• -Voir «Remarques particulières» concernant la manipulation et l’élimination des flacons.
• +Voir «Remarques particulières» quant à «Remarques concernant la manipulation» et «l’élimination» des flacons.
• - En général, l’effet initial des injections s’observe dans les trois jours suivants et atteint un maximum une à deux semaines après le traitement. L’effet de chaque traitement persiste environ 3 mois, après quoi les injections peuvent être répétées sans limitation. Lors des nouvelles séances de traitement, la dose peut être augmentée jusqu’à être doublée, si la réponse au traitement initial est jugée insuffisante.Toutefois, l’injection de plus de 5,0 unités par site d’injection semble peu bénéfique. De même, un intervalle inférieur à trois mois entre deux traitements n’apporte aucun bénéfice supplémentaire.Les patients atteints d’hémispasme facial ou de troubles du nerf facial (VII) doivent être traités comme pour un blépharospasme unilatéral et les autres muscles faciaux touchés doivent être traités par des injections de BOTOX® en fonction du degré de spasme.
• + En général, l’effet initial des injections s’observe dans les trois jours suivants et atteint un maximum une à deux semaines après le traitement. L’effet de chaque traitement persiste environ 3 mois, après quoi les injections peuvent être répétées sans limitation. Lors des nouvelles séances de traitement, la dose peut être augmentée jusqu’à être doublée, si la réponse au traitement initial est jugée insuffisante. Toutefois, l’injection de plus de 5,0 unités par site d’injection semble peu bénéfique. De même, un intervalle inférieur à trois mois entre deux traitements n’apporte aucun bénéfice supplémentaire. Les patients atteints d’hémispasme facial ou de troubles du nerf facial (VII) doivent être traités comme pour un blépharospasme unilatéral et les autres muscles faciaux touchés doivent être traités par des injections de BOTOX® en fonction du degré de spasme.
• -Instruction d’administration: Une solution de BOTOX® contenant 2,5 unités par 0,1 ml (voir «Remarques concernant la manipulation» et «Élimination» sous «Remarques particulières»).BOTOX® est destiné à être injecté dans les muscles extra-oculaires en utilisant un guidage électromyographique.Afin de préparer l’œil à l’injection de BOTOX®, quelques gouttes d’un anesthésique local et d’une solution oculaire décongestionnante doivent être administrées quelques minutes avant l’injection.
• -Dose recommandée: Doses initiales: les doses les plus faibles doivent être utilisées pour le traitement des légères divergences et des doses plus élevées pour les divergences plus marquées.Les doses initiales suivantes en unités sont recommandées (la dose la plus faible est prévue pour des angles de strabisme plus petits).
• +Instruction d’administration: Une solution de BOTOX® contenant 2,5 unités par 0,1 ml (voir «Remarques concernant la manipulation» et «Élimination» sous «Remarques particulières»). BOTOX® est destiné à être injecté dans les muscles extra-oculaires en utilisant un guidage électromyographique. Afin de préparer l’œil à l’injection de BOTOX®, quelques gouttes d’un anesthésique local et d’une solution oculaire décongestionnante doivent être administrées quelques minutes avant l’injection.
• +Dose recommandée: Doses initiales: les doses les plus faibles doivent être utilisées pour le traitement des légères divergences et des doses plus élevées pour les divergences plus marquées. Les doses initiales suivantes en unités sont recommandées (la dose la plus faible est prévue pour des angles de strabisme plus petits).
• -Informations complémentaires: Les doses initiales de BOTOX® dilué provoquent habituellement une paralysie des muscles injectés un à deux jours après l’injection. L’intensité de la paralyse augmente pendant la première semaine. Cette paralysie dure 2 à 6 semaines et se résorbe progressivement pendant une période à peu près équivalente. Les sur-corrections durant plus de 6 mois sont rares. Environ la moitié des patients traités nécessitent des doses supplémentaires en raison d’une paralysie insuffisante du muscle après la dose initiale ou à cause de facteurs mécaniques tels que des divergences marquées ou une limitation ou en raison du manque de fusion binoculaire motrice afin de stabiliser l’adaptation.Doses consécutives en cas de strabisme résiduel ou de récidive:
• - Il est recommandé de réexaminer les patients 7 à 14 jours après chaque injection pour évaluer l’effet de la dose. Les doses consécutives chez les patients présentant une paralysie suffisante du muscle cible doivent être identiques à la dose initiale.Chez les patients présentent une paralysie incomplète du muscle cible, les doses consécutives peuvent aller jusqu’au double de la dose précédente. Il convient de n’effectuer aucune administration consécutive tant que l’effet de la dose précédente ne s’est pas résorbé, c’est-à-dire tant que les fonctions du muscle injecté et des muscles voisins ne sont pas rétablies.
