de l’étude et modification par rapport au début de l’étude après introduction sur le marché avec 100 unités Allergan de BOTOX® et dans le cas de patients SEP progressive non cathétérisés en début d’étude
• - BOTOX® 100 unités Allergan (N=66) Placebo (N=78) Valeur p
• +Critères primaires et secondaires au début de l’étude et modification par rapport au début de l’étude après introduction sur le marché avec 100 unités de BOTOX® et dans le cas de patients SEP progressive non cathétérisés en début d’étude
• + BOTOX® 100 unités (n=66) Placebo (n=78) Valeur p
• -* Dans le groupe traité par 100 unités Allergan de BOTOX®, la proportion de patients continents était de 53% pendant toute la semaine 6 et de 10,3% dans le groupe sous placebo.
• +* Dans le groupe traité par 100 unités de BOTOX®, la proportion de patients continents était de 53% pendant toute la semaine 6 et de 10,3% dans le groupe sous placebo.
• -La durée médiane de la réponse dans cette étude, basée sur une demande de retraitement exprimée par les patients, était de 362 jours (~52 semaines) dans le groupe traité avec 100 unités Allergan de BOTOX® contre 88 jours (~13 semaines) pour le groupe ayant reçu un placebo.
• -AFFECTIONS DE LA PEAU ET APPERENTÉES
• +La durée médiane de la réponse dans cette étude, basée sur une demande de retraitement exprimée par les patients, était de 362 jours (~52 semaines) dans le groupe traité avec 100 unités de BOTOX® contre 88 jours (~13 semaines) pour le groupe ayant reçu un placebo.
• +AFFECTIONS DE LA PEAU ET APPERENTÉES:
• -Une étude clinique multicentrique à double insu a été réalisée auprès de patients souffrant d’une hyperhidrose axillaire primaire bilatérale persistante. L’hyperhidrose axillaire primaire était présente lorsque la mesure initiale indiquait une production spontanée d’au moins 50 mg de sueur par aisselle en 5 minutes, au repos et à la température ambiante. L’étude comprenait 320 patients randomisés recevant 50 unités Allergan de BOTOX® (n = 242) ou un placebo (n = 78). La réponse au traitement était définie comme une diminution de la production de sueur d’au moins 50% par rapport à la valeur initiale. Au critère d’évaluation primaire, 4 semaines après l’injection, 93,8% des patients du groupe BOTOX® avaient répondu au traitement contre 35,9% du groupe placebo (p < 0,001). Lors de tous les contrôles durant les 16 semaines suivant l’injection, le taux de réponse dans le groupe BOTOX® s’est continuellement montré supérieur (p < 0,001) à celui du groupe placebo.
• +Une étude clinique multicentrique à double insu a été réalisée auprès de patients souffrant d’une hyperhidrose axillaire primaire bilatérale persistante. L’hyperhidrose axillaire primaire était présente lorsque la mesure initiale indiquait une production spontanée d’au moins 50 mg de sueur par aisselle en 5 minutes, au repos et à la température ambiante. L’étude comprenait 320 patients randomisés recevant 50 unités de BOTOX® (n = 242) ou un placebo (n = 78). La réponse au traitement était définie comme une diminution de la production de sueur d’au moins 50% par rapport à la valeur initiale. Au critère d’évaluation primaire, 4 semaines après l’injection, 93,8% des patients du groupe BOTOX® avaient répondu au traitement contre 35,9% du groupe placebo (p < 0,001). Lors de tous les contrôles durant les 16 semaines suivant l’injection, le taux de réponse dans le groupe BOTOX® s’est continuellement montré supérieur (p < 0,001) à celui du groupe placebo.
• -Outre les études de toxicité pour la reproduction, les études de sécurité précliniques suivantes ont été conduites avec BOTOX®: toxicité aiguë, toxicité chronique, tolérance locale, potentiel mutagène, pouvoir antigénique, compatibilité sanguine chez l’homme. Ces études n’ont révélé aucun risque particulier chez l’homme aux doses cliniquement significatives. La DL50 intramusculaire reconnue dans la littérature est de 39 unités/kg chez le jeune singe.
