• -·Prophylaxie des céphalées chez les patients adultes atteints de migraine chronique.
• +·prophylaxie des céphalées chez les patients adultes atteints de migraine chronique.
• -·traitement de l'incontinence urinaire causée par l'hyperactivité neurogène du détrusor associée à une affection neurologique (p.ex. lésion médullaire, sclérose en plaques) chez l'adulte.
• +·traitement de l'incontinence urinaire causée par l'hyperactivité neurogène du détrusor Neurogenic Detrusor Overactivity (NDO)) associée à une affection neurologique (p.ex. lésion médullaire, sclérose en plaques) chez l'adulte.
• +·traitement de l'hyperactivité neurogène du détrusor associée à une affection neurologique (comme p.ex. le spina bifida, une lésion de la moelle épinière) chez les patients pédiatriques à partir de 5 ans, dont la vessie est vidangée de manière fiable par un sondage régulier à usage unique et qui ne répondent pas suffisamment aux médicaments anticholinergiques ou ne les tolèrent pas.
• +
• -Il n'existe pas d'étude sur la sécurité et l'efficacité de BOTOX dans le traitement du blépharospasme, de l'hémispasme facial et du strabisme chez l'enfant de moins de 12 ans.
• -La sécurité et l'efficacité de BOTOX dans le traitement de la dystonie cervicale, des céphalées en cas de migraine chronique, de l'hyperhidrose axillaire primaire et de la vessie hyperactive ou de l'incontinence urinaire causée par l'hyperactivité neurogène du détrusor n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). Aucune donnée n'est disponible.
• +Il n'existe aucune étude sur la sécurité et l'efficacité du BOTOX dans le traitement du blépharospasme, du spasme hémifacial et du strabisme chez les enfants de moins de 12 ans.
• +La sécurité et l'efficacité du BOTOX dans le traitement de l'hyperactivité neurogène du détrusor chez les enfants de moins de 5 ans n'ont pas été étudiées. La sécurité et l'efficacité de BOTOX dans le traitement de la dystonie cervicale, des céphalées en cas de migraine chronique, et de l'hyperhidrose axillaire primaire n'ont pas été démontrées chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans).
• -On ne dispose pas de données cliniques suffisantes pour déterminer une posologie générale et un nombre fixe de sites d'injection dans chaque muscle. Le traitement doit donc être mis en place individuellement par le médecin spécialiste traitant le patient. Les doses optimales doivent être déterminées par titration.
• +On ne dispose pas de données cliniques suffisantes pour déterminer une posologie générale et un nombre fixe de sites d'injection dans chaque muscle. Le traitement doit donc être mis en place individuellement par le médecin spécialiste traitant le patient. Les doses optimales doivent être déterminées par titration. Le cas échéant, le potentiel de formation d'anticorps neutralisants peut être minimisé en administrant la dose efficace la plus faible aux intervalles les plus longs indiqués cliniquement entre les injections.
• -Informations complémentaires: Les injections à proximité du muscle releveur de la paupière supérieure sont à éviter pour éviter le risque de ptose. En raison de la diffusion de la solution de toxine botulique de type A dans le muscle oblique inférieur, une diplopie peut se manifester. Cet effet indésirable peut être réduit en évitant les injections médiales dans la paupière inférieure. Les schémas suivants indiquent les sites d'injection possibles:
• +Informations complémentaires: Les injections à proximité du muscle releveur de la paupière supérieure sont à éviter pour éviter le risque de ptose. En raison de la diffusion de la solution de toxine botulique de type A dans le muscle oblique inférieur, une diplopie peut se manifester. Cet effet indésirable peut être réduit en évitant les injections médiales dans la paupière inférieure. Les sites d'injection possibles Figure 1 sont représentés ci-après:
• +Figure 1: Sites d'injection possibles
• -Dose totale maximale: La dose maximale recommandée pour une injection unique dans un muscle de l'œil est de 25 unités. Le volume d'injection recommandé de BOTOX à administrer pour le traitement du strabisme est de 0,05 à 0,15 ml par muscle.
• +Dose totale maximale: La dose maximale recommandée pour une injection unique dans un muscle de l'œil est de 25 unités.
• +Le volume d'injection recommandé de BOTOX à administrer pour le traitement du strabisme est de 0,05 à 0,15 ml par muscle.
• -L'administration initiale chez un patient jamais traité auparavant doit commencer à la dose minimale efficace. Il ne faut pas administrer plus de 50 unités dans un même site. Le sterno-cléido-mastoïdien ne doit pas recevoir plus de 100 unités. Afin de minimiser le risque de dysphagie, les injections dans le sterno-cléido-mastoïdien ne doivent pas être bilatérales.
• +L'administration initiale chez un patient jamais traité auparavant doit commencer à la dose minimale efficace. Il ne faut pas administrer plus de 50 unités dans un même site. Le sterno-cléidomastoïdien ne doit pas recevoir plus de 100 unités. Afin de minimiser le risque de dysphagie, les injections dans le sterno-cléido-mastoïdien ne doivent pas être bilatérales.
