• -Traitement aigu (traitement des infections nouvelles et des récidives par l’herpès génital);
• -Prévention des récidives d’infection qui peuvent être influencées insuffisamment autrement et qui causent des plaintes de longues durées.
• +Traitement aigu (traitement des infections nouvelles et des récidives par l'herpès génital);
• +Prévention des récidives d'infection qui peuvent être influencées insuffisamment autrement et qui causent des plaintes de longues durées.
• -Famvir est indiqué pour le traitement des infections par l’herpès zoster (zona) et l'herpès simplex.
• -Aucune étude n’a été menée chez des patients souffrant d’infections par le virus herpes simplex et immunodéficients pour des causes autres que l’infection par le VIH.
• +Famvir est indiqué pour le traitement des infections par l'herpès zoster (zona) et l'herpès simplex.
• +Aucune étude n'a été menée chez des patients souffrant d'infections par le virus herpes simplex et immunodéficients pour des causes autres que l'infection par le VIH.
• -Chez des patients de plus de 50 ans le risque d’apparition de la névralgie postherpétique augmente. Dans cette tranche d’âge 1 comprimé pelliculé de 500 mg 3 fois/j pendant 7 jours, ingéré en phase aiguë de la maladie, peut influencer d’une manière favorable l’incidence de la névralgie postherpétique(PNH).
• -On obtient de meilleurs résultats si l’on commence le traitement aussitôt que possible après le début de l’éruption.
• +Chez des patients de plus de 50 ans le risque d'apparition de la névralgie post-herpétique augmente. Dans cette tranche d'âge 1 comprimé pelliculé de 500 mg 3 fois/j pendant 7 jours, ingéré en phase aiguë de la maladie, peut influencer d'une manière favorable l'incidence de la névralgie post-herpétique(PNH).
• +On obtient de meilleurs résultats si l'on commence le traitement aussitôt que possible après le début de l'éruption.
• -Prévention des récidives d’infection: 1 comprimé pelliculé de 250 mg 2 fois/j. La durée du traitement dépend de la gravité de la maladie. Pour constater des changements possibles pendant le cours de la maladie, la thérapie devrait être interrompue au plus tard après 12 mois. Cette interruption ne doit pas être effectuée avant au plus tôt deux infections récurrentes.
• +Prévention des récidives d'infection: 1 comprimé pelliculé de 250 mg 2 fois/j. La durée du traitement dépend de la gravité de la maladie. Pour constater des changements possibles pendant le cours de la maladie, la thérapie devrait être interrompue au plus tard après 12 mois. Cette interruption ne doit pas être effectuée avant au plus tôt deux infections récurrentes.
• -Enfants et adolescents de moins de 18 ans: L’utilisation et la sécurité des comprimés pelliculés de Famvir n’ont pas été évaluées jusqu’ici chez les patients pédiatriques. Les données actuellement disponibles sont décrites aux paragraphes «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique», mais aucune recommandation posologique ne peut être formulée.
• -Patients de peau noire: au cours d’une étude clinique menée chez des patients immunocompétents de peau noire atteints d’herpès génital récidivant, aucune différence d’efficacité n’a été constatée entre les patients qui avaient reçu 1000 mg de famciclovir 2 fois par jour pendant un jour et ceux qui avaient reçu un placebo. Dans cette étude, aucune découverte inattendue ou nouvelle sur la sécurité du médicament n’a été communiquée.
• -L’absence d’efficacité de cette utilisation pendant un jour ne peut pas être extrapolée au traitement de cinq jours prescrit lors d’un herpès génital récidivant (125 mg deux fois par jour pendant cinq jours) ou à d’autres indications chez les patients de peau noire (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents de moins de 18 ans: L'utilisation et la sécurité des comprimés pelliculés de Famvir n'ont pas été évaluées jusqu'ici chez les patients pédiatriques. Les données actuellement disponibles sont décrites aux paragraphes «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique», mais aucune recommandation posologique ne peut être formulée.
• +Patients de peau noire: au cours d'une étude clinique menée chez des patients immunocompétents de peau noire atteints d'herpès génital récidivant, aucune différence d'efficacité n'a été constatée entre les patients qui avaient reçu 1000 mg de famciclovir 2 fois par jour pendant un jour et ceux qui avaient reçu un placebo. Dans cette étude, aucune découverte inattendue ou nouvelle sur la sécurité du médicament n'a été communiquée.
