• -Pour la plupart des états cliniques, l'administration de Sandimmun Neoral (voie perorale) est recommandée. Pour les exceptions, voir l'information détaillée destinée aux professionnels relative à Sandimmun concentré pour perfusion i.v. Les indications posologiques suivantes se rapportent à l'administration per os.
• +Pour la plupart des états cliniques, pour l'administration de la ciclosporine, l'utilisation de Sandimmun Neoral (voie perorale) est recommandée. Pour les exceptions, voir l'information détaillée destinée aux professionnels relative à Sandimmun concentré pour perfusion i.v. Les indications posologiques suivantes se rapportent à l'administration per os.
• -1) Transplantation d'organe
• +1. Transplantation d'organe
• -2) Transplantation de moelle osseuse
• -La dose initiale doit être administrée un jour avant la transplantation. En administration orale, la dose initiale recommandée est de 12,5–15 mg/kg/j. La dose d'entretien d'env. 12,5 mg/kg/j, sous forme de deux doses séparées, sera administrée pendant au moins 3–6 mois (de préférence 6 mois). Ensuite, la posologie pourra être réduite progressivement jusqu'à zéro sur une période d'un an à partir de la transplantation.
• +2. Transplantation de moelle osseuse
• +La dose initiale doit être administrée un jour avant la transplantation. En administration orale, la dose initiale recommandée est de 12,5–15 mg/kg/j. La dose d'entretien quotidienne d'env. 12,5 mg/kg, sous forme de deux doses séparées, sera administrée pendant au moins 3–6 mois (de préférence 6 mois). Ensuite, la posologie pourra être réduite progressivement jusqu'à zéro sur une période d'un an à partir de la transplantation.
• -La dose journalière doit être diminuée de 25–50% lorsque pour plus d'une mesure, les taux sériques de créatinine dépassent de 30% la valeur mesurée avant le début du traitement, même si cette valeur se trouve encore dans les limites de la normale (cf. «Surveillance de la fonction rénale»). Si la réduction de la dose ne produit aucun effet dans l'intervalle d'un mois, le traitement avec Sandimmun Neoral doit être interrompu.
• +La dose journalière doit être diminuée de 25–50% lorsque pour plus d'une mesure, les taux sériques de créatinine dépassent de plus de 30% la valeur mesurée avant le début du traitement, même si cette valeur se trouve encore dans les limites de la normale (cf. «Surveillance de la fonction rénale»). Si la réduction de la dose ne produit aucun effet dans l'intervalle d'un mois, le traitement avec Sandimmun Neoral doit être interrompu.
• -Dans les cas très graves, une dose quotidienne initiale de 5 mg/kg peut être administrée afin d'obtenir rapidement un contrôle de la maladie.
• -Lorsqu'aucune amélioration significative de la dermatite atopique n'est intervenue après un mois de traitement à la dose quotidienne de 5 mg/kg, le traitement doit être interrompu.
• +Dans les cas très graves, une dose initiale de 5 mg/kg/j peut être administrée afin d'obtenir rapidement un contrôle de la maladie.
• +Lorsqu'aucune amélioration significative de la dermatite atopique n'est intervenue après un mois de traitement à la dose de 5 mg/kg/j, le traitement doit être interrompu.
• -Lorsqu' aucune amélioration visible n'intervient après 3 mois de traitement, celui-ci doit être interrompu.
• +Lorsqu' aucune amélioration visible n'intervient après 3 mois de traitement, Sandimmun Neoral doit être interrompu.
• -La dose doit être diminuée de 25–50% lorsque les taux sériques de créatinine dépassent de 30% la valeur initiale.
• +La dose doit être diminuée de 25–50% lorsque les taux sériques de créatinine dépassent de plus de 30% la valeur initiale.
• -Lorsque le traitement par Sandimmun Neoral seul est insatisfaisant, l'association de faibles doses de corticostéroïdes est recommandée, en particulier chez les patients résistants aux corticostéroïdes.
• +Lorsque le traitement par Sandimmun Neoral seul est insatisfaisant, l'association de Sandimmun Neoral avec de faibles doses de corticostéroïdes est recommandée, en particulier chez les patients résistants aux corticostéroïdes.
• +Instructions posologiques particulières
• +
• -Utilisation chez le patient âgé
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La ciclosporine est métabolisée dans une large mesure par le foie. La demi-vie d'élimination varie entre 6,3 heures chez les sujets sains et 20,4 heures chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (cf. «Pharmakokinetic»). Chez les patients atteints d'une dysfonction hépatique sévère, une réduction de la dose peut être nécessaire pour maintenir le taux sanguin dans la plage cible recommandée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Utilisation chez le patient âgé (65 ans ou plus)
• -Sandimmun Neoral peut aussi entraîner une augmentation, liée à la dose et réversible, de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques (cf. «Effets indésirables»).