• -La figure suivante montre les sites d'injection pour le traitement de la spasticité des membres supérieurs chez l'enfant:
• +L'illustration ci-après Figure 2 présente les sites d'injection pour le traitement de la spasticité des membres supérieurs chez les enfants:
• +Figure 2: Sites d'injection pour le traitement de la spasticité des membres supérieurs chez les enfants
• -Le schéma suivant montre les sites d'injection pour la spasticité des membres inférieurs chez l'adulte:
• +L'illustration ci-après Figure 3 présente les sites d'injection pour la spasticité des membres inférieurs chez les adultes:
• +Figure 3: Sites d'injection pour la spasticité des membres inférieurs chez les adultes
• -Le schéma ci-dessous montre les sites d'injection pour le traitement de la spasticité des membres inférieurs chez l'enfant:
• +L'illustration ci-après Figure 4 présente les sites d'injection pour le traitement de la spasticité des membres inférieurs chez les enfants:
• +Figure 4: Sites d'injection pour le traitement de la spasticité des membres inférieurs chez les enfants
• -Le calendrier recommandé pour le renouvellement du traitement est de 12 semaines. Les points d'injection sont représentés dans les illustrations ci-dessous:
• +Le calendrier recommandé pour le renouvellement du traitement est de 12 semaines.
• +Les points d'injection sont représentés dans les illustrations ci-dessous:
• -Injection dans le muscle détrusor
• -Adultes seulement
• -Instruction d'administration: Au moment du traitement, les patients ne doivent pas être atteints d'une infection urinaire aiguë.
• +Injection dans le muscle détrusor - adultes
• +Généralités instruction d'administration: Au moment du traitement, les patients ne doivent pas être atteints d'une infection urinaire aiguë.
• -Vessie hyperactive
• +Hyperactivité vésicale – adultes
• -La solution de BOTOX reconstituée (100 unités /10 ml) est injectée dans le muscle détrusor au moyen d'un cystoscope souple ou rigide en évitant le trigone. La vessie doit être instillée avec suffisamment de solution de chlorure de sodium afin d'obtenir une visualisation suffisante pour l'injection. Une dilatation exagérée doit cependant être évitée.
• -L'aiguille doit être introduite sur environ 2 mm dans le muscle détrusor et 20 injections de 0,5 ml (volume total de 10 ml) doivent être effectuées à une distance d'environ 1 cm (voir illustration ci-dessous). Comme injection finale, environ 1 ml de solution de chlorure de sodium physiologique stérile sera injecté afin que la dose totale soit administrée. Après administration des injections, la solution de chlorure de sodium utilisée pour la visualisation de la paroi vésicale ne sera pas drainée afin que le patient puisse démontrer sa capacité d'uriner avant sa sortie de la clinique. Le patient sera surveillé pendant au moins 30 minutes après l'injection et jusqu'à ce qu'une vidange spontanée de la vessie ait eu lieu.
• +La solution de BOTOX reconstituée (100 unités /10 ml) est injectée dans le muscle détrusor au moyen d'un cystoscope flexible ou rigide en évitant le trigone. La vessie doit être instillée avec suffisamment de solution de chlorure de sodium afin d'obtenir une visualisation suffisante pour l'injection. Une dilatation exagérée doit cependant être évitée.
• +L'aiguille doit être introduite sur environ 2 mm dans le muscle détrusor et 20 injections de 0,5 ml (volume total de 10 ml) doivent être effectuées à une distance d'environ 1 cm (voir Figure 5).Comme injection finale, environ 1 ml de solution de chlorure de sodium physiologique stérile sera injecté afin que la dose totale soit administrée. Après administration des injections, la solution de chlorure de sodium utilisée pour la visualisation de la paroi vésicale ne sera pas drainée afin que le patient puisse démontrer sa capacité d'uriner avant sa sortie de la clinique. Le patient sera surveillé pendant au moins 30 minutes après l'injection et jusqu'à ce qu'une vidange spontanée de la vessie ait eu lieu.
• +Figure 5: Sites d'injection pour le traitement des troubles fonctionnels de la vessie
• +
• -Incontinence urinaire causée par l'hyperactivité neurogène du détrusor
• +Incontinence urinaire causée par l'hyperactivité neurogène du détrusor - adultes
• +Hyperactivité neurogène du détrusor - patients pédiatriques âgés de 5 ans et plus
• +Généralités instruction d'administration: Les patients ne doivent pas souffrir d'infection urinaire aiguë (urinary tract infection, UTI) au moment du traitement. Des antibiotiques par voie orale doivent être administré à titre prophylactique 1 à 3 jours avant le traitement, le jour du traitement et 1 à 3 jours après le traitement, afin de réduire le risque de survenue d'une infection urinaire liée à l'intervention. Il est conseillé aux patients de cesser le traitement antiagrégant plaquettaire au moins 3 jours avant l'injection.
• +Alternativement, chez les patients recevant une anesthésie générale (ou une sédation consciente) pour le traitement de l'hyperactivité du détrusor liée à une maladie neurologique, une dose d'antibiotiques prophylactiques peut être administrée par voie IV avant le traitement, le jour du traitement. Généralement, l'utilisation d'aminoglycosides n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Les patients traités par antiagrégants plaquettaires doivent arrêter leur traitement au moins 3 jours avant l'injection. Les patients qui reçoivent un traitement anticoagulant doivent être pris en charge de façon appropriée pour réduire le risque d'hémorragie.
• +Lors de la réalisation d'une cystoscopie, il convient de prendre les précautions adéquates.