• +L'absence d'efficacité de cette utilisation pendant un jour ne peut pas être extrapolée au traitement de cinq jours prescrit lors d'un herpès génital récidivant (125 mg deux fois par jour pendant cinq jours) ou à d'autres indications chez les patients de peau noire (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -A) 500 mg 2x/j pendant 7 jours ³40 500 mg 2x/j pendant 7 jours
• +A) 500 mg 2x/j pendant 7 jours ≥40 500 mg 2x/j pendant 7 jours
• -B) 500 mg 3x/j pendant 7 jours ³60 500 mg 3x/j pendant 7 jours
• +B) 500 mg 3x/j pendant 7 jours ≥60 500 mg 3x/j pendant 7 jours
• -500 mg 3x/j pendant 7 jours ³60 500 mg 3x/j pendant 7 jours
• +500 mg 3x/j pendant 7 jours ≥60 500 mg 3x/j pendant 7 jours
• -2 a) Traitement du 1er épisode d’infection par l’herpès génital:
• +2 a) Traitement du 1er épisode d'infection par l'herpès génital:
• -250 mg 3x/j pendant 5 jours ³40 250 mg 3x/j pendant 5 jours
• +250 mg 3x/j pendant 5 jours ≥40 250 mg 3x/j pendant 5 jours
• -2 b) Traitement des récidives d’infection par l’herpès génital:
• +2 b) Traitement des récidives d'infection par l'herpès génital:
• -125 mg 2x/j pendant 5 jours ³20 125 mg 2x/j
• +125 mg 2x/j pendant 5 jours ≥20 125 mg 2x/j
• -2 c) Suppression des récidives d’infection par l’herpès génital:
• +2 c) Suppression des récidives d'infection par l'herpès génital:
• -250 mg 2x/j ³40 250 mg 2x/j
• +250 mg 2x/j ≥40 250 mg 2x/j
• -500 mg 3x/j pendant 10 jours ³60 500 mg 3x/j pendant 10 jours
• +500 mg 3x/j pendant 10 jours ≥60 500 mg 3x/j pendant 10 jours
• -2) Traitement des infections par l’herpès simplex:
• +2) Traitement des infections par l'herpès simplex:
• -500 mg 2x/j pendant 7 jours ³40 500 mg 2x/j pendant 7 jours
• +500 mg 2x/j pendant 7 jours ≥40 500 mg 2x/j pendant 7 jours
• -Étant donné qu'une hémodialyse de 4 h entraîne une réduction pouvant aller jusqu’à 75% de la concentration plasmatique de penciclovir, Famvir doit être administré tout de suite après la dialyse. Les différentes doses recommandées sont présentées dans le tableau ci-dessus.
• +Étant donné qu'une hémodialyse de 4 h entraîne une réduction pouvant aller jusqu'à 75% de la concentration plasmatique de penciclovir, Famvir doit être administré tout de suite après la dialyse. Les différentes doses recommandées sont présentées dans le tableau ci-dessus.
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas de données concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Mode d’emploi correct
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas de données concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Mode d'emploi correct
• -Suite à l’administration à des patients présentant une fonction rénale limitée, de doses élevées de Famvir inadéquates par rapport à l’ampleur de leur trouble rénal, une défaillance rénale aigue a été rapportée.
• -Pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Ceci vaut également pour les patients âgés dont la fonction rénale n'est pas restreinte. Le famciclovir n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La transformation du famciclovir en penciclovir, son métabolite actif, peut être modifiée chez ces patients, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de penciclovir et par conséquent une diminution de l’efficacité du famciclovir (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Transmission de l’herpès génital
• +Suite à l'administration à des patients présentant une fonction rénale limitée, de doses élevées de Famvir inadéquates par rapport à l'ampleur de leur trouble rénal, une défaillance rénale aigue a été rapportée.
• +Pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Ceci vaut également pour les patients âgés dont la fonction rénale n'est pas restreinte. Le famciclovir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La transformation du famciclovir en penciclovir, son métabolite actif, peut être modifiée chez ces patients, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de penciclovir et par conséquent une diminution de l'efficacité du famciclovir (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Transmission de l'herpès génital
• -Les comprimés Famvir 125 mg et 250 mg contiennent du lactose (26.9 mg, resp. 53.7 mg). Les patients souffrant d’une intolérance au galactose, une maladie héréditaire rare, d’une carence sévère en lactase ou d’une malabsorption du glucose – galactose ne devraient pas prendre les comprimés de Famvir 125 mg et 250 mg.
• -L’utilisation et la sécurité des comprimés pelliculés de Famvir n’ont pas été évaluées jusqu’ici chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +Les comprimés Famvir 125 mg et 250 mg contiennent du lactose (26.9 mg, resp. 53.7 mg). Les patients souffrant d'une intolérance au galactose, une maladie héréditaire rare, d'une carence sévère en lactase ou d'une malabsorption du glucose – galactose ne devraient pas prendre les comprimés de Famvir 125 mg et 250 mg.
• +L'utilisation et la sécurité des comprimés pelliculés de Famvir n'ont pas été évaluées jusqu'ici chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• -Effets d’autres médicaments sur le famciclovir
• -L’utilisation concomitante de probénécide et d'autres médicaments qui influencent la physiologie rénale pourrait avoir des effets sur le taux plasmatique du penciclovir (métabolite actif du famciclovir, cf. «Pharmacocinétique»).
• -Par conséquent, les patients recevant du famciclovir à une dose de 500 mg trois fois par jour en association avec du probénécide doivent être surveillés d’un point de vue toxicologique et, le cas échéant, une réduction de la posologie doit être envisagée.
• -Aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique du penciclovir n’a été observée après administration d’une dose unique de 500 mg de famciclovir, après prétraitement par des doses répétées d’allopurinol, de cimétidine, de théophylline, de zidovudine ou de prométhazine, peu après l’administration d’un antiacide (hydroxyde de Mg ou d’Al) ou lors de l’administration conjointe d’emtricitabine. Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du penciclovir n’a été observé après administration répétée (3x/j) de famciclovir (500 mg) avec des doses répétées de digoxine.