• +Informations complémentaires: Les doses initiales de BOTOX® dilué provoquent habituellement une paralysie des muscles injectés un à deux jours après l’injection. L’intensité de la paralyse augmente pendant la première semaine. Cette paralysie dure 2 à 6 semaines et se résorbe progressivement pendant une période à peu près équivalente. Les sur-corrections durant plus de 6 mois sont rares. Environ la moitié des patients traités nécessitent des doses supplémentaires en raison d’une paralysie insuffisante du muscle après la dose initiale ou à cause de facteurs mécaniques tels que des divergences marquées ou une limitation ou en raison du manque de fusion binoculaire motrice afin de stabiliser l’adaptation. Doses consécutives en cas de strabisme résiduel ou de récidive:
• + Il est recommandé de réexaminer les patients 7 à 14 jours après chaque injection pour évaluer l’effet de la dose. Les doses consécutives chez les patients présentant une paralysie suffisante du muscle cible doivent être identiques à la dose initiale. Chez les patients présentent une paralysie incomplète du muscle cible, les doses consécutives peuvent aller jusqu’au double de la dose précédente. Il convient de n’effectuer aucune administration consécutive tant que l’effet de la dose précédente ne s’est pas résorbé, c’est-à-dire tant que les fonctions du muscle injecté et des muscles voisins ne sont pas rétablies.
• -Instruction d’administration: Dans les études cliniques sur le traitement de la dystonie cervicale, BOTOX® a été habituellement injecté dans les muscles suivants: sterno-cléido-mastoïdien, élévateur de l’omoplate, scalène, splénius de la tête, semi-épineux, longissimus et/ou trapèze. Cette liste n’est pas exhaustive, car tout muscle qui contrôle la position de la tête peut être atteint et dès lors nécessiter un traitement.Chez les femmes, on observe plus fréquemment des effets secondaires dose-dépendants. Il convient donc de prendre en compte la masse musculaire et le degré d’hypertrophie ou d’atrophie du muscle à traiter lors de la sélection de la dose appropriée. Le schéma d’activation musculaire de la dystonie cervicale peut changer spontanément sans que le tableau clinique de la dystonie en soit modifié.En cas de difficulté pour identifier clairement le muscle touché, les injections doivent être effectuées avec une assistance électromyographique.
• -Dose recommandée: Lors de la première séance de traitement, la dose totale injectée ne doit pas dépasser 200 unités. Lors des séances suivantes, la dose sera ajustée en fonction de la réponse initiale.Dans les premières études cliniques contrôlées visant à prouver l’innocuité et l’efficacité du produit pour le traitement de la dystonie cervicale, les doses de BOTOX® reconstitué allaient de 140 à 280 unités. Dans des études plus récentes, les doses allaient de 95 à 360 unités (avec une moyenne de 240 unités environ).L’administration initiale chez un patient jamais traité auparavant doit commencer à la dose minimale efficace. Il ne faut pas administrer plus de 50 unités dans un même site. Le sterno-cléido-mastoïdien ne doit pas recevoir plus de 100 unités. Afin de minimiser le risque de dysphagie, les injections dans le sterno-cléido-mastoïdien ne doivent pas être bilatérales.
• +Instruction d’administration: Dans les études cliniques sur le traitement de la dystonie cervicale, BOTOX® a été habituellement injecté dans les muscles suivants: sterno-cléido-mastoïdien, élévateur de l’omoplate, scalène, splénius de la tête, semi-épineux, longissimus et/ou trapèze. Cette liste n’est pas exhaustive, car tout muscle qui contrôle la position de la tête peut être atteint et dès lors nécessiter un traitement. Chez les femmes, on observe plus fréquemment des effets secondaires dose-dépendants. Il convient donc de prendre en compte la masse musculaire et le degré d’hypertrophie ou d’atrophie du muscle à traiter lors de la sélection de la dose appropriée. Le schéma d’activation musculaire de la dystonie cervicale peut changer spontanément sans que le tableau clinique de la dystonie en soit modifié. En cas de difficulté pour identifier clairement le muscle touché, les injections doivent être effectuées avec une assistance électromyographique.