• +·Chez les patients âgés de 5 à moins de 12 ans: Avant l'injection, il convient d'envisager une anesthésie générale (ou une sédation consciente), conformément à la procédure habituelle locale.
• +·Chez les patients âgés de 12 ans et plus: Une instillation intra-vésicale d'un anesthésique local dilué, avec ou sans sédation ou une anesthésie générale doivent être envisagée avant le traitement par injections de BOTOX, conformément à la procédure habituelle locale.
• +Pour tous les groupes d'âge, il convient au moins d'envisager l'instillation intra-vésicale d'un anesthésique local dilué. Si une instillation d'anesthésique locale est réalisée, la vessie doit être vidangée et rincée avec une solution de chlorure de sodium stérile avant les étapes suivantes de la procédure d'injection.
• +Aiguille recommandée: Il est possible d'utiliser un cystoscope flexible ou rigide. L'aiguille d'injection stérile doit être remplie (amorcée) avec environ 1 ml de solution de dosage de BOTOX (en fonction de la longueur de l'aiguille) avant le début des injections, afin d'éliminer la totalité de l'air.
• +Instruction d'administration: Le BOTOX reconstitué est injecté dans le muscle détrusor à l'aide d'un cystoscope flexible ou rigide, en évitant le trigone. Il convient de remplir la vessie avec suffisamment de solution de chlorure de sodium afin d'obtenir une visualisation suffisante pour les injections, tout en évitant une distension excessive.
• +L'aiguille doit être introduite sur environ 2 mm dans le muscle détrusor et 20 injections de 0,5 ml chacune (volume total: 10 ml) doivent être réalisées avec une espace d'environ 1 cm (voir Figure 5). Comme injection finale, environ 1 ml de solution de chlorure de sodium physiologique stérile doit être injecté pour que le reste de BOTOX passe de l'aiguille au muscle détrusor et que la dose totale soit administrée. Après administration de toutes les injections, la solution de chlorure de sodium utilisée pour la visualisation de la paroi vésicale doit être vidée. Le patient doit être surveillé pendant encore au moins 30 minutes après la fin des injections.
• +Dose recommandée: Si le poids corporel du patient est supérieur ou égal à 34 kg, la dose recommandée s'élève à 200 unités de BOTOX par traitement, administrées sous forme d'injections intra-détrusor après dilution.
• +·Reconstituez le BOTOX pour que 20 unités de BOTOX par ml se trouvent dans le(s) flacon(s) de prélèvement:
• +·Flacons de prélèvement BOTOX avec 100 unités: Ajoutez 5 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur et secouez le(s) flacon(s) de prélèvement avec précaution.
• +·Aspirez 10 ml du ou des flacons dans une seringue de dosage de 10 ml.
• +·Utilisez la solution immédiatement après la reconstitution dans la seringue. Éliminez la solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur non utilisée.
• +Si le poids corporel du patient est inférieur à 34 kg, la dose recommandée s'élève à 6 unités de BOTOX par kg de poids et par traitement, administrées sous forme d'injection dans le détrusor:
• +·Reconstituez le BOTOX pour que 20 unités de BOTOX par ml se trouvent dans le(s) flacon(s) de prélèvement:
• +·Flacon(s) de prélèvement BOTOX avec 100 unités: Ajoutez 5 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur à un flacon de prélèvement de 100 unités de BOTOX (lorsque la dose finale est inférieure ou égale à 100 U) ou à chacune de deux flacons de BOTOX de 100 unités (lorsque la dose finale est supérieure à 100 U) et secouez le/les flacon(s) de prélèvement avec précaution.
• +·Selon le poids corporel du patient, le BOTOX reconstitué à une concentration de 20 unités pour 1 ml doit être dilué davantage. Les instructions complémentaires concernant la dilution en fonction du poids du patient se rapportent à la quantité de BOTOX reconstitué (20 unités pour 1 ml) et à la solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur supplémentaire, qui doivent être aspirés ensemble dans une seringue de dosage de 10 ml. Elles sont présentées dans le tableau 1:.
• +Tableau 1: Instructions de dilution du BOTOX et dose finale pour les patients ayant un poids corporel < 34 kg
• +Poids corporel (kg) Volume de BOTOX reconstitué (20 U/ml) et des diluants* (ml) à prélever dans la seringue de dosage, pour atteindre un volume final de 10 ml pour l'injection dans le muscle détrusor Dose finale de BOTOX dans la seringue de dosage
• +BOTOX (ml) Diluant* (ml)
• +12 à moins de 14 3,6 6,4 72 unités
• +14 à moins de 16 4,2 5,8 84 unités
• +16 à moins de 18 4,8 5,2 96 unités
• +18 à moins de 20 5,4 4,6 108 unités
• +20 à moins de 22 6 4 120 unités
• +22 à moins de 24 6,6 3,4 132 unités
• +24 à moins de 26 7,2 2,8 144 unités
• +26 à moins de 28 7,8 2,2 156 unités
• +28 à moins de 30 8,4 1,6 168 unités
• +30 à moins de 32 9 1 180 unités
• +32 à moins de 34 9,6 0,4 192 unités
• +
• +* Solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur
• +·Utilisez le BOTOX immédiatement après la reconstitution et la dilution dans la seringue. Éliminez la solution de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur non utilisée.