• +Sandimmun Neoral peut aussi entraîner une augmentation, liée à la dose et réversible, de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Les médicaments inhibant ou induisant les enzymes hépatiques intervenant dans le métabolisme et l'excrétion de la ciclosporine, en particulier le CYP3A4, modifient en conséquence les taux de ciclosporine dans le plasma et le sang total. La ciclosporine est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp/multidrug efflux transporteur); en conséquence, les inhibiteurs et les inducteurs de la Pgp peuvent influencer la concentration de ciclosporine. La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur très puissant de la glycoprotéine P (Pgp/multidrug efflux transporter). Elle peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments administrés simultanément et qui sont des substrats du CYP3A4 ou de la Pgp.
• +Les médicaments inhibant ou induisant les enzymes hépatiques intervenant dans le métabolisme et l'excrétion de la ciclosporine, en particulier le CYP3A4, modifient en conséquence les taux de ciclosporine dans le plasma et le sang total. La ciclosporine est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp/multidrug efflux transporter); en conséquence, les inhibiteurs et les inducteurs de la Pgp peuvent influencer la concentration de ciclosporine. La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur très puissant de la glycoprotéine P (Pgp/multidrug efflux transporter). Elle peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments administrés simultanément et qui sont des substrats du CYP3A4 ou de la Pgp.
• +L'administration concomitante de ciclosporine et de mycophénolate sodique ou de mycophénolate mofétil chez des patients transplantés peut diminuer de 20–50% l'exposition moyenne à l'acide mycophénolique comparativement à d'autres immunosuppresseurs. Cette information doit être prise en compte en particulier lors de l'interruption ou de l'arrêt du traitement par ciclosporine (voir l'information professionnelle des médicaments dont le principe actif est le mycophénolate mofétil ou le mycophénolate sodique).
• +L'administration concomitante d'une dose unique de ciclosporine (200 mg ou 600 mg) et d'une dose unique d'eltrombopag (50 mg) a entraîné une diminution de 18 à 24% de l'ASCinf et de 25 à 39% de la Cmax de l'eltrombopag dans le plasma. Cette diminution de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative (voir l'information professionnelle de l'eltrombopag).
• +
• -Chez les patients transplantés, les taux de ciclosporine doivent être mesurés fréquemment et, si nécessaire, la posologie de Sandimmun Neoral doit être ajustée, notamment lors de l'introduction ou de l'arrêt du médicament administré simultanément.
• +Chez les patients transplantés, les taux sanguins de ciclosporine doivent être mesurés fréquemment et, si nécessaire, la posologie de Sandimmun Neoral doit être ajustée, notamment lors de l'introduction ou de l'arrêt d'un tel médicament.
• -Les études chez le rat et le lapin ont montré une toxicité de reproduction (cf. «Données précliniques»).
• -Les données concernant l'emploi de Sandimmun Neoral chez les femmes enceintes sont limitées. Les femmes enceintes qui sont traitées par des immunosuppresseurs, y compris la ciclosporine et les schémas thérapeutiques comprenant la ciclosporine, après une transplantation présentent un risque élevé d'accouchement prématuré (< 37 semaines).
• +Grossesse
• +Les données recueillies après la mise sur le marché, y compris dans la littérature publiée, concernant l'emploi de Sandimmun Neoral chez les femmes enceintes sont limitées. Les données indiquent cependant que les femmes enceintes qui sont traitées par des immunosuppresseurs, y compris la ciclosporine et les schémas thérapeutiques comprenant la ciclosporine, après une transplantation présentent un risque accru d'accouchement prématuré (< 37 semaines). La fréquence des fausses couches et des malformations congénitales graves n'est pas augmentée par rapport aux fréquences observées dans la population générale. Un effet direct potentiel de la ciclosporine sur l'hypertension, la pré-éclampsie, les infections ou le diabète chez la mère ne peut être exclu au vu des informations limitées figurant dans les registres et les rapports de sécurité après la mise sur le marché.
• -Sur la base des données disponibles, Sandimmun ne devrait pas être utilisé durant la grossesse, à moins que le bénéfice attendu ne l'emporte sur le risque potentiel.
• -La teneur en éthanol de la solution buvable de Sandimmun Neoral doit être prise en considération chez la femme enceinte (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -La ciclosporine passe dans le lait maternel.