• +Dose recommandée: Lors de la première séance de traitement, la dose totale injectée ne doit pas dépasser 200 unités. Lors des séances suivantes, la dose sera ajustée en fonction de la réponse initiale. Dans les premières études cliniques contrôlées visant à prouver l’innocuité et l’efficacité du produit pour le traitement de la dystonie cervicale, les doses de BOTOX® reconstitué allaient de 140 à 280 unités. Dans des études plus récentes, les doses allaient de 95 à 360 unités (avec une moyenne de 240 unités environ). L’administration initiale chez un patient jamais traité auparavant doit commencer à la dose minimale efficace. Il ne faut pas administrer plus de 50 unités dans un même site. Le sterno-cléido-mastoïdien ne doit pas recevoir plus de 100 unités. Afin de minimiser le risque de dysphagie, les injections dans le sterno-cléido-mastoïdien ne doivent pas être bilatérales.
• -Dose recommandée: La posologie exacte doit être déterminée individuellement. La dose et le nombre des sites d’injection dépendent de la grosseur, du nombre et de l’emplacement des muscles impliqués, de la présence d’une faiblesse musculaire locale et de la réponse au traitement antérieur chez le patient.De fortes doses peuvent entraîner une réduction plus durable de la tonicité musculaire. La sévérité de la spasticité musculaire et les groupes musculaires impliqués peuvent varier au cours du temps et il peut être nécessaire d’envisager une modification de la dose de BOTOX® et des muscles à traiter.
• +Dose recommandée: La posologie exacte doit être déterminée individuellement. La dose et le nombre des sites d’injection dépendent de la grosseur, du nombre et de l’emplacement des muscles impliqués, de la présence d’une faiblesse musculaire locale et de la réponse au traitement antérieur chez le patient. De fortes doses peuvent entraîner une réduction plus durable de la tonicité musculaire. La sévérité de la spasticité musculaire et les groupes musculaires impliqués peuvent varier au cours du temps et il peut être nécessaire d’envisager une modification de la dose de BOTOX® et des muscles à traiter.
• -Instruction d’administration: La dose est injectée en répartissant la dose en plusieurs injections dans le chef médial ou latéral du muscle gastrocnémien atteint.Le traitement doit être commencé à une dose plus faible chez les patients nécessitant en même temps des injections dans d’autres groupes musculaires ou si on suppose que la dose mentionnée puisse entraîner un affaiblissement excessif des muscles traités, p. ex. chez des patients avec de petits muscles.
• +Instruction d’administration: La dose est injectée en répartissant la dose en plusieurs injections dans le chef médial ou latéral du muscle gastrocnémien atteint. Le traitement doit être commencé à une dose plus faible chez les patients nécessitant en même temps des injections dans d’autres groupes musculaires ou si on suppose que la dose mentionnée puisse entraîner un affaiblissement excessif des muscles traités, p. ex. chez des patients avec de petits muscles.
• -Information complémentaires: L’amélioration clinique s’observe généralement dans les deux premières semaines suivant l’injection. De nouvelles injections doivent être effectuées lorsque l’effet clinique de l’injection précédente a disparu, mais avec un intervalle de trois mois minimum entre les séances.Il devrait être possible d’adapter le schéma posologique pour obtenir un intervalle de 6 mois entre deux séances d’injection.
• +Information complémentaires: L’amélioration clinique s’observe généralement dans les deux premières semaines suivant l’injection. De nouvelles injections doivent être effectuées lorsque l’effet clinique de l’injection précédente a disparu, mais avec un intervalle de trois mois minimum entre les séances. Il devrait être possible d’adapter le schéma posologique pour obtenir un intervalle de 6 mois entre deux séances d’injection.
• -Il est conseillé aux patients de cesser le traitement antiagrégation plaquettaire au moins 3 jours avant l’injection. Les patients sous traitement anticoagulant doivent être pris en charge de façon appropriée pour réduire le risque d’hémorragie.
• +Il est conseillé aux patients de cesser le traitement anti-agrégation plaquettaire au moins 3 jours avant l’injection. Les patients sous traitement anticoagulant doivent être pris en charge de façon appropriée pour réduire le risque d’hémorragie.