• +Informations complémentaires: Une amélioration clinique survient généralement en l'espace de 2 semaines. On peut envisager de pratiquer une nouvelle injection chez les patients lorsque l'effet clinique de l'injection précédente diminue (la durée médiane, dans l'étude clinique en double aveugle à groupes parallèles, s'élevait à 207 jours [~30 semaines] à raison de 200 unités de BOTOX, adaptées en fonction du poids afin de ne pas dépasser 6 U/kg), en respectant toutefois un délai minimum de 3 mois après l'injection vésicale précédente.
• -1.) ajustement de la dose en fonction de l'analyse de l'échec thérapeutique précédent,
• -2.) utilisation du guidage électromyographique,
• -3.) maintien d'un intervalle de trois mois entre deux séances.
• +1.ajustement de la dose en fonction de l'analyse de l'échec thérapeutique précédent,
• +2.utilisation du guidage électromyographique,
• +3.maintien d'un intervalle de trois mois entre deux séances.
• -La fréquence des dysphagies est dose-dépendante et il est possible de la réduire en maintenant la dose injectée dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien inférieure à 100 unités. Les patients présentant une faible masse musculaire au niveau de la nuque ou ayant reçu une injection bilatérale dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien présentent un risque de dysphagie plus élevé. La dysphagie est imputable à la diffusion de la toxine dans la musculature œsophagienne. Les patients souffrant de dystonie cervicale doivent être informés du risque de dysphagie en tant qu'effet indésirable.
• +La fréquence des dysphagies est dose-dépendante et il est possible de la réduire en maintenant la dose injectée dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien inférieure à 100 unités. Les patients présentant une faible masse musculaire au niveau de la nuque ou ayant reçu une injection bilatérale dans le muscle sternocléido-mastoïdien présentent un risque de dysphagie plus élevé. La dysphagie est imputable à la diffusion de la toxine dans la musculature œsophagienne. Les patients souffrant de dystonie cervicale doivent être informés du risque de dysphagie en tant qu'effet indésirable.
• -La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies à ce jour dans la prophylaxie des céphalées chez les patients atteints de migraine épisodique (céphalées pendant < 15 jours par mois) ou de céphalées de tension chroniques. DYSFONCTIONS VÉSICALES:
• +La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies à ce jour dans la prophylaxie des céphalées chez les patients atteints de migraine épisodique (céphalées pendant < 15 jours par mois) ou de céphalées de tension chroniques.
• +DYSFONCTIONS VÉSICALES:
• +Il convient toutefois de noter que les interactions mentionnées ci-dessus peuvent également se produire dans la population pédiatrique.
• +
• -Des effets indésirables, qui, de l'avis des médecins investigateurs étaient en rapport avec BOTOX, ont été rapportés dans des études cliniques contrôlées: chez 35% des patients avec blépharospasme, chez 28% des patients avec dystonie cervicale, chez 8% des patients avec spasticité infantile, chez 11% des patients avec hyperhidrose axillaire primaire, chez 16% des patients adultes avec spasticité des membres supérieurs et chez 11% des patients adultes atteints de spasticité des membres inférieurs. Dans des études cliniques portant sur la vessie hyperactive, la fréquence était de 26% lors du premier traitement et de 22% lors du second traitement. Dans des études cliniques relatives à l'incontinence urinaire causée par l'hyperactivité neurogène du détrusor, la fréquence était de 32% après le premier traitement, puis de 18% après le second traitement. Dans les études cliniques conduites dans la migraine chronique, la fréquence était de 26 % après le premier traitement et diminuait à 11 % après le deuxième traitement.
• +Des effets indésirables, qui, de l'avis des médecins investigateurs étaient en rapport avec BOTOX, ont été rapportés dans des études cliniques contrôlées: chez 35% des patients avec blépharospasme, chez 28% des patients avec dystonie cervicale, chez 8% des patients avec spasticité infantile, chez 11% des patients avec hyperhidrose axillaire primaire, chez 16% des patients adultes avec spasticité des membres supérieurs et chez 11% des patients adultes atteints de spasticité des membres inférieurs. Dans des études cliniques portant sur la vessie hyperactive, la fréquence était de 26% lors du premier traitement et de 22% lors du second traitement.
• +Dans des études cliniques relatives à l'incontinence urinaire causée par l'hyperactivité neurogène du détrusor, la fréquence était de 32% après le premier traitement, puis de 18% après le second traitement.
• +Dans les études cliniques sur l'hyperactivité neurogène du détrusor chez les adultes, la fréquence était de 32 % lors du premier traitement et a baissé à 18 % lors du deuxième traitement. Dans le cas de l'hyperactivité neurogène du détrusor pédiatrique, l'incidence s'élevait à 14,2 % (16/113) lors du premier traitement, 16,7 % (15/90) lors du deuxième traitement, 18,2 % (10/55) lors du troisième traitement et 45,5 % (5/11) lors du quatrième traitement.
• +Dans les études cliniques conduites dans la migraine chronique, la fréquence était de 26 % après le premier traitement et diminuait à 11 % après le deuxième traitement.