• +Des études de l'effet de la ciclosporine sur le développement embryofœtal menées chez le rat et le lapin ont montré une toxicité embryofœtale (cf. «Données précliniques»).
• +Sur la base des données disponibles, Sandimmun Neoral ne devrait pas être utilisé durant la grossesse, à moins que le bénéfice attendu ne l'emporte sur le risque potentiel.
• +La teneur en éthanol de la solution buvable de Sandimmun Neoral doit être prise en compte chez la femme enceinte (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Allaitement
• +La ciclosporine passe dans le lait maternel. La teneur en éthanol de la solution buvable de Sandimmun Neoral doit être prise en compte également chez la femme allaitante (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Fertilité
• +Les données concernant l'effet de la ciclosporine sur la fertilité sont limitées.
• +Aucune altération de la fertilité n'a été mise en évidence dans les expérimentations animales (cf. «Données précliniques»).
• -Aucune donnée concernant l'effet sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'est disponible.
• +Sandimmun Neoral peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Sandimmun Neoral peut provoquer des symptômes neurologiques et des troubles visuels (cf. «Effets indésirables»). La prudence est de mise en cas de conduite d'un véhicule ou d'utilisation de machines.
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Les données publiées du National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) décrivent l'issue de la grossesse chez des receveuses de greffons rénaux (482), hépatiques (97) et cardiaques (43) traitées par la ciclosporine. Les données ont montré des issues favorables avec un taux de naissances vivantes de 76%, 76,9% et 64%, respectivement, chez les receveuses de greffons rénaux, hépatiques et cardiaques. Des accouchements prématurés (< 37 semaines) ont été rapportés chez 52%, 35% et 35%, respectivement, des receveuses de greffons rénaux, hépatiques et cardiaques (cf. «Grossesse»).
• +D'après les rapports, les taux de fausses couches et de malformations congénitales graves ont été comparables à ceux observés dans la population générale. En raison des limites posées par les registres et les rapports de sécurité après la mise sur le marché, il n'est pas possible de conclure à un quelconque effet direct de la ciclosporine sur l'hypertension artérielle, la pré-éclampsie, les infections ou le diabète chez la mère.
• +On dispose d'un nombre limité de données observationnelles chez des enfants âgés d'environ 7 ans et moins, qui ont été exposés à la ciclosporine in utero. La fonction rénale et la tension artérielle étaient normales chez ces enfants.
• -Sandimmun Neoral possède une linéarité de la relation doseexposition (ASC) pour toute l'étendue des posologies appliquées en clinique, une dépendance de la bile réduite, un profil d'absorption constant ainsi qu'une influence négligeable de la nourriture absorbée en même temps ou du rythme nycthéméral. Sur la base de ces propriétés, avec Sandimmun Neoral la variabilité intra-individuelle des paramètres pharmacocinétiques est faible (entre 10 et 22% chez les transplantés rénaux), la corrélation entre les concentrations minimales et l'exposition globale (ASC) de la ciclosporine est élevée et l'administration peut se faire indépendamment de la prise de nourriture.
• +Sandimmun Neoral possède une linéarité de la relation doseexposition (ASC) pour toute l'étendue des posologies appliquées en clinique, une dépendance de la bile réduite, un profil d'absorption constant ainsi qu'une influence négligeable de la nourriture absorbée en même temps ou du rythme nycthéméral. Sur la base de ces propriétés, avec Sandimmun Neoral la variabilité intra-individuelle des paramètres pharmacocinétiques est faible (entre 10 et 22% chez les transplantés rénaux), la corrélation entre les concentrations minimales et l'exposition globale (ASC) à la ciclosporine est élevée et l'administration peut se faire indépendamment de la prise de nourriture.
• -Les résultats d'autres études ont montré une bonne corrélation entre un seul contrôle 2 h après la prise de la dose (mesure C2) et la mesure ASC0–4 chez les patients ayant reçu une transplantation.
• +Les résultats d'autres études ont montré une bonne corrélation entre un seul contrôle 2 h après la prise de la dose (mesure C2) et la mesure ASC0–4 chez les patients ayant reçu un transplant.
• -Dans des tests standard, la ciclosporine administrée oralement n'a entraîné aucun effet mutagène ou tératogène (rats jusqu'à des doses orales de 17 mg/kg/j et lapins jusqu'à des doses orales de 30 mg/kg/j). Elle a toutefois une action embryotoxique et fœtotoxique à des doses qui sont toxiques pour les mères (100 mg/kg PC/j chez la lapine, 30 mg/kg PC/j chez la ratte), ce qui se manifeste par une augmentation de la mortalité pré- et postnatale et par une diminution du poids à la naissance accompagnée d'un retard de croissance.