• -Instruction d’administration: Une instillation intravésicale avec un anesthésique local dilué avec ou sans sédation peut être utilisée avant l’injection, selon les pratiques locales. Si une instillation d’anesthésique locale est effectuée, la vessie doit être vidangée et rincée avec une solution de chlorure de sodium stérile avant les étapes suivantes du processus d’injection.La solution de BOTOX® reconstituée (100 unités Allergan/10 ml) est injectée dans le muscle détrusor au moyen d’un cystoscope souple ou rigide en évitant le trigone. La vessie doit être instillée avec suffisamment de solution de chlorure de sodium afin d’obtenir une visualisation suffisante pour l’injection. Une dilatation exagérée doit cependant être évitée.L’aiguille doit être introduite sur environ 2 mm dans le muscle détrusor et 20 injections de 0,5 ml (volume total de 10 ml) doivent être effectuées à une distance d’environ 1 cm (voir illustration ci-dessous). Comme injection finale, environ 1 ml de solution de chlorure de sodium physiologique stérile sera injecté afin que la dose totale soit administrée. Après administration des injections, la solution de chlorure de sodium utilisée pour la visualisation de la paroi vésicale ne sera pas drainée afin que le patient puisse démontrer sa capacité d’uriner avant sa sortie de la clinique. Le patient sera surveillé pendant au moins 30 minutes après l’injection et jusqu’à ce qu’une vidange spontanée de la vessie ait eu lieu.
• +Instruction d’administration: Une instillation intravésicale avec un anesthésique local dilué avec ou sans sédation peut être utilisée avant l’injection, selon les pratiques locales. Si une instillation d’anesthésique locale est effectuée, la vessie doit être vidangée et rincée avec une solution de chlorure de sodium stérile avant les étapes suivantes du processus d’injection. La solution de BOTOX® reconstituée (100 unités Allergan/10 ml) est injectée dans le muscle détrusor au moyen d’un cystoscope souple ou rigide en évitant le trigone. La vessie doit être instillée avec suffisamment de solution de chlorure de sodium afin d’obtenir une visualisation suffisante pour l’injection. Une dilatation exagérée doit cependant être évitée. L’aiguille doit être introduite sur environ 2 mm dans le muscle détrusor et 20 injections de 0,5 ml (volume total de 10 ml) doivent être effectuées à une distance d’environ 1 cm (voir illustration ci-dessous). Comme injection finale, environ 1 ml de solution de chlorure de sodium physiologique stérile sera injecté afin que la dose totale soit administrée. Après administration des injections, la solution de chlorure de sodium utilisée pour la visualisation de la paroi vésicale ne sera pas drainée afin que le patient puisse démontrer sa capacité d’uriner avant sa sortie de la clinique. Le patient sera surveillé pendant au moins 30 minutes après l’injection et jusqu’à ce qu’une vidange spontanée de la vessie ait eu lieu.
• -Instruction d’administration: Il est possible d’instiller par voie intravésicale un anesthésique dilué, avec ou sans sédation, ou recourir à une anesthésie générale avant l’injection, selon les pratiques locales. Si un anesthésique local est instillé, la vessie doit être drainée et rincée à l’aide d’une solution saline stérile avant de poursuivre la procédure d’injection.La solution reconstituée de BOTOX® (200 unités Allergan/30 ml) est injectée dans le détrusor à l’aide d’un cystoscope flexible ou rigide, en évitant le trigone. Il faut instiller dans la vessie une quantité suffisante de solution saline pour une bonne visualisation des injections. Une dilatation exagérée doit cependant être évitée.L’aiguille doit être introduite sur environ 2 mm à l’intérieur du détrusor et 30 injections de 1 ml chacune (volume total de 30 ml) doivent être effectuées avec un espace d’environ 1 cm (voir la figure ci-dessus). Pour la dernière injection, environ 1 ml de solution physiologique stérile doit être injecté pour que la dose complète puisse être administrée. Une fois les injections réalisées, la solution saline injectée dans la vessie pour permettre d’en voir les parois doit être drainée. Le patient doit être gardé en observation pendant au moins 30 minutes après l’intervention.
• +Instruction d’administration: Il est possible d’instiller par voie intravésicale un anesthésique dilué, avec ou sans sédation, ou recourir à une anesthésie générale avant l’injection, selon les pratiques locales. Si un anesthésique local est instillé, la vessie doit être drainée et rincée à l’aide d’une solution saline stérile avant de poursuivre la procédure d’injection. La solution reconstituée de BOTOX® (200 unités Allergan/30 ml) est injectée dans le détrusor à l’aide d’un cystoscope flexible ou rigide, en évitant le trigone. Il faut instiller dans la vessie une quantité suffisante de solution saline pour une bonne visualisation des injections. Une dilatation exagérée doit cependant être évitée. L’aiguille doit être introduite sur environ 2 mm à l’intérieur du détrusor et 30 injections de 1 ml chacune (volume total de 30 ml) doivent être effectuées avec un espace d’environ 1 cm (voir la figure ci-dessus). Pour la dernière injection, environ 1 ml de solution physiologique stérile doit être injecté pour que la dose complète puisse être administrée. Une fois les injections réalisées, la solution saline injectée dans la vessie pour permettre d’en voir les parois doit être drainée. Le patient doit être gardé en observation pendant au moins 30 minutes après l’intervention.