• -Blépharospasme/hémispasme facial
• +Indication Blépharospasme/hémispasme facial
• -Strabisme
• +Indication Strabisme
• -Dystonie cervicale
• +Indication Dystonie cervicale
• -Affections gastrointestinales
• +Affections gastro-intestinales
• -Spasticité focale des extrémités supérieures
• -Adultes
• +Indication Spasticité focale des extrémités supérieures - Adultes
• -Adolescents et enfants à partir de 2 ans
• +Indication Spasticité focale des extrémités supérieures - Adolescents et enfants à partir de 2 ans
• -Spasticité focale des membres inférieurs
• -Adultes
• +Indication Spasticité focale des membres inférieurs - Adultes
• -Adolescents et enfants à partir de 2 ans
• +Indication Spasticité focale des membres inférieurs - Adolescents et enfants à partir de 2 ans
• -Vessie hyperactive
• +Indication Hyperactivité vésicale - adultes
• -*Volume d'urine restante accru après vidange de la vessie qui ne nécessite pas de cathétérisme.
• +* Volume d'urine restante accru après vidange de la vessie qui ne nécessite pas de cathétérisme.
• -Incontinence urinaire causée par l'hyperactivité neurogène du détrusor
• +Indication Incontinence urinaire chez les adultes à la suite d'une hyperactivité neurogène du détrusor
• +Indication Hyperactivité neurogène du détrusor chez les patients pédiatriques à partir de 5 ans
• +Effets indésirables (toutes doses) issus de deux études de phase 3 en pédiatrie, y compris cycle de traitement 1 de l'étude 191622-120 (N = 113) et cycles de traitement répétés 2 (N = 90), 3 (N = 55) et 4 (N = 11) de l'étude 191622-121:
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: Infection des voies urinaires (cycle 1 = 29,2 %, cycle 2 = 34,4 %, cycle 3 = 21,8 %, cycle 4 = 18,2 %), bactériurie (cycle 1 = 16,8 %, cycle 2 = 13,3 %, cycle 3 = 12,7 %, cycle 4 = 18,2 %).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: Hématurie ou ou présence de sang dans les urines (cycle 1 = 4,4 %, cycle 2 = 10,0 %, cycle 3 = 16,4 %, cycle 4 = 54,5%).
• +Fréquents: Leucocyturie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Constipation, douleurs abdominales*
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: Douleurs supra pubiennes*.
• +* Effets indésirables provoqués par la procédure
• -Hyperhidrose axillaire primaire
• +Indication Hyperhidrose axillaire primaire
• -Résultats des critères primaires et secondaires principaux
• +Tableau 2: Résultats des critères primaires et secondaires principaux
• -Graphique 1: score ASM (spasticité des membres supérieurs chez les patients pédiatriques) - Changement moyen par rapport à la valeur initiale
• +Figure 6: score ASM (spasticité des membres supérieurs chez les patients pédiatriques) - Changement moyen par rapport à la valeur initiale
• -Points d'efficacité primaires et secondaires principaux:
• +Tableau 3: Points d'efficacité primaires et secondaires principaux:
• -*Significativement différent du placebo (p<0,05)
• +* Significativement différent du placebo (p<0,05)
• -Figure 2: Score AMS (spasticité des membres inférieurs chez l'adulte) - Changement moyen par rapport à la valeur initiale
• +Figure 7: Score AMS (spasticité des membres inférieurs chez l'adulte) - Changement moyen par rapport à la valeur initiale
• -Figure 3: CGI du médecin (spasticité des membres inférieurs chez l'adulte) - valeurs moyennes par visite
• +Figure 8: CGI du médecin (spasticité des membres inférieurs chez l'adulte) - valeurs moyennes par visite
• -Résultats des critères d'efficacité primaires et secondaires principaux
• +Tableau 4: Résultats des critères d'efficacité primaires et secondaires principaux
• -Graphique 4: score ASM (spasticité des membres inférieurs chez les patients pédiatriques) - Changement moyen par rapport à la valeur initiale
• +Figure 9: score ASM (spasticité des membres inférieurs chez les patients pédiatriques) - Changement moyen par rapport à la valeur initiale
• -Tableau 1: Résultats combinés des critères d'évaluation de l'efficacité dans les deux études pivotales à la semaine 24 (critère d'évaluation principal)
• +Tableau 1:
• +Résultats combinés des critères d'évaluation de l'efficacité dans les deux études pivotales à la semaine 24 (critère d'évaluation principal)
• -Les résultats des études centrales compilées sont représentés ci-dessous.
