• -Principe actif: dorzolamidum ut dorzolamidi hydrochloridum.
• -Excipients: Conserv.: benzalkonii chloridum, excipiens ad solutionem.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Collyre
• -Le collyre Trusopt contient 20 mg de dorzolamidum ut dorzolamidi hydrochloridum par 1 ml.
• -Une goutte de Trusopt contient 0.714 mg de dorzolamide.
• +Principes actifs
• +Dorzolamidum ut dorzolamidi hydrochloridum.
• +Excipients
• +Citrate de sodium, cellulose d'hydroxyéthyle, l'hydroxyde de sodium, mannitol, l'eau, le chlorure de benzalkonium (0,075 mg/ml).
• +
• +Posologie usuelle
• +Passage d'un autre antiglaucomateux à la Trusopt
• -Si plus d'un médicament topique est utilisé au niveau de l’œil, les différentes préparations devront être appliquées en respectant un intervalle d'au moins dix minutes.
• -Utilisation pédiatrique
• -La sécurité et l'efficacité concernant la diminution de la pression intraoculaire de Trusopt ont été examinées chez des enfants de moins de six ans atteints d'un glaucome ou d'hypertension intraoculaire (PIO initiale ≥ 22 mm Hg, voir sous «Propriétés / Effets»).
• -Utilisation chez les patients âgés
• +Traitement associé
• +Si plus d'un médicament topique est utilisé au niveau de l'œil, les différentes préparations devront être appliquées en respectant un intervalle d'au moins dix minutes.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité concernant la diminution de la pression intraoculaire de Trusopt ont été examinées chez des enfants de moins de six ans atteints d'un glaucome ou d'hypertension intraoculaire (PIO initiale ≥22 mm Hg, voir «Propriétés/Effets»).
• +Patients âgés
• -Remarques concernant l'utilisation (voir également sous “Remarques particulières / Remarques concernant la manipulation”)
• -On instruira les patients qu’ils doivent éviter de faire entrer l'extrémité du flacon instillateur en contact avec l’œil ou les structures avoisinantes.
• -Pareillement, on informera les patients qu'une manipulation incorrecte des gouttes ophtalmiques peut entraîner la contamination de celles-ci par des bactéries, ce qui est susceptible de provoquer des infections oculaires. L'utilisation d'un collyre contaminé peut conduire à une lésion grave de l’œil suivie d'une perte de la vision.
• +Mode d'administration
• +Remarques concernant l'utilisation (voir également sous «Remarques particulières»).
• +On instruira les patients qu'ils doivent éviter de faire entrer l'extrémité du flacon compte-gouttes en contact avec l'œil ou les structures avoisinantes.
• +Pareillement, on informera les patients qu'une manipulation incorrecte des gouttes ophtalmiques peut entraîner la contamination de celles-ci par des bactéries, ce qui est susceptible de provoquer des infections oculaires. L'utilisation d'un collyre contaminé peut conduire à une lésion grave de l'œil suivie d'une perte de la vision.
• -Dans les études cliniques, des effets indésirables locaux au niveau de l’œil, tels que des conjonctivites et des réactions de la paupière, ont été observés suite à une utilisation chronique du Trusopt. Certaines de ces réactions présentaient un tableau clinique et un déroulement typiques d'une réaction allergique, et ne se sont améliorées qu'à partir du moment où l'on a interrompu le traitement médicamenteux. Si de telles réactions devaient apparaître, le traitement par le Trusopt devra être arrêté.
• +Dans les études cliniques, des effets indésirables locaux au niveau de l'œil, tels que des conjonctivites et des réactions de la paupière, ont été observés suite à une utilisation chronique du Trusopt. Certaines de ces réactions présentaient un tableau clinique et un déroulement typiques d'une réaction allergique, et ne se sont améliorées qu'à partir du moment où l'on a interrompu le traitement médicamenteux. Si de telles réactions devaient apparaître, le traitement par le Trusopt devra être arrêté.
• -Des cas de décollements de la rétine consécutifs à l’administration thérapeutique d’inhibiteurs de la production d’humeur aqueuse (p. ex. dorzolamide) après des infiltrations ont été signalés.
• +Des cas de décollements de la rétine consécutifs à l'administration thérapeutique d'inhibiteurs de la production d'humeur aqueuse (p.ex. dorzolamide) après des infiltrations ont été signalés.