• -La transformation du métabolite inactif, le 6-déoxy penciclovir (formé par désacétylation du famciclovir) en penciclovir est catalysée par l’aldéhyde oxydase. Des interactions avec d’autres médicaments qui sont métabolisés par cet enzyme et/ou qui inhibent cet enzyme peuvent potentiellement survenir. Des études cliniques sur l’interaction du famciclovir avec la cimétidine et la prométhazine, des inhibiteurs in vitro de l’aldéhyde oxydase, n’ont pas démontré d’effets significatifs sur la formation du penciclovir. Le raloxifène, l’inhibiteur le plus puissant de l’aldéhyde oxydase testé in vitro, pourrait cependant influencer la formation du penciclovir et, par conséquent, l’efficacité du famciclovir. Lorsque le raloxifène est administré avec le famciclovir, l’efficacité clinique du traitement antiviral doit être surveillée.
• -Effets du famciclovir sur d’autres médicaments
• -La pharmacocinétique de la digoxine n’a pas été modifiée par l’administration conjointe unique ou répétée (3x/j) du famciclovir (500 mg). Après administration orale d’une dose unique de famciclovir (500 mg) associée à la zidovudine ou à l’emtricitabine, aucun effet sur la pharmacocinétique de la zidovudine, de son métabolite le glucuronide de zidovudine, ou de l’emtricitabine n’a été observé.
• -Bien que le famciclovir ne soit qu’un faible inhibiteur de l’aldéhyde oxydase in vitro, des interactions avec des médicaments métabolisés par l’aldéhyde oxydase pourraient survenir.
• -Les études précliniques n’ont pas montré d’induction du CYP450 ni d’inhibition du CYP3A4.
• -Grossesse/Allaitement
• +Effets d'autres médicaments sur le famciclovir
• +L'utilisation concomitante de probénécide et d'autres médicaments qui influencent la physiologie rénale pourrait avoir des effets sur le taux plasmatique du penciclovir (métabolite actif du famciclovir, cf. «Pharmacocinétique»).
• +Par conséquent, les patients recevant du famciclovir à une dose de 500 mg trois fois par jour en association avec du probénécide doivent être surveillés d'un point de vue toxicologique et, le cas échéant, une réduction de la posologie doit être envisagée.
• +Aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique du penciclovir n'a été observée après administration d'une dose unique de 500 mg de famciclovir, après prétraitement par des doses répétées d'allopurinol, de cimétidine, de théophylline, de zidovudine ou de prométhazine, peu après l'administration d'un antiacide (hydroxyde de Mg ou d'Al) ou lors de l'administration conjointe d'emtricitabine. Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du penciclovir n'a été observé après administration répétée (3x/j) de famciclovir (500 mg) avec des doses répétées de digoxine.
• +La transformation du métabolite inactif, le 6-déoxy penciclovir (formé par désacétylation du famciclovir) en penciclovir est catalysée par l'aldéhyde oxydase. Des interactions avec d'autres médicaments qui sont métabolisés par cet enzyme et/ou qui inhibent cet enzyme peuvent potentiellement survenir. Des études cliniques sur l'interaction du famciclovir avec la cimétidine et la prométhazine, des inhibiteurs in vitro de l'aldéhyde oxydase, n'ont pas démontré d'effets significatifs sur la formation du penciclovir. Le raloxifène, l'inhibiteur le plus puissant de l'aldéhyde oxydase testé in vitro, pourrait cependant influencer la formation du penciclovir et, par conséquent, l'efficacité du famciclovir. Lorsque le raloxifène est administré avec le famciclovir, l'efficacité clinique du traitement antiviral doit être surveillée.
• +Effets du famciclovir sur d'autres médicaments
• +La pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été modifiée par l'administration conjointe unique ou répétée (3x/j) du famciclovir (500 mg). Après administration orale d'une dose unique de famciclovir (500 mg) associée à la zidovudine ou à l'emtricitabine, aucun effet sur la pharmacocinétique de la zidovudine, de son métabolite le glucuronide de zidovudine, ou de l'emtricitabine n'a été observé.
• +Bien que le famciclovir ne soit qu'un faible inhibiteur de l'aldéhyde oxydase in vitro, des interactions avec des médicaments métabolisés par l'aldéhyde oxydase pourraient survenir.
• +Les études précliniques n'ont pas montré d'induction du CYP450 ni d'inhibition du CYP3A4.
• +Grossesse, allaitement
• -Des études de la reproduction chez des animaux n'ont démontré aucun risque pour les fœtus (cf. «Données précliniques»), mais les données sur l’utilisation de Famvir chez des femmes enceintes sont insuffisantes. Le famciclovir ne devrait donc pas être prescrit à des femmes enceintes ou allaitantes, sauf en cas d’indication impérative. On ne dispose pas de données appuyant des recommandations particulières pour les femmes en âge de procréer.
• +Des études de la reproduction chez des animaux n'ont démontré aucun risque pour les fœtus (cf. «Données précliniques»), mais les données sur l'utilisation de Famvir chez des femmes enceintes sont insuffisantes. Le famciclovir ne devrait donc pas être prescrit à des femmes enceintes ou allaitantes, sauf en cas d'indication impérative. On ne dispose pas de données appuyant des recommandations particulières pour les femmes en âge de procréer.