• -Critères primaires et secondaires au début de l'étude et modification par rapport au début de l'étude dans les études centrales compilées
• - BOTOX 100 unités (n = 557) Placebo (n = 548) Valeur p
• +Les résultats des études centrales compilées sont représentés ci-dessous:
• +Tableau 5: Critères primaires et secondaires au début de l'étude et modification par rapport au début de l'étude dans les études centrales compilées
• + BOTOX 100 unités (n = 557) Placebo (n = 548) Valeur p
• -Modification moyenne à la semaine 2 Modification moyenne à la semaine 6 Modification moyenne à la semaine 12 -2,85 -3,11 -2,80 -1,21 -1,22 -0,95 <0,001 <0,001 <0,001
• +Modification moyenne à la semaine 2 -2,85 -1,21 <0,001
• +Modification moyenne à la semaine 6 -3,11 -1,22 <0,001
• +Modification moyenne à la semaine 12 -2,80 -0,95 <0,001
• -Semaine 2 Semaine 6 Semaine 12 64,4 68,1 61,8 34,7 32,8 28,0 <0,001 <0,001 <0,001
• +Semaine 2 64,4 34,7 <0,001
• +Semaine 6 68,1 32,8 <0,001
• +Semaine 12 61,8 28,0 <0,001
• -Modification moyenne à la semaine 2 Modification moyenne à la semaine 6 Modification moyenne à la semaine 12 -1,53 -2,18 -2,35 -0,78 -0,97 -0,87 <0,001 <0,001 <0,001
• +Modification moyenne à la semaine 2 -1,53 -0,78 <0,001
• +Modification moyenne à la semaine 6 -2,18 -0,97 <0,001
• +Modification moyenne à la semaine 12 -2,35 -0,87 <0,001
• -Modification moyenne à la semaine 2 Modification moyenne à la semaine 6 Modification moyenne à la semaine 12b -2,89 -3,56 -3,30 -1,35 -1,40 -1,23 <0,001 <0,001 <0,001
• +Modification moyenne à la semaine 2 -2,89 -1,35 <0,001
• +Modification moyenne à la semaine 6 -3,56 -1,40 <0,001
• +Modification moyenne à la semaine 12b -3,30 -1,23 <0,001
• -Questionnaire KHQ Limitation des activités
• +Questionnaire KHQ: Limitation des activités
• -Valeur moyenne au début de l'étude Modification moyenne après la semaine 12bc 44,8 -16,8 42,4 -2,5 <0,001 <0,001
• +Valeur moyenne au début de l'étude 44,8 42,4 <0,001
• +Modification moyenne après la semaine 12bc -16,8 -2,5 <0,001
• -Incontinence urinaire causée par l'hyperactivité neurogène du détrusor
• +Incontinence urinaire chez les adultes à la suite d'une hyperactivité neurogène du détrusor
• -Résultats compilés des études pivots concernant les critères d'évaluation primaires et secondaires au début de l'étude et les changements par rapport au début de l'étude
• +Tableau 6: Résultats compilés des études pivots concernant les critères d'évaluation primaires et secondaires au début de l'étude et les changements par rapport au début de l'étude
• -Modification moyenne à la semaine 2 Modification moyenne à la semaine 6a Modification moyenne à la semaine 12 -17,7 -21,3 -20,6 -9,0 -10,5 -9,9 <0,001 <0,001 <0,001
• +Modification moyenne à la semaine 2 -17,7 -9,0 <0,001
• +Modification moyenne à la semaine 6a -21,3 -10,5 <0,001
• +Modification moyenne à la semaine 12 -20,6 -9,9 <0,001
• -Modification moyenne à la semaine 6b Modification moyenne à la semaine 12 +25,89 +28,89 +11,15 +8,86 <0,001 <0,001
• +Modification moyenne à la semaine 6b +25,89 +11,15 <0,001
• +Modification moyenne à la semaine 12 +28,89 +8,86 <0,001
• -Critères primaires et secondaires au début de l'étude et modification par rapport au début de l'étude après introduction sur le marché avec 100 unités de BOTOX et dans le cas de patients SEP progressive non cathétérisés en début d'étude
• +Tableau 7: Critères primaires et secondaires au début de l'étude et modification par rapport au début de l'étude après introduction sur le marché avec 100 unités de BOTOX et dans le cas de patients SEP progressive non cathétérisés en début d'étude
• -Modification moyenne à la semaine 2 Modification moyenne à la semaine 6a Modification moyenne à la semaine 12 -2.9 -3.3 -2.8 -1.2 -1.1 -1.1 p<0.001 p<0.001 p<0.001
• +Modification moyenne à la semaine 2 -2.9 -1.2 p<0.001
• +Modification moyenne à la semaine 6a -3.3 -1.1 p<0.001
• +Modification moyenne à la semaine 12 -2.8 -1.1 p<0.001
• -Modification moyenne à la semaine 6b Modification moyenne à la semaine 12 +40.4 +38.8 +9.9 +7.6 p<0.001 p<0.001
• +Modification moyenne à la semaine 6b +40.4 +9.9 p<0.001
• +Modification moyenne à la semaine 12 +38.8 +7.6 p<0.001
• +Hyperactivité neurogène du détrusor chez les patients pédiatriques à partir de 5 ans
• +Une étude clinique randomisée, multicentrique, en double aveugle avec groupes de doses parallèles, mais sans bras placebo [en raison de la population pédiatrique étudiée] (191622-120) a été réalisée chez des patients entre 5 et 17 ans, présentant une incontinence urinaire à la suite d'une hyperactivité du détrusor associée à une affection neurologique, traités par sondage propre intermittent et ayant répondu de manière insuffisante à une thérapie par anticholinergiques ou ne l'ayant pas toléré. Au total, 113 patients (dont 99 présentant des défauts du tube neural, comme le spina bifida ou le syndrome de la moelle attachée, 13 présentant des lésions de la moelle épinière [T1 ou en-dessous] et 1 présentant une myélite transverse) ont été traités par BOTOX. Ces patients ont reçu de manière aléatoire 50 unités, 100 unités ou 200 unités, sans pouvoir dépasser 6 unités/kg de poids. Les patients qui recevaient moins que la dose à laquelle ils avaient été randomisés en raison de la quantité maximale de 6 unités/kg ont été classés dans le groupe de dose le plus proche pour l'analyse. Au total, 38 patients ont été assignés au groupe recevant 50 unités, 45 patients au groupe recevant 100 unités et 30 patients au groupe recevant 200 unités de BOTOX. Avant le traitement, les patients ont reçu une anesthésie selon leur âge et la pratique locale. 109 patients (97,3 %) ont reçu une anesthésie générale ou une sédation consciente et 3 patients (2,7 %) ont reçu une anesthésie locale.