• -Informations complémentaires: Une amélioration clinique se produit en général dans les 2 semaines suivant l’intervention. De nouvelles injections sont envisageables chez le patient lorsque l’effet clinique des injections précédentes a diminué (la durée médiane dans les essais cliniques de phase III était de 256 à 295 jours pour BOTOX® (à raison de 200 unités Allergan)), mais ces nouvelles injections ne doivent pas être faites moins de 3 mois après la dernière injection vésicale.
• +Informations complémentaires: Une amélioration clinique se produit en général dans les 2 semaines suivant l’intervention. De nouvelles injections sont envisageables chez le patient lorsque l’effet clinique des injections précédentes a diminué (la durée médiane dans les essais cliniques de phase III était de 256 à 295 jours (~36-42 semaines) pour BOTOX® (à raison de 200 unités Allergan)), mais ces nouvelles injections ne doivent pas être faites moins de 3 mois après la dernière injection vésicale.
• -Il existe des rapports postcommercialisation signalant des cas de décès suite à un traitement par la toxine botulique (dans certains cas dus à une pneumonie d’aspiration) et une diffusion possible de la toxine dans des zones éloignées du site d’application chez des enfants souffrant de maladies supplémentaires, en particulier d’infirmité motrice cérébrale. Voir les mises en garde concernant l’«Utilisation chez les enfants et les adolescents» dans la rubrique «Mises en garde et précautions». Un rapport causal avec BOTOX® n’a pas été démontré dans les cas mentionnés.
• +Il existe des rapports post-commercialisation signalant des cas de décès suite à un traitement par la toxine botulique (dans certains cas dus à une pneumonie d’aspiration) et une diffusion possible de la toxine dans des zones éloignées du site d’application chez des enfants souffrant de maladies supplémentaires, en particulier d’infirmité motrice cérébrale. Voir les mises en garde concernant l’«Utilisation chez les enfants et les adolescents» dans la rubrique «Mises en garde et précautions». Un rapport causal avec BOTOX® n’a pas été démontré dans les cas mentionnés.
• -Théoriquement l’effet de la toxine botulique de type A peutêtre potentialisé par la co-administration de BOTOX® avec des antibiotiques aminoglycosides, la spectinomycine ou d’autres agents pouvant interférer avec la transmission neuromusculaire (p. ex. relaxants musculaires).
• +Théoriquement l’effet de la toxine botulique de type A peut-être potentialisé par la co-administration de BOTOX® avec des antibiotiques aminoglycosides, la spectinomycine ou d’autres agents pouvant interférer avec la transmission neuromusculaire (p. ex. relaxants musculaires).
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Affections de la peau et du tissu souscutané
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Affections de la peau et du tissu souscutané
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents: rétention urinaire, volume d’urine restante*, pollakiurie.
• +Fréquents: rétention urinaire, pollakiurie.
• +Investigations
• +Fréquents: volume d’urine restante*.
• +Effets indésirables à l’issue des études cliniques pivots de phase III
• -Chez les patients avec SEP ayant participé aux études pivots, aucune modification du taux annuel de poussée de SEP (c.-à-d. le nombre de poussées de SEP par annéepatient) n’a été observée (BOTOX® = 0,23; placebo = 0,20).
• -Parmi les patients qui n’avaient pas recours à un sondage vésical au début de l’étude, avant le traitement, un sondage a été instauré dans 38,9% des cas après le traitement par BOTOX® à raison de 200 unités contre 17,3% des cas chez les patients recevant le placebo.
• +Chez les patients avec SEP ayant participé aux études pivots, aucune modification du taux annuel de poussée de SEP (c.-à-d. le nombre de poussées de SEP par année-patient) n’a été observée (BOTOX® = 0,23; placebo = 0,20).
• +Parmi les patients qui n’avaient pas recours à un sondage vésical au début de l’étude, avant le traitement, un sondage a été instauré dans 38,9% des cas après le traitement par BOTOX® 200 unités Allergan contre 17,3% des cas chez les patients recevant le placebo.
• +Effets indésirables à l’issue de l’étude réalisée après l’autorisation de mise sur le marché avec 100 unités Allergan de BOTOX® sur des patients SEP non cathétérisés en début d’étude
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections des voies urinaires (39,4%), bactériurie (18,2%).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: rétention urinaire (16,7%).
• +Fréquents: hématurie**, dysurie**.