• -Aucune étude sur l’effet de Famvir sur la capacité de réaction n’est disponible. Cependant, les patients qui souffrent de vertiges, de somnolence, d’obnubilation ou d’autres effets du système nerveux central alors qu’ils prennent Famvir, devraient s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.
• +Aucune étude sur l'effet de Famvir sur la capacité de réaction n'est disponible. Cependant, les patients qui souffrent de vertiges, de somnolence, d'obnubilation ou d'autres effets du système nerveux central alors qu'ils prennent Famvir, devraient s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.
• -Des études cliniques et des études postmarketing ont fait état des effets indésirables suivants:
• -Les effets indésirables sont rapportés selon la terminologie MedDRA, par classes de systèmes d’organes. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1000); rares (<1/1000, ≥1/10 000); très rares (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par grade de sévérité décroissant:
• +Des études cliniques et des études post-marketing ont fait état des effets indésirables suivants:
• +Les effets indésirables sont rapportés selon la terminologie MedDRA, par classes de systèmes d'organes. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1000); rares (<1/1000, ≥1/10 000); très rares (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par grade de sévérité décroissant:
• -Occasionnels: angio-œdèmes (p. ex. œdème du visage, œdème palpébral, œdème périorbitaire et pharyngé), urticaire.
• -Rares: réaction cutanée grave* (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell)), vascularite d’hypersensibilité*.
• -*Effets indésirables rapportés au cours de l’expérience post-marketing avec Famvir provenant de notifications spontanées et de comptes-rendus de la littérature et n’ayant pas été observés lors des études cliniques. Ces effets indésirables ont été rapportés sur une base volontaire à partir d’une population de taille inconnue.
• +Occasionnels: angio-œdèmes (p.ex. œdème du visage, œdème palpébral, œdème périorbitaire et pharyngé), urticaire.
• +Rares: réaction cutanée grave* (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell)), vascularite d'hypersensibilité*.
• +*Effets indésirables rapportés au cours de l'expérience post-marketing avec Famvir provenant de notifications spontanées et de comptes-rendus de la littérature et n'ayant pas été observés lors des études cliniques. Ces effets indésirables ont été rapportés sur une base volontaire à partir d'une population de taille inconnue.
• -On a une expérience limitée concernant les surdosages avec famciclovir. Un cas d’intoxication aigüe (10.5 g) est resté asymptomatique. Dans un cas de prise chronique (10 g/j pendant 2 ans) famciclovir a été bien toléré. En cas de surdosage, des thérapies de soutien et symptomatiques devraient être utilisées.
• -On a rapporté rarement des cas d’insuffisance rénale aiguë chez des patients souffrant de maladies rénales, lorsque la dose de famciclovir n’a pas été adaptée à la fonction rénale.
• +On a une expérience limitée concernant les surdosages avec famciclovir. Un cas d'intoxication aigüe (10.5 g) est resté asymptomatique. Dans un cas de prise chronique (10 g/j pendant 2 ans) famciclovir a été bien toléré. En cas de surdosage, des thérapies de soutien et symptomatiques devraient être utilisées.
• +On a rapporté rarement des cas d'insuffisance rénale aiguë chez des patients souffrant de maladies rénales, lorsque la dose de famciclovir n'a pas été adaptée à la fonction rénale.
• -Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Comme pour l’acyclovir, la résistance au penciclovir est associée principalement à des mutations du gène codant pour la thymidine kinase (TK), qui conduisent à une absence ou à une altération de la spécificité des substrats de cette enzyme, et dans une moindre mesure à des mutations du gène codant pour l’ADN-polymérase. La plupart des isolats de VHS et de VZV cliniques résistants à l’acyclovir sont aussi résistants au penciclovir, mais la résistance croisée n’est pas constante.
• +Comme pour l'acyclovir, la résistance au penciclovir est associée principalement à des mutations du gène codant pour la thymidine kinase (TK), qui conduisent à une absence ou à une altération de la spécificité des substrats de cette enzyme, et dans une moindre mesure à des mutations du gène codant pour l'ADN-polymérase. La plupart des isolats de VHS et de VZV cliniques résistants à l'acyclovir sont aussi résistants au penciclovir, mais la résistance croisée n'est pas constante.
• -Les résultats de 11 études internationales réalisées sur des patients avec penciclovir et famciclovir, y compris des études sur un traitement avec famciclovir allant jusqu'à 12 mois, ont montré une fréquence moyenne réduite d'isolats résistants au penciclovir: 0.2 % des 913 isolats testés au total chez les patients immunocompétents et 2,1% des 288 isolats testés au total chez les patients immunodéprimés. Les isolats résistants ont été trouvés au début du traitement ou dans un groupe placebo ; seuls deux cas de résistance sont apparus chez les patients immunodéprimés pendant ou après un traitement par le penciclovir ou le famciclovir.
• +Les résultats de 11 études internationales réalisées sur des patients avec penciclovir et famciclovir, y compris des études sur un traitement avec famciclovir allant jusqu'à 12 mois, ont montré une fréquence moyenne réduite d'isolats résistants au penciclovir: 0.2% des 913 isolats testés au total chez les patients immunocompétents et 2,1% des 288 isolats testés au total chez les patients immunodéprimés. Les isolats résistants ont été trouvés au début du traitement ou dans un groupe placebo; seuls deux cas de résistance sont apparus chez les patients immunodéprimés pendant ou après un traitement par le penciclovir ou le famciclovir.