• +À la semaine 6 (première date), les résultats de l'étude ne montraient aucune différence statistiquement significative de la première variable d'efficacité [approche statistique prédéfinie], de la modification de la fréquence moyenne des épisodes d'incontinence urinaire quotidienne par rapport à la valeur initiale, entre les groupes 100 unités et 50 unités de BOTOX (p = 0,9949) ou entre les groupes 200 unités et 50 unités de BOTOX (p = 0,9123). Au sein du groupe, des améliorations d'environ 30 % ont été constatées dans tous les groupes de doses en ce qui concerne les épisodes d'incontinence urinaire quotidienne (normalisés à 12 heures).
• +Pour la deuxième variable d'efficacité, le volume urinaire après le premier sondage matinal, des différences de groupe significatives sont apparues à la semaine 6 entre le groupe de dose traité avec 200 U par rapport à celui traité avec 50 U de BOTOX (p = 0,0055), alors que l'augmentation dans le groupe recevant 100 unités de BOTOX par rapport à 50 unités n'était pas statistiquement significative (p = 0,5117).
• +En ce qui concerne les mesures pour réduire la pression maximale de la vessie à la semaine 6, l'administration de 200 unités de BOTOX s'est avérée significativement plus efficace que l'administration de 50 unités de BOTOX (p = 0,0157), en revanche, la dose de 100 U non (p = 0,1737).
• +Tableau 8: Valeur initiale et variation par rapport à la valeur initiale en ce qui concerne la fréquence quotidienne des épisodes d'incontinence urinaire, le volume urinaire lors du premier sondage matinal et la pression maximale du détrusor pendant la phase de stockage (cmH2O) et la capacité cystométrique maximale (ml) dans l'étude 191622-120
• + BOTOX 200 unités n = 30 Valeur p*
• +Fréquence quotidienne moyenne des épisodes d'incontinence urinaire pendant la journéea
• +Valeur moyenne au début de l'étude 3,7
• +Variation moyenne* à la semaine 2 (IC à 95 %) –1,1 (–1,7, –0,6) < 0,0001
• +Variation moyenne* à la semaine 6** (IC à 95 %) –1,3 (–1,8, –0,9) < 0,0001
• +Variation moyenne* à la semaine 12 (IC à 95 %) –0,9 (–1,5, –0,4) 0,0009
• +Volume urinaire lors du premier sondage matinal (ml)b
• +Valeur moyenne au début de l'étude 187,7
• +Variation moyenne* à la semaine 2 (IC à 95 %) 63,2 (27,9, 98,6) 0,0006
• +Variation moyenne* à la semaine 6** (IC à 95 %) 87,5 (52,1, 122,8) < 0,0001
• +Variation moyenne* à la semaine 12 (IC à 95 %) 45,2 (10,0, 80,5) 0,0125
• +Pression maximale du détrusor (Pdetmax) pendant la phase de stockage (cm H2O)b
• +Valeur moyenne au début de l'étude 56,7
• +Variation moyenne* à la semaine 6** (IC à 95 %) –27,3 (–36,4, –18,2) < 0,0001
• +Capacité cystométrique maximale (ml) (MCC)b Valeur moyenne au début de l'étude
• +Variation moyenne* à la semaine 6** (IC à 95 %) 202,3
• +Contraction involontaire du détrusor 63,6 (29,0, 98,1)
• +Début de l'étude 25 (92,6)
• +Semaine 6** 13 (46,4) 0,0004
• +
• +IC = intervalle de confiance
• +* La variation de la moyenne des moindres carrés et la valeur p sont basées sur le modèle ANCOVA avec la valeur initiale comme covariable et le groupe de traitement, l'âge (< 12 ans ou ≥12 ans), le nombre d'épisodes d'incontinence urinaire diurne à l'inclusion (≤6 ou > 6) et le traitement anticholinergique (oui/non) à l'inclusion comme facteurs.
• +**Date principale
• +a Critère d'évaluation principal
• +b Critère d'évaluation secondaire
• +Dans l'ensemble, les données relatives au traitement répété ont montré un bénéfice persistant.
• +Aucun des 99 patients pédiatriques qui présentaient un taux initial négatif d'anticorps de liaison ou neutralisants au début de l'étude et qui avaient au moins une valeur évaluable au cours d'une étude randomisée en double aveugle et d'une étude d'extension en double aveugle n'a développé d'anticorps neutralisants après avoir reçu jusqu'à quatre cycles de traitement par 50 à 200 unités de BOTOX.