• -Aucune toxicité systémique n’a été observée après une injection unique dans le détrusor de <50 unités Allergan/kg de BOTOX® chez le rat. Afin de simuler une injection accidentelle, une dose unique de BOTOX® (~7 unités Allergan/kg) a été administrée dans l’urètre prostatique et le rectum proximal, la vésicule séminale et la paroi vésicale ainsi que dans l’utérus (~3 unités Allergan/kg) de singes sans qu’aucun effet clinique indésirable n’ait été observé.
• -Dans une étude d’administration répétée dans le détrusor de singes pendant 9 mois (4 injections), une ptose a été observée à la dose de 24 unités/kg. Des cas de mortalité ont été observés après une dose de 36 unités/kg après la première des quatre injections et chez un animal à la dose de 24 unités/kg après la deuxième injection. On a observé une activité motrice réduite et des difficultés respiratoires chez des animaux moribonds après administrations de doses ≥24 unités/kg. Aucun effet indésirable n’a été observé chez le singe à la dose de 12 unités/kg, qui correspond à une exposition 3 fois plus importante de BOTOX® que celle attendue avec la dose clinique recommandée de 200 unités Allergan dans le traitement de l’incontinence urinaire causée par une hyperactivité neurogène du détrusor (basée sur une personne de 50 kg).
• +Outre les études de toxicité pour la reproduction, les études de sécurité précliniques suivantes ont été conduites avec BOTOX®: toxicité aiguë, toxicité chronique, tolérance locale, potentiel mutagène, pouvoir antigénique, compatibilité sanguine chez l’homme. Ces études n’ont révélé aucun risque particulier chez l’homme aux doses cliniquement significatives.
• +Aucune toxicité systémique n’a été observée après une injection unique dans le détrusor de <50 unités /kg de BOTOX® chez le rat. Afin de simuler une injection accidentelle, une dose unique de BOTOX® (~7 unités /kg) a été administrée dans l’urètre prostatique et le rectum proximal, la vésicule séminale et la paroi vésicale ainsi que dans l’utérus (~3 unités /kg) de singes sans qu’aucun effet clinique indésirable n’ait été observé.
• +Dans une étude d’administration répétée dans le détrusor de singes pendant 9 mois (4 injections), une ptose a été observée à la dose de 24 unités/kg. Des cas de mortalité ont été observés après une dose de 36 unités/kg après la première des quatre injections et chez un animal à la dose de 24 unités/kg après la deuxième injection. On a observé une activité motrice réduite et des difficultés respiratoires chez des animaux moribonds après administrations de doses ≥24 unités/kg. Aucun effet indésirable n’a été observé chez le singe à la dose de 12 unités/kg, qui correspond à une exposition 3 fois plus importante de BOTOX® que celle attendue avec la dose clinique recommandée de 200 unités dans le traitement de l’incontinence urinaire causée par une hyperactivité neurogène du détrusor (basée sur une personne de 50 kg).
• +Mutagénicité
• +BOTOX s’est révélé négatif dans les essais de mutation inverse sur bactéries, les essais de micronoyaux sur cultures de cellules de mammifères et les analyses chromosomiques. BOTOX s’est révélé négatif dans un test du micronoyau in vivo chez les rongeurs.
• +Cancérogénicité
• +Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec BOTOX.
• +Dans les études de fertilité, la NOEL après injection intramusculaire de BOTOX était de 4 unités/kg chez les rats mâles et de 8 unités/kg chez les rats femelles et est équivalente à la dose maximale recommandée de 400 unités sur la base du poids corporel (kg). Des doses plus élevées étaient associées à des diminutions de la fertilité liées à la dose. Lorsque la fécondation a eu lieu, il n’y a pas eu d’effets indésirables sur le nombre ou la viabilité des embryons conçus ou conçus à partir de rats mâles ou femelles traités.