• -Les données d’une étude clinique sur la suppression des récidives d’infection par l’herpès génital chez des patients infectés par le HIV montrent que le famciclovir à des doses de 2x 500 mg/j diminue le nombre de journées accompagnées par des lésions symptomatiques ou asymptomatiques dues au virus de l’herpès simplex (VHS).
• -L’efficacité et la bonne tolérance de famciclovir dans le traitement de l’herpès ophtalmique ont été démontrées dans une large étude clinique.
• -Deux études réalisées avec 125 mg de famciclovir deux fois par jour pendant 5 jours ont montré une efficacité dans le traitement de patients immunocompétents atteints d’herpès génital récidivant. Lors d’une étude clinique menée chez des patients immunocompétents de peau noire atteints d’herpès génital récidivant, aucune différence d’efficacité n’a été constatée entre la prise de 1000 mg de famciclovir deux fois par jour (pendant un jour) et le placebo.
• +Les données d'une étude clinique sur la suppression des récidives d'infection par l'herpès génital chez des patients infectés par le HIV montrent que le famciclovir à des doses de 2x 500 mg/j diminue le nombre de journées accompagnées par des lésions symptomatiques ou asymptomatiques dues au virus de l'herpès simplex (VHS).
• +L'efficacité et la bonne tolérance de famciclovir dans le traitement de l'herpès ophtalmique ont été démontrées dans une large étude clinique.
• +Deux études réalisées avec 125 mg de famciclovir deux fois par jour pendant 5 jours ont montré une efficacité dans le traitement de patients immunocompétents atteints d'herpès génital récidivant. Lors d'une étude clinique menée chez des patients immunocompétents de peau noire atteints d'herpès génital récidivant, aucune différence d'efficacité n'a été constatée entre la prise de 1000 mg de famciclovir deux fois par jour (pendant un jour) et le placebo.
• -L’efficacité de Famvir n’a pas été établie chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans. La sécurité de granulés oraux expérimentaux de famciclovir a été évaluée chez 169 patients pédiatriques âgés de 1 mois à ≤12 ans. Cent de ces patients avaient entre 1 et ≤12 ans et ont été traités par des granulés oraux de famciclovir (doses comprises entre 150 mg et 500 mg), soit deux fois (47 patients atteints d’infections par le virus herpès simplex), soit trois fois (53 patients atteints de varicelle) par jour pendant 7 jours. Les 69 patients restants (18 patients âgés de 1 à ≤12 mois, 51 patients âgés de 1 et ≤12 ans) ont participé à des études comportant une dose unique et portant sur la pharmacocinétique et la sécurité des granulés oraux de famciclovir (doses comprises entre 25 mg et 500 mg). La fréquence, l’intensité et le type des effets indésirables ainsi que les anomalies des paramètres de laboratoire, qui ont été rapportés dans les études cliniques, ont été semblables à ceux observés chez les adultes.
• -Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander l’emploi du famciclovir dans le traitement de la varicelle ou d’infections à virus herpès simplex dans cette population de patients (cf. «Posologie/Mode d’emploi»). Aucune étude d’efficacité n’a été réalisée chez des patients pédiatriques et il n’existe pas de données d’efficacité chez des adultes atteints de maladies s’apparentant à celles étudiées dans les études de sécurité et de pharmacocinétique chez l’enfant (c.-à-d. varicelle ou gingivostomatite).
• +L'efficacité de Famvir n'a pas été établie chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans. La sécurité de granulés oraux expérimentaux de famciclovir a été évaluée chez 169 patients pédiatriques âgés de 1 mois à ≤12 ans. Cent de ces patients avaient entre 1 et ≤12 ans et ont été traités par des granulés oraux de famciclovir (doses comprises entre 150 mg et 500 mg), soit deux fois (47 patients atteints d'infections par le virus herpès simplex), soit trois fois (53 patients atteints de varicelle) par jour pendant 7 jours. Les 69 patients restants (18 patients âgés de 1 à ≤12 mois, 51 patients âgés de 1 et ≤12 ans) ont participé à des études comportant une dose unique et portant sur la pharmacocinétique et la sécurité des granulés oraux de famciclovir (doses comprises entre 25 mg et 500 mg). La fréquence, l'intensité et le type des effets indésirables ainsi que les anomalies des paramètres de laboratoire, qui ont été rapportés dans les études cliniques, ont été semblables à ceux observés chez les adultes.
• +Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander l'emploi du famciclovir dans le traitement de la varicelle ou d'infections à virus herpès simplex dans cette population de patients (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune étude d'efficacité n'a été réalisée chez des patients pédiatriques et il n'existe pas de données d'efficacité chez des adultes atteints de maladies s'apparentant à celles étudiées dans les études de sécurité et de pharmacocinétique chez l'enfant (c.-à-d. varicelle ou gingivostomatite).