• +Investigations
• +Très fréquents: volume d’urine restante** (16,7%)
• +* Effets indésirables liées à la procédure.
• +** Volume d’urine restante accru qui ne nécessite pas de cathétérisme.
• +Un sondage a été instauré chez 15,2% des patients après le traitement avec 100 unités Allergan de BOTOX® par rapport à 2,6% des patients recevant le placebo.
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Anaphylaxie, angioœdème, maladie sérique et urticaire.
• +Anaphylaxie, angio-œdème, maladie sérique et urticaire.
• -Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Après l’injection, il se produit une liaison initiale rapide et de haute affinité entre la toxine et des récepteurs cellulaires de surface spécifiques. Celle-ci est suivie du transfert de la toxine à travers la membrane plasmique par endocytose médiée par les récepteurs. Enfin, la toxine est libérée dans le cytoplasme. Ce processus est accompagné d’une inhibition progressive de la libération d’acétylcholine. Les signes cliniques se manifestent dans un délai de 2 à 3 jours, avec un effet maximal constaté 5 à 6 semaines après l’injection.
• +Après l’injection, il se produit une liaison initiale rapide et de haute affinité entre la toxine et des récepteurs cellulaires de surface spécifiques. Celle-ci est suivie du transfert de la toxine à travers la membrane plasmique par endocytose médiée par les récepteurs. Enfin, la toxine est libérée dans le cytoplasme. Ce processus est accompagné d’une inhibition progressive de la libération d’acétylcholine. Les signes cliniques se manifestent dans un délai de 2 à 3 jours, avec un effet maximal constaté 5 à 6 semaines après l’injection. Au niveau des neurones sensoriels, BOTOX® inhibe la libération des neurotransmetteurs sensoriels (p.ex. substance P, CGRP) et réduit l’expression des récepteurs de surface cellulaire (p.ex. TRPV1). BOTOX® empêche également la sensibilisation des neurones sensoriels nociceptifs et l’inverse.
• - BOTOX® 100 unités Allergan(N = 557) Placebo(N = 548) Valeur p
• -Fréquence journalière des épisodes d’incontinence urinaire* Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne à la semaine 2 Modification moyenne à la semaine 6 Modification moyenne à la semaine 12 5,49-2,85-3,11-2,80 5,39-1,21-1,22-0,95 <0,001<0,001<0,001
• -Proportion de réponse positive au traitement sur l’échelle du bénéfice du traitement (%) Semaine 2 Semaine 6 Semaine 12 64,468,1 61,8 34,732,828,0 <0,001<0,001<0,001
• -Fréquence mictionnelle journalière Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne à la semaine 2 Modification moyenne à la semaine 6 Modification moyenne à la semaine 12 11,99-1,53-2,18-2,35 11,48-0,78-0,97-0,87 <0,001<0,001<0,001
• -Fréquence journalière des épisodes de mictions impérieuses Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne à la semaine 2 Modification moyenne à la semaine 6 Modification moyenne à la semaine 12b 8,82-2,89-3,56-3,30 8,31-1,35-1,40-1,23 <0,001<0,001<0,001
• -Score total I-QOL Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne après la semaine 12bc 34,1+22,5 34,7+6,6 <0,001
• -Questionnaire KHQLimitation des activités Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne après la semaine 12bc 65,4-25,4 61,2-3,7 <0,001
• -Questionnaire KHQ: limitations sociales Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne après la semaine 12bc 44,8-16,8 42,4-2,5 <0,001<0,001
• + BOTOX® 100 unités Allergan (N = 557) Placebo (N = 548) Valeur p
• +Fréquence journalière des épisodes d’incontinence urinaire* Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne à la semaine 2 Modification moyenne à la semaine 6 Modification moyenne à la semaine 12 5,49 -2,85 -3,11 -2,80 5,39 -1,21 -1,22 -0,95 <0,001 <0,001 <0,001
• +Proportion de réponse positive au traitement sur l’échelle du bénéfice du traitement (%) Semaine 2 Semaine 6 Semaine 12 64,4 68,1 61,8 34,7 32,8 28,0 <0,001 <0,001 <0,001
• +Fréquence mictionnelle journalière Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne à la semaine 2 Modification moyenne à la semaine 6 Modification moyenne à la semaine 12 11,99 -1,53 -2,18 -2,35 11,48 -0,78 -0,97 -0,87 <0,001 <0,001 <0,001
• +Fréquence journalière des épisodes de mictions impérieuses Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne à la semaine 2 Modification moyenne à la semaine 6 Modification moyenne à la semaine 12b 8,82 -2,89 -3,56 -3,30 8,31 -1,35 -1,40 -1,23 <0,001 <0,001 <0,001
• +Score total I-QOL Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne après la semaine 12bc 34,1 +22,5 34,7 +6,6 <0,001
• +Questionnaire KHQ Limitation des activités Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne après la semaine 12bc 65,4 -25,4 61,2 -3,7 <0,001
• +Questionnaire KHQ: limitations sociales Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne après la semaine 12bc 44,8 -16,8 42,4 -2,5 <0,001 <0,001
• +Chez les patients qui ont également participé à l’étude de prolongation ouverte et qui ont été traités uniquement avec 100 unités Allergan de BOTOX® (n = 438), la durée médiane de la réponse était de 212 jours (~30 semaines).