• -Le Trusopt n'a pas été étudié chez les patients porteurs de lentilles de contact. Le chlorure de benzalkonium, agent de conservation contenu dans le collyre Trusopt, peut être absorbé par les lentilles de contact souples et changer leur couleur. Pour cette raison, Trusopt ne doit pas être appliqué durant le port de ces lentilles. Avant d’instiller les gouttes du collyre, il faut retirer les lentilles de contact et ne les remettre que 15 minutes plus tard.
• -Le chlorure de benzalkonium peut également provoquer une irritation des yeux, surtout si vous souffrez du syndrôme de l’œil sec ou de troubles de la cornée (couche transparente à l’avant de l’œil). En cas de sensation anormale, de picotements ou de douleur dans les yeux après avoir utilisé ce médicament, contactez votre médecin.
• +Le Trusopt n'a pas été étudié chez les patients porteurs de lentilles de contact. Le chlorure de benzalkonium, agent de conservation contenu dans le collyre Trusopt, peut être absorbé par les lentilles de contact souples et changer leur couleur. Pour cette raison, Trusopt ne doit pas être appliqué durant le port de ces lentilles. Avant d'instiller les gouttes du collyre, il faut retirer les lentilles de contact et ne les remettre que 15 minutes plus tard.
• +Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux, des symptômes du syndrome de l'oeil sec et peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée. Doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'oeil sec et ceux présentant un risque d'endommagement de la cornée. Les patients doivent être surveillés en cas d'utilisation prolongée.
• -Toutefois, de tels troubles ont été rapportés dans le cas d'inhibiteurs oraux de l'anhydrase carbonique, lesquels ont provoqué dans certains cas des interactions médicamenteuses (p. ex. une toxicité en rapport avec un traitement à haute dose par des salicylates). Aussi doit-on considérer la possibilité que de telles interactions médicamenteuses se produisent chez les patients sous Trusopt.
• -Grossesse/Allaitement
• -Des études sur l’administration systémique chez l'animal ont montré des effets indésirables pour le fœtus, et il n'existe pas d'études contrôlées chez la femme. Le Trusopt ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Periode d'allaitement
• +Toutefois, de tels troubles ont été rapportés dans le cas d'inhibiteurs oraux de l'anhydrase carbonique, lesquels ont provoqué dans certains cas des interactions médicamenteuses (p.ex. une toxicité en rapport avec un traitement à haute dose par des salicylates). Aussi doit-on considérer la possibilité que de telles interactions médicamenteuses se produisent chez les patients sous Trusopt.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Des études sur l'administration systémique chez l'animal ont montré des effets indésirables pour le fœtus, et il n'existe pas d'études contrôlées chez la femme. Le Trusopt ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• -Il existe des effets indésirables associés au Trusopt, tels qu'étourdissements et troubles de la vision, qui peuvent altérer la capacité de conduire un véhicule et/ou d’utiliser des machines chez certains patients (voir sous «Effets indésirables»).
• +Il existe des effets indésirables associés au Trusopt, tels qu'étourdissements et troubles de la vision, qui peuvent altérer la capacité de conduire un véhicule et/ou d'utiliser des machines chez certains patients (voir sous «Effets indésirables»).
• -Trusopt a été examiné chez plus de 1400 patients dans le cadre d’études cliniques contrôlées et non contrôlées. Au cours d’études cliniques de longue durée chez 1108 patients traités par le Trusopt, seul ou en association avec des bêta-bloquants topiques, la raison la plus fréquente d'un arrêt du traitement par le Trusopt (env. 3%) ont été des effets indésirables au niveau de l’œil, en rapport avec le médicament, en particulier des conjonctivites et des réactions de la paupière.
• -Les effets indésirables ci-après ont été observés au cours d’études cliniques contrôlées ou après la mise sur le marché de la préparation:
• -[Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100 ), rares (≥1/10‘000, <1/1000)], fréquence indéterminée: (la fréquence ne peut être estimée au vu des données disponibles).