• -Après l'administration orale, famciclovir est rapidement et complètement absorbé et métabolisé en penciclovir, substance active antivirale. La biodisponibilité du penciclovir après une administration orale de famciclovir est de 77%. Les concentrations plasmatiques de penciclovir ont augmenté en rapport avec la dose dans un intervalle de 125 mg à 1 000 mg lorsque le famciclovir a été administré en dose unique. Dans une étude, après la prise d'une dose de 125 mg, de 250 mg, de 125 mg, de 500 mg ou de 750 mg de famciclovir, une concentration plasmatique maximale moyenne de 0,8 μg/ml, de 1.6 μg/ml, de 3,3 μg/ml et respectivement de 5,1 μg/ml a été mesurée après un temps médian de 45 minutes après l'administration. L’aire moyenne correspondante sous la courbe de la concentration plasmatique de penciclovir en fonction du temps (ASC) a été de 2.2 µg•h/ml et resp. de 4.3 µg•h/ml, de 9.3 µg•h/ml, et de 14.1 h•µg/ml. Dans une autre étude, la concentration plasmatique maximale moyenne du penciclovir après la prise d’une dose de 250 mg, de 500 mg ou de 1000 mg de famciclovir a été de 1.5 µg/ml et resp. de 3.2 µg/ml et de 5.8 µg/ml, et l’ASC moyenne du penciclovir a été de 4.0 µg•h/ml et resp. de 8.7 µg•h/ml et de 16.9 µg•h/ml. L'évolution des courbes cinétiques de concentration plasmatique se présente de manière analogue après une administration unique et répétée (3x/j ou 2x/j). Il n'y a aucune accumulation de penciclovir après une administration répétée de famciclovir.
• +Après l'administration orale, famciclovir est rapidement et complètement absorbé et métabolisé en penciclovir, substance active antivirale. La biodisponibilité du penciclovir après une administration orale de famciclovir est de 77%. Les concentrations plasmatiques de penciclovir ont augmenté en rapport avec la dose dans un intervalle de 125 mg à 1 000 mg lorsque le famciclovir a été administré en dose unique. Dans une étude, après la prise d'une dose de 125 mg, de 250 mg, de 125 mg, de 500 mg ou de 750 mg de famciclovir, une concentration plasmatique maximale moyenne de 0,8 μg/ml, de 1.6 μg/ml, de 3,3 μg/ml et respectivement de 5,1 μg/ml a été mesurée après un temps médian de 45 minutes après l'administration. L'aire moyenne correspondante sous la courbe de la concentration plasmatique de penciclovir en fonction du temps (ASC) a été de 2.2 µg•h/ml et resp. de 4.3 µg•h/ml, de 9.3 µg•h/ml, et de 14.1 h•µg/ml. Dans une autre étude, la concentration plasmatique maximale moyenne du penciclovir après la prise d'une dose de 250 mg, de 500 mg ou de 1000 mg de famciclovir a été de 1.5 µg/ml et resp. de 3.2 µg/ml et de 5.8 µg/ml, et l'ASC moyenne du penciclovir a été de 4.0 µg•h/ml et resp. de 8.7 µg•h/ml et de 16.9 µg•h/ml. L'évolution des courbes cinétiques de concentration plasmatique se présente de manière analogue après une administration unique et répétée (3x/j ou 2x/j). Il n'y a aucune accumulation de penciclovir après une administration répétée de famciclovir.
• -Penciclovir et son précurseur 6-deoxy présentent une faible liaison aux protéines du plasma (<20 %).
• +Penciclovir et son précurseur 6-deoxy présentent une faible liaison aux protéines du plasma (<20%).
• -Un zona sans complications ne modifie pas de manière significative la pharmacocinétique du penciclovir après une administration orale de famciclovir. La demi-vie terminale du penciclovir chez les patients avec herpès zoster est de 2,8h après administration d’une dose unique de famciclovir et de 2,7h après une administration répétée.
• +Un zona sans complications ne modifie pas de manière significative la pharmacocinétique du penciclovir après une administration orale de famciclovir. La demi-vie terminale du penciclovir chez les patients avec herpès zoster est de 2,8h après administration d'une dose unique de famciclovir et de 2,7h après une administration répétée.
• -D’après des études effectuées en cross-over, l’AUC moyen du penciclovir après administration orale du famciclovir à des patients âgés (de 65 à 79 ans) était supérieur d’environ 40% et la clairance rénale inférieure d’environ 20% à ceux de patients plus jeunes.
• -Une partie de cette variation repose probablement sur des différences de la fonction rénale entre les deux groupes d’âge. Une adaptation de la dose en fonction de l’âge n’est pas recommandée, sauf en cas de dysfonctionnement rénal (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Enfants et adolescents de moins de 18 ans: Dans les études pédiatriques décrites au paragraphe «Efficacité clinique», les doses de famciclovir ont été basées sur le poids corporel du patient et choisies afin de garantir une exposition systémique similaire à l’exposition systémique au penciclovir observée chez l’adulte après une administration de 500 mg de famciclovir. Sur la base des données de pharmacocinétique observées à ces doses chez l’enfant, un nouvel algorithme de calcul de dose, basé sur le poids, a été établi et utilisé dans les études de sécurité à doses multiples réalisées chez les patients âgés de 1 à ≤12 ans. Aucune donnée de pharmacocinétique n’a été recueillie avec l’algorithme de calcul de dose corrigé, basé sur le poids.
• -Sexe: de faibles différences de la clairance rénale du penciclovir entre les hommes et les femmes ont été rapportées; elles ont été mises sur le compte de la différence de la fonction rénale relative au sexe. Une adaptation de la dose en fonction du sexe n’est pas recommandée.