• +
• -Dans les études centrales, aucun des 615 patients chez lesquels des échantillons ont été analysés n’a développé d’anticorps neutralisants.
• +Dans les études centrales, aucun des 615 patients chez lesquels des échantillons ont été analysés n’a développé d’anticorps neutralisants. Chez les patients dont les échantillons issus de l’étude pivot de phase III et des études de prolongation ouvertes ont été analysés, des anticorps neutralisants se sont développés dans les cas suivants: chez 0 patient sur 954 (0,0%) durant le traitement avec 100 unités Allergan de BOTOX® et chez 3 patients sur 260 (1,2%) après un traitement ultérieur avec au minimum une dose de 150 unités Allergan. L’un de ces trois patients a présenté un bénéfice clinique durable.
• - BOTOX®200 Unités Allergan(N = 227) Placebo(N = 241) Valeur p
• -Fréquence hebdomadaire de l’incontinence urinaire* Valeur moyenne au début de l‘étude Variation moyenne à la semaine 2 Variation moyenne à la semaine 6a Variation moyenne à la semaine 12 32,4-17,7-21,3-20,6 31,5 -9,0-10,5 -9,9 <0,001<0,001<0,001
• -Capacité cystométrique maximale (ml) Valeur moyenne au début de l’étude Variation moyenne à la semaine 6b 250,2+153,6 253,5+11,9 <0,001
• -Pression maximale détrusorienne durant la première contraction involontaire du détrusor (cmH2O): Valeur moyenne au début de l’étude Variation moyenne à la semaine 6b 51,5-32,4 47,3+1,1 <0,001
• -Score global relatif à la qualité de vie spécifiquement en rapport avec l’incontinencec,d Valeur moyenne au début de l’étude Variation moyenne à la semaine 6b Variation moyenne à la semaine 12 35,37+25,89+28,89 35,32+11,15 +8,86 <0,001<0,001
• + BOTOX® 200 Unités Allergan (N = 227) Placebo (N = 241) Valeur p
• +Fréquence hebdomadaire de l’incontinence urinaire* Valeur moyenne au début de l‘étude Modification moyenne à la semaine 2 Modification moyenne à la semaine 6a Modification moyenne à la semaine 12 32,4 -17,7 -21,3 -20,6 31,5 -9,0 -10,5 -9,9 <0,001 <0,001 <0,001
• +Capacité cystométrique maximale (ml) Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne à la semaine 6b 250,2 +153,6 253,5 +11,9 <0,001
• +Pression maximale détrusorienne durant la première contraction involontaire du détrusor (cmH2O): Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne à la semaine 6b 51,5 -32,4 47,3 +1,1 <0,001
• +Score global relatif à la qualité de vie spécifiquement en rapport avec l’incontinencec,d Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne à la semaine 6b Modification moyenne à la semaine 12 35,37 +25,89 +28,89 35,32 +11,15 +8,86 <0,001 <0,001
• -La durée médiane de l’effet du traitement dans les deux études pivots, basée sur une demande de retraitement exprimée par le patient, était de 256 à 295 jours (36 à 42 semaines) pour le groupe ayant reçu 200 unités Allergan de BOTOX® comparé à 92 jours (13 semaines) pour le groupe placebo. Lors de la répétition du traitement, la réponse des patients est restée constante concernant tous les critères d’évaluation de l’efficacité.
• +La durée médiane de l’effet du traitement dans les deux études pivots, basée sur une demande de retraitement exprimée par le patient, était de 256 à 295 jours (36 à 42 semaines) pour le groupe ayant reçu 200 unités Allergan de BOTOX® comparé à 92 jours (13 semaines) pour le groupe placebo. Chez les patients qui ont également participé à l’étude de prolongation ouverte et qui ont été traités uniquement avec 200 unités Allergan de BOTOX® (n = 174), la durée médiane de la réponse était de 253 jours (~36 semaines).