• +
• -Dans une étude où des rats juvéniles ont reçu une injection intramusculaire de BOTOX à la dose de 8, 16 ou 24 unités/kg de poids corporel toutes les deux semaines à partir du 21e jour postnatal pendant 3 mois, on a observé des changements dans la taille/géométrie des os associés à une diminution de la densité et de la masse osseuse secondaire, à une lésion des membres, à un manque de contraction musculaire et à une diminution du gain de poids corporel. Les changements étaient moins graves à la plus faible dose testée et présentaient des signes de réversibilité à toutes les doses. Les animaux juvéniles semblent plus sensibles que les adultes. Dans une étude où des rats juvéniles ont reçu une injection intramusculaire de BOTOX toutes les deux semaines pendant 12 semaines, la valeur NOAEL(No Observed Adverse Effect Level) était de 8 unités/kg, ce qui est comparable à la dose maximale proposée pour les patients pédiatriques de 10 unités/kg. La dose cumulée chez les rats juvéniles de 56 unités/kg (8 unités/kg administrées toutes les deux semaines pendant 12 semaines) est 5,6 fois supérieure à la dose cumulée maximale dans la population spastique pédiatrique sur la même période. La dose non efficace pour les effets indésirables sur le développement chez les jeunes animaux (8 unités/kg de poids corporel) est égale à la dose cumulative maximale chez les adultes (400 unités) sur la base du poids corporel (kg).
• +Dans une étude où des rats juvéniles ont reçu une injection intramusculaire de BOTOX à la dose de 0, 8, 16 ou 24 unités/kg de poids corporel toutes les deux semaines à partir du 21e jour postnatal pendant 3 mois, on a observé des changements dans la taille/géométrie des os associés à une diminution de la densité et de la masse osseuse secondaire, à une lésion des membres, à un manque de contraction musculaire et à une diminution du gain de poids corporel. Les changements étaient moins graves à la plus faible dose testée et présentaient des signes de réversibilité à toutes les doses. Les animaux juvéniles semblent plus sensibles que les adultes. Dans une étude où des rats juvéniles ont reçu une injection intramusculaire de BOTOX toutes les deux semaines pendant 12 semaines, la valeur NOAEL(No Observed Adverse Effect Level) était de 8 unités/kg, ce qui est comparable à la dose maximale proposée pour les patients pédiatriques de 10 unités/kg. La dose cumulée chez les rats juvéniles de 56 unités/kg (8 unités/kg administrées toutes les deux semaines pendant 12 semaines) est 5,6 fois supérieure à la dose cumulée maximale dans la population spastique pédiatrique sur la même période. La dose non efficace pour les répercussions négatives sur le développement chez les jeunes animaux (8 unités/kg de poids corporel) correspond à la dose maximale cumulée chez les adultes (400 unités) et est inférieure à la dose maximale pédiatrique (340 unités) corporel sur la base du poids corporel (kg).
• -Tableau de dilution pour les flacons contenant BOTOX 50 et 100 unités pour toutes les indications (sauf injections dans le muscle détrusor)
• +Tableau 9: Tableau de dilution pour les flacons contenant BOTOX 50 et 100 unités pour toutes les indications (sauf injections dans le muscle détrusor)
• -BOTOX étant susceptible d'être dénaturé par la formation de bulles ou une agitation vigoureuse, le diluant doit être injecté délicatement dans le flacon. Ne pas utiliser le flacon si un léger vide n'entraîne pas l'aspiration du diluant à l'intérieur du flacon. Une fois reconstitué, BOTOX est une solution incolore ou légèrement jaune, exempte de particules en suspension. La solution reconstituée doit être contrôlée visuellement avant utilisation afin de vérifier qu'elle est claire et ne contient pas de particules.
• +BOTOX étant susceptible d'être dénaturé par la formation de bulles ou une agitation vigoureuse, le diluant doit être injecté délicatement dans le flacon. Ne pas utiliser le flacon si un léger vide n'entraîne pas l'aspiration du diluant à l'intérieur du flacon. Une fois reconstitué, BOTOX est une solution incolore ou légèrement jaune, exempte de particules en suspension.
• +Utiliser immédiatement après reconstitution dans la seringue. Après reconstitution, il convient d'utiliser la seringue immédiatement. Éliminer la solution de chlorure de sodium non utilisée.
• -Si la poudre BOTOX s'est répandue, elle doit être essuyée avec un linge absorbant imbibé de solution diluée d'hypochlorite (à 0,5%). Si la solution injectable BOTOX s'est répandue, elle doit être essuyée avec un linge absorbant sec. Les surfaces souillées doivent être nettoyées avec un linge absorbant imbibé de solution diluée d'hypochlorite, puis séchées en frottant. Si un flacon-ampoule s'est brisé, les éclats de verre doivent être recueillis prudemment de sorte à éviter toute blessure de la peau.
• +Si la poudre BOTOX s'est répandue, elle doit être essuyée avec un linge absorbant imbibé de solution diluée d'hypochlorite (à 0,5%). Si la solution injectable BOTOX s'est répandue, elle doit être essuyée avec un linge absorbant sec. Les surfaces souillées doivent être nettoyées avec un linge absorbant imbibé de solution diluée d'hypochlorite, puis séchées en frottant.
• +Si un flacon-ampoule s'est brisé, les éclats de verre doivent être recueillis prudemment de sorte à éviter toute blessure de la peau.
• -AbbVie AG, Cham
• +AbbVie AG, 6330 Cham
• -Mars 2023
• +Mai 2023