• -Ethnie: aucune différence de pharmacocinétique du penciclovir n’a été constatée entre les sujets d’origine caucasienne et les sujets de peau noire.
• -Insuffisance rénale: l’élimination du penciclovir diminue avec la réduction de la fonction rénale.
• -Après administration unique ou répétée, la clairance plasmatique apparente, la clairance rénale et la constante de la vitesse d’élimination plasmatique du penciclovir ont diminué linéairement avec la réduction de la fonction rénale. Une adaptation de la dose est donc nécessaire pour les patients avec un dysfonctionnement rénal (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Insuffisance hépatique: Une insuffisance hépatique légère à modérée n’a pas eu d’effet sur la biodisponibilité systémique du penciclovir après administration de famciclovir. Une adaptation de la dose n’est donc pas recommandée dans cette situation (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -La pharmacocinétique du penciclovir chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère n’a pas été étudiée. La transformation du famciclovir en penciclovir peut être entravée chez ces patients, ce qui pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de penciclovir et par conséquent une diminution de l’efficacité du famciclovir (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +D'après des études effectuées en cross-over, l'AUC moyen du penciclovir après administration orale du famciclovir à des patients âgés (de 65 à 79 ans) était supérieur d'environ 40% et la clairance rénale inférieure d'environ 20% à ceux de patients plus jeunes.
• +Une partie de cette variation repose probablement sur des différences de la fonction rénale entre les deux groupes d'âge. Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas recommandée, sauf en cas de dysfonctionnement rénal (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Enfants et adolescents de moins de 18 ans: Dans les études pédiatriques décrites au paragraphe «Efficacité clinique», les doses de famciclovir ont été basées sur le poids corporel du patient et choisies afin de garantir une exposition systémique similaire à l'exposition systémique au penciclovir observée chez l'adulte après une administration de 500 mg de famciclovir. Sur la base des données de pharmacocinétique observées à ces doses chez l'enfant, un nouvel algorithme de calcul de dose, basé sur le poids, a été établi et utilisé dans les études de sécurité à doses multiples réalisées chez les patients âgés de 1 à ≤12 ans. Aucune donnée de pharmacocinétique n'a été recueillie avec l'algorithme de calcul de dose corrigé, basé sur le poids.
• +Sexe: de faibles différences de la clairance rénale du penciclovir entre les hommes et les femmes ont été rapportées; elles ont été mises sur le compte de la différence de la fonction rénale relative au sexe. Une adaptation de la dose en fonction du sexe n'est pas recommandée.
• +Ethnie: aucune différence de pharmacocinétique du penciclovir n'a été constatée entre les sujets d'origine caucasienne et les sujets de peau noire.
• +Insuffisance rénale: l'élimination du penciclovir diminue avec la réduction de la fonction rénale.
• +Après administration unique ou répétée, la clairance plasmatique apparente, la clairance rénale et la constante de la vitesse d'élimination plasmatique du penciclovir ont diminué linéairement avec la réduction de la fonction rénale. Une adaptation de la dose est donc nécessaire pour les patients avec un dysfonctionnement rénal (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance hépatique: Une insuffisance hépatique légère à modérée n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité systémique du penciclovir après administration de famciclovir. Une adaptation de la dose n'est donc pas recommandée dans cette situation (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +La pharmacocinétique du penciclovir chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée. La transformation du famciclovir en penciclovir peut être entravée chez ces patients, ce qui pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de penciclovir et par conséquent une diminution de l'efficacité du famciclovir (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Des études de carcinogénicité par voie orale sur deux ans ont été effectuées chez la souris et le rat. Une augmentation de l’incidence des adénocarcinomes mammaires a été observée chez des rattes ayant reçu une dose maximale tolérée de 600 mg/kg/j. Dans la souche de rats utilisée pour cette étude, ces tumeurs sont fréquentes. Aucune modification de l’incidence des néoplasmes n’a été observée chez les rats mâles traités à des doses allant jusqu’à 240 mg/kg/j ou chez les souris des deux sexes traitées à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/j.
• +Des études de carcinogénicité par voie orale sur deux ans ont été effectuées chez la souris et le rat. Une augmentation de l'incidence des adénocarcinomes mammaires a été observée chez des rattes ayant reçu une dose maximale tolérée de 600 mg/kg/j. Dans la souche de rats utilisée pour cette étude, ces tumeurs sont fréquentes. Aucune modification de l'incidence des néoplasmes n'a été observée chez les rats mâles traités à des doses allant jusqu'à 240 mg/kg/j ou chez les souris des deux sexes traitées à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/j.
• -Le famciclovir a été soumis à une batterie de tests in vitro et in vivo afin de détecter les mutations génétiques, les altérations chromosomiques ainsi que les altérations irréversibles de l’ADN et s’est révélé non génotoxique. Le penciclovir, comme d’autres substances de cette classe, produit des aberrations chromosomiques in vitro mais n’induit pas de mutations génétiques cellulaires et aucune évidence d’une augmentation de réparations de l’ADN in vitro n’a été fournie.
• -Le penciclovir a provoqué une augmentation de l’incidence des micronoyaux dans la moelle osseuse murine in vivo après administration intraveineuse de doses hautement toxiques pour la moelle osseuse (500 mg/kg et plus), mais non après une administration orale de 2400 et 4800 mg/kg.