• +Lors de la répétition du traitement, la réponse des patients est restée constante concernant tous les critères d’évaluation de l’efficacité.
• +Chez les patients dont les échantillons issus du programme de développement de nouveaux médicaments (y compris étude de prolongation ouverte) ont été analysés, des anticorps neutralisants se sont développés dans les cas suivants: chez 3 patients sur 300 (1,0%) traités uniquement avec 200 unités Allergan de BOTOX® et chez 5 patients sur 258 (1,9%) après un traitement avec au minimum une dose de 300 unités Allergan. Quatre de ces huit patients ont présenté un bénéfice clinique durable.
• +Après l’autorisation de mise sur le marché, une étude a été réalisée en double aveugle et contre placebo sur des patients atteints de sclérose en plaques (SEP), lesquels présentaient une incontinence urinaire causée par une hyperactivité neurogène du détrusor et n’ont pas été traités de manière satisfaisante par au moins un agent anticholinergique et n’étaient pas cathétérisés en début d’étude. Ces patients ont été randomisés pour recevoir soit 100 unités Allergan de BOTOX® (n = 66) soit un placebo (n = 78).
• +Des améliorations significatives du paramètre d’efficacité primaire, une modification dans la fréquence quotidienne des épisodes d’incontinence par rapport au début de l’étude, ont été observées pour BOTOX® (100 unités Allergan) à la période d’efficacité primaire en semaine 6 en comparaison avec un placebo. Cela englobait également le groupe de patients chez qui l’incontinence urinaire avait disparu. Des améliorations significatives des paramètres urodynamiques et du questionnaire I-QOL rempli par le patient ont été observées. Cela inclut les tactiques d’évitement, les conséquences psychosociales et les sentiments de honte restrictifs.
• +Les résultats de l’étude après introduction sur le marché sont présentés comme suit:
• +Critères primaires et secondaires au début de l’étude et modification par rapport au début de l’étude après introduction sur le marché avec 100 unités Allergan de BOTOX® et dans le cas de patients SEP progressive non cathétérisés en début d’étude:
• + BOTOX® 100 unités Allergan (N=66) Placebo (N=78) Valeur p
• +Fréquence journalière des épisodes d’incontinence urinaire* Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne à la semaine 2 Modification moyenne à la semaine 6a Modification moyenne à la semaine 12 4.2 -2.9 -3.3 -2.8 4.3 -1.2 -1.1 -1.1 p<0.001 p<0.001 p<0.001
• +Capacité cystométrique maximale (ml) Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne à la semaine 6b 246.4 +127.2 245.7 -1.8 p<0.001
• +Pression maximale détrusorienne durant la première contraction involontaire du détrusor (cmH2O): Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne à la semaine 6b 35.9 -19.6 36.1 +3.7 p=0.007
• +Score global relatif à la qualité de vie spécifiquement en rapport avec l’incontinencec,d Valeur moyenne au début de l’étude Modification moyenne à la semaine 6b Modification moyenne à la semaine 12 32.4 +40.4 +38.8 34.2 +9.9 +7.6 p<0.001 p<0.001
• +
• +* Dans le groupe traité par 100 unités Allergan de BOTOX®, la proportion de patients continents était de 53% pendant toute la semaine 6 et de 10,3% dans le groupe sous placebo.
• +a Critère d’évaluation primaire
• +b Critère d’évaluation secondaire
• +c L’échelle du score total de l’I-QOL va de 0 (problème majeur) à 100 (absolument aucun problème).
• +d La différence minimale significative prédéfinie (MID – Minimally Important Difference) du score global I-QOL était de 11 points, en partant d’une valeur estimée de MID de 4 à 11 points indiquée par les patients avec une hyperactivité neurogène du muscle détrusorien.
• +La durée médiane de la réponse dans cette étude, basée sur une demande de retraitement exprimée par les patients, était de 362 jours (~52 semaines) dans le groupe traité avec 100 unités Allergan de BOTOX® contre 88 jours (~13 semaines) pour le groupe ayant reçu un placebo.
• +
• - Dose résultante(Unités Allergan par 0,1 ml)
• -0,5 ml1,0 ml2,0 ml4,0 ml8,0 ml 20,0 U10,0 U 5,0 U 2,5 U 1,25 U
• + Dose résultante (Unités Allergan par 0,1 ml)
• +0,5 ml 1,0 ml 2,0 ml 4,0 ml 8,0 ml 20,0 U 10,0 U 5,0 U 2,5 U 1,25 U
• -Juin 2015
• +Mars 2017