• +Plus de données
• +Animaux juvéniles
• +Dans une étude où des rats juvéniles ont reçu une injection intramusculaire de BOTOX® à la dose de 8, 16 ou 24 unités/kg de poids corporel toutes les deux semaines à partir du 21e jour postnatal pendant 3 mois, on a observé des changements dans la taille/géométrie des os associés à une diminution de la densité et de la masse osseuse secondaire, à une lésion des membres, à un manque de contraction musculaire et à une diminution du gain de poids corporel. Les changements étaient moins graves à la plus faible dose testée et présentaient des signes de réversibilité à toutes les doses. Les animaux juvéniles semblent plus sensibles que les adultes. Dans une étude où des rats juvéniles ont reçu une injection intramusculaire de BOTOX® toutes les deux semaines pendant 12 semaines, la valeur NOAEL(No Observed Adverse Effect Level) était de 8 unités/kg, ce qui est comparable à la dose maximale proposée pour les patients pédiatriques de 10 unités/kg. La dose cumulée chez les rats juvéniles de 56 unités/kg (8 unités/kg administrées toutes les deux semaines pendant 12 semaines) est 5,6 fois supérieure à la dose cumulée maximale dans la population spastique pédiatrique sur la même période. La dose non efficace pour les effets indésirables sur le développement chez les jeunes animaux (8 unités/kg de poids corporel) est égale à la dose cumulative maximale chez les adultes (400 unités) sur la base du poids corporel (kg).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Tableau de dilution pour les flacons contenant BOTOX® 100 unités Allergan pour toutes les indications (sauf injections dans le muscle détrusor)
• -Quantité de solvant (chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)), à ajouter à un flacon de 100 unités Allergan: Flacon de 100 unités Allergan
• - Dose résultante (Unités Allergan par 0,1 ml)
• -0,5 ml 1,0 ml 2,0 ml 4,0 ml 8,0 ml 20,0 U 10,0 U 5,0 U 2,5 U 1,25 U
• +Tableau de dilution pour les flacons contenant BOTOX® 100 unités pour toutes les indications (sauf injections dans le muscle détrusor)
• +Quantité de solvant (chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)), à ajouter à un flacon de 100 unités: Flacon de 100 unités
• + Dose résultante (unités par 0,1 ml)
• +0,5 ml 1,0 ml 2,0 ml 4,0 ml 8,0 ml 20,0 U 10,0 U 5,0 U 2,5 U 1,25 U
• -Instructions pour la dilution d’un flacon BOTOX® de 100 unités Allergan:
• -·Reconstituer un flacon BOTOX® de 100 unités Allergan avec 10 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9% (sans agent conservateur) et mélanger le contenu du flacon avec précautions.
• +Instructions pour la dilution d’un flacon BOTOX® de 100 unités:
• +·Reconstituer un flacon BOTOX® de 100 unités avec 10 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9% (sans agent conservateur) et mélanger le contenu du flacon avec précautions.
• -Il en résulte une seringue de 10 ml contenant au total 100 unités Allergan de BOTOX® reconstitué. Utiliser immédiatement après reconstitution dans la seringue. Jeter toute solution de chlorure de sodium non utilisée.
• +Il en résulte une seringue de 10 ml contenant au total 100 unités de BOTOX® reconstitué. Utiliser immédiatement après reconstitution dans la seringue. Jeter toute solution de chlorure de sodium non utilisée.
• -Instructions pour la dilution de deux flacons de 100 unités Allergan de BOTOX®:
• -·Reconstituez deux flacons de 100 unités Allergan de BOTOX®, chacun à l’aide de 6 ml de solution saline à 0,9% (sans agent conservateur) et agitez doucement les flacons.
• +Instructions pour la dilution de deux flacons de 100 unités de BOTOX®:
• +·Reconstituez deux flacons de 100 unités de BOTOX®, chacun à l’aide de 6 ml de solution saline à 0,9% (sans agent conservateur) et agitez doucement les flacons.
• -Vous obtiendrez ainsi trois seringues de 10 ml contenant un total de 200 unités Allergan de solution reconstituée de BOTOX®.
• +Vous obtiendrez ainsi trois seringues de 10 ml contenant un total de 200 unités de solution reconstituée de BOTOX®.
• -Flacon contenant 100 unités Allergan (bague violette en aluminium): 1 et 2 x 1. [A]
• +Flacon contenant 100 unités (bague violette en aluminium): 1 et 2 x 1. [A]
• -Allergan S.A., Zürich
• +Allergan S.A., Zurich
• -Mars 2020
• +Janvier 2021