• +Le famciclovir a été soumis à une batterie de tests in vitro et in vivo afin de détecter les mutations génétiques, les altérations chromosomiques ainsi que les altérations irréversibles de l'ADN et s'est révélé non génotoxique. Le penciclovir, comme d'autres substances de cette classe, produit des aberrations chromosomiques in vitro mais n'induit pas de mutations génétiques cellulaires et aucune évidence d'une augmentation de réparations de l'ADN in vitro n'a été fournie.
• +Le penciclovir a provoqué une augmentation de l'incidence des micronoyaux dans la moelle osseuse murine in vivo après administration intraveineuse de doses hautement toxiques pour la moelle osseuse (500 mg/kg et plus), mais non après une administration orale de 2400 et 4800 mg/kg.
• -Des tests pour détecter les effets sur le développement embryo-fœtal ont été effectués avec le famciclovir chez le rat et le lapin à des doses orales allant jusqu’à 1000 mg/kg/j (env. 3.6 à 21.6 fois et 1.8 à 10.8 fois l’exposition systémique chez l’homme, basée sur l’AUC comparée chez le rat resp. chez le lapin) et des doses i.v. de 360 mg/kg/j chez le rat (2 à 12 fois la dose chez l’homme basée sur la comparaison de la surface corporelle [BSA Body Surface Area]) ou de 120 mg/kg/j chez le lapin (1.5 à 9.0 fois la dose chez l’homme [BSA]). Aucun effet néfaste n’a été observé sur le développement embryo-fœtal. De même, aucun effet n’a été observé suite à l’administration i.v. de penciclovir à des rats (80 mg/kg/j, 0.4 à 2.6 fois la dose chez l’homme [BSA]) ou le lapin (60 mg/kg/j, 0.7 à 4.2 fois la dose chez l’homme [BSA]). Cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte n’est disponible. En raison de la prédictibilité aléatoire des études de reproduction animales pour la réponse humaine, le famciclovir ne devrait être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice pour la patiente l’emporte nettement sur les risques potentiels pour le fœtus.
• -Le famciclovir n’a pas d’effets néfastes sur le nombre, la morphologie ou la mobilité des spermatozoïdes chez l’homme.
• -Une diminution de la fertilité a été observée chez des rats mâles ayant reçu 500 mg/kg/j de famciclovir pendant 10 semaines. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez les rats femelles à des doses allant jusqu’à 1000 mg/kg/j.
• +Des tests pour détecter les effets sur le développement embryo-fœtal ont été effectués avec le famciclovir chez le rat et le lapin à des doses orales allant jusqu'à 1000 mg/kg/j (env. 3.6 à 21.6 fois et 1.8 à 10.8 fois l'exposition systémique chez l'homme, basée sur l'AUC comparée chez le rat resp. chez le lapin) et des doses i.v. de 360 mg/kg/j chez le rat (2 à 12 fois la dose chez l'homme basée sur la comparaison de la surface corporelle [BSA Body Surface Area]) ou de 120 mg/kg/j chez le lapin (1.5 à 9.0 fois la dose chez l'homme [BSA]). Aucun effet néfaste n'a été observé sur le développement embryo-fœtal. De même, aucun effet n'a été observé suite à l'administration i.v. de penciclovir à des rats (80 mg/kg/j, 0.4 à 2.6 fois la dose chez l'homme [BSA]) ou le lapin (60 mg/kg/j, 0.7 à 4.2 fois la dose chez l'homme [BSA]). Cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte n'est disponible. En raison de la prédictibilité aléatoire des études de reproduction animales pour la réponse humaine, le famciclovir ne devrait être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice pour la patiente l'emporte nettement sur les risques potentiels pour le fœtus.
• +Le famciclovir n'a pas d'effets néfastes sur le nombre, la morphologie ou la mobilité des spermatozoïdes chez l'homme.
• +Une diminution de la fertilité a été observée chez des rats mâles ayant reçu 500 mg/kg/j de famciclovir pendant 10 semaines. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez les rats femelles à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/j.
• -Des rats juvéniles ont reçu des doses quotidiennes de 0, 40, 125, ou 400 mg/kg/jour de famciclovir pendant 10 semaines, en commençant 4 jours après la naissance. Aucun décès et aucune observation clinique, liés au traitement, n’ont été constatés. La toxicité du famciclovir chez les rats juvéniles n’a pas été supérieure à celle observée chez les animaux adultes.
• +Des rats juvéniles ont reçu des doses quotidiennes de 0, 40, 125, ou 400 mg/kg/jour de famciclovir pendant 10 semaines, en commençant 4 jours après la naissance. Aucun décès et aucune observation clinique, liés au traitement, n'ont été constatés. La toxicité du famciclovir chez les rats juvéniles n'a pas été supérieure à celle observée chez les animaux adultes.
• -Famvir comprimés pelliculés doivent être conservés à l’abri de l’humidité et à une température ne dépassant pas 25 °C.
• +Famvir comprimés pelliculés doivent être conservés à l'abri de l'humidité et à une température ne dépassant pas 25 °C.
• -Future Heath Pharma GmbH, 8620 Wetzikon.
• +Atnahs Pharma Switzerland AG, Zug.