• -Dans deux études publiées, des lapins exposés in utero à la ciclosporine (10 mg/kg PC/j) ont présenté une diminution du nombre de néphrons, une hypertrophie rénale, une hypertension systémique et une insuffisance rénale progressive jusqu'à l'âge de 35 semaines.
• -Des rattes portantes qui ont reçu de la ciclosporine i.v. à raison de 12 mg/kg PC/j (le double de la dose i.v. recommandée chez l'homme) ont donné naissance à des fœtus avec une forte incidence de défaut du septum ventriculaire.
• -Ce phénomène n'a pas été observé chez d'autres espèces et son importance pour l'homme n'a pas été établie.
• -Des études de carcinogénicité ont été effectuées sur des souris et des rats mâles et femelles. Au cours d'une étude de 78 semaines sur des souris, des indices ont été observés révélant une tendance statistiquement significative pour la formation de lymphomes lymphocytaires pour des doses de 1, 4 et 16 mg/kg par jour chez les femelles et l'incidence de carcinomes hépatocellulaires chez les mâles a dépassé de manière significative la valeur de contrôle pour une posologie moyenne.
• -Dans une étude de 24 mois chez des rats soumis à des doses de 0,5, 2 et 8 mg/kg par jour, l'incidence des adénomes des îlots pancréatiques a dépassé de manière significative celle des contrôles aux doses plus faibles. Les carcinomes hépatocellulaires et les adénomes des îlots pancréatiques n'étaient pas dose-dépendants.
• -La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été entravée à des doses allant jusqu'à 5 mg/kg PC/j.
• -Une incidence élevée de malignités est une complication reconnue des immunosuppresseurs chez les receveurs d'organes. Les formes de néoplasie les plus fréquentes sont les lymphomes non hodgkiniens et les cancers de la peau (sur le risque de développement de lymphomes et d'autres malignités, cf. «Mises en garde et précautions»). Le risque de malignités au cours d'un traitement par la ciclosporine est plus élevé qu'au sein de la population saine normale, mais analogue à celui de patients sous un autre traitement immunosuppressif. Il a été rapporté qu'une diminution ou une interruption de l'immunosuppresseur pouvait faire régresser l'altération pathologique.
• +Génotoxicité et carcinogénicité
• +La ciclosporine n'a montré aucune génotoxicité dans les études in vitro et in vivo.
• +Des études de carcinogénicité ont été effectuées sur des souris et des rats mâles et femelles. Au cours d'une étude de 78 semaines sur des souris, des indices ont été observés révélant une tendance statistiquement significative pour les lymphomes lymphocytaires à des doses de 1, 4 et 16 mg/kg/jour chez les femelles et l'incidence de carcinomes hépatocellulaires chez les mâles du groupe recevant la posologie moyenne a été significativement supérieure à la valeur de contrôle.
• +Dans une étude de 24 mois chez des rats soumis à des doses de 0,5, 2 et 8 mg/kg/jour, l'incidence des adénomes des îlots pancréatiques a dépassé de manière significative celle des contrôles aux doses plus faibles. Les carcinomes hépatocellulaires et les adénomes des îlots pancréatiques n'étaient pas dose-dépendants.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Lors d'une étude de fertilité menée chez le rat, aucune incidence sur la fertilité n'a été observée chez des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 15 mg/kg/jour.
• +La ciclosporine administrée par voie orale (à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour) n'a montré aucun effet tératogène chez le rat et le lapin. La ciclosporine a toutefois un effet embryotoxique et fœtotoxique, ce qui se manifeste par une mortalité embryonnaire accrue et par un faible poids de naissance accompagné d'un retard de croissance. Des rattes gravides ayant reçu la ciclosporine en i.v. à des doses de 6 et 12 mg/kg/jour ont donné naissance à des fœtus avec une incidence accrue de malformations du septum interventriculaire.
• +Dans deux études expérimentales publiées, des lapins exposés in utero à la ciclosporine (à la dose de 10 mg/kg/jour en s.c.) jusqu'à l'âge de 35 semaines ont montré une diminution du nombre de néphrons, une hypertrophie rénale, une hypertension systémique et une insuffisance rénale progressive.
• +Dans une étude du développement péri- et postnatal chez le rat à une dose orale allant jusqu'à 45 mg/kg/jour, la ciclosporine a montré une augmentation de la mortalité anté- et postnatale et un faible poids fœtal, accompagné de retards de la formation osseuse.
• +Après ouverture, le flacon ne doit pas être utilisé pendant plus de 2 mois.
• -Janvier 2023
• +Avril 2023