• -Affections du système nerveux et affections psychiques
• +Trusopt a été examiné chez plus de 1400 patients dans le cadre d'études cliniques contrôlées et non contrôlées. Au cours d'études cliniques de longue durée chez 1108 patients traités par le Trusopt, seul ou en association avec des bêta-bloquants topiques, la raison la plus fréquente d'un arrêt du traitement par le Trusopt (env. 3%) ont été des effets indésirables au niveau de l'œil, en rapport avec le médicament, en particulier des conjonctivites et des réactions de la paupière.
• +Les effets indésirables ci-après ont été observés au cours d'études cliniques contrôlées ou après la mise sur le marché de la préparation:
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100 ), rares (≥1/10'000, <1/1000), cas isolés: (la fréquence ne peut être estimée au vu des données disponibles).
• +Affections cardiaques:
• +Cas isolés: Palpitations.
• +Affections du système nerveux
• -Rares: Irritations y compris rougeur, douleurs, croûte sur les paupières, myopie passagère (disparaissant après l’arrêt du traitement), œdème cornéen, décollement de la rétine après chirugie de filtration.
• -Indéterminée: sensation de corps étranger dans l’œil.
• +Rares: Irritations y compris rougeur, douleurs, croûte sur les paupières, myopie passagère (disparaissant après l'arrêt du traitement), œdème cornéen, décollement de la rétine après chirugie de filtration.
• +Cas isolés: sensation de corps étranger dans l'œil.
• -Indéterminée: Dyspnée.
• -Affections gastro-intestinales
• +Cas isolés: Dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• -Affections généraux et anomalies au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Les effets secondaires les plus fréquents associés à Trusopt chez des enfants âgés de < 2 ans étaient des injections conjonctivales (5,4%) et l’hypersécrétion (3,6%). Chez les patients âgés de ≥ 2 ans et de < 6 ans, les effets secondaires les plus fréquents associés à Trusopt étaient des brûlures et des picotements dans les yeux (12,1%), des injections conjonctivales (7,6%), des douleurs oculaires (3%) et une blépharite (3%).
• +Les effets secondaires les plus fréquents associés à Trusopt chez des enfants âgés de < 2 ans étaient des injections conjonctivales (5,4%) et l'hypersécrétion (3,6%). Chez les patients âgés de ≥ 2 ans et de < 6 ans, les effets secondaires les plus fréquents associés à Trusopt étaient des brûlures et des picotements dans les yeux (12,1%), des injections conjonctivales (7,6%), des douleurs oculaires (3%) et une blépharite (3%).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: S01EC03
• -Mécanisme d’action
• -L'anhydrase carbonique (CA) est une enzyme présente dans de nombreux tissus de l'organisme, donc également dans l’œil. Chez l'humain, l'anhydrase carbonique se trouve sous forme de plusieurs isoenzymes, dont la plus active est la carboanhydrase II (CA-II), qui a été trouvée d'abord dans les érythrocytes (Ec), mais également dans d'autres tissus. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans le corps ciliaire de l’œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse. Il en résulte une diminution de la pression intraoculaire (PIO).
• -Le collyre Trusopt contient de l'hydrochlorure de dorzolamide, un inhibiteur de la carboanhydrase II humaine. Utilisé de manière topique au niveau de l’œil, le Trusopt fait baisser la pression intraoculaire, indépendamment de la présence ou non d'un glaucome. L'élévation de la pression intraoculaire est l'un des principaux facteurs de risque dans la pathogenèse des lésions du nerf optique ou de la perte de champ visuel liée au glaucome. Le Trusopt fait baisser la pression intraoculaire sans induire de trouble de la vision crépusculaire ou nocturne, de spasme d'accommodation ou de contraction de la pupille. Le Trusopt n'agit pas ou n'a qu'un effet minimal sur la fréquence du pouls ou la tension artérielle.
• -Les bêta-bloquants appliqués de manière topique diminuent également la pression intraoculaire par une réduction de la sécrétion d'humeur aqueuse, mais cet effet est atteint par un mécanisme d'action différent. Des études ont démontré qu'une association de Trusopt et d’un bêta-bloquant topique permet d'obtenir une diminution supplémentaire de la PIO; cette observation concorde avec les rapports décrivant les effets additifs des bêta-bloquants et des inhibiteurs oraux de l'anhydrase carbonique.
• +Code ATC
• +S01EC03
• +Mécanisme d'action
• +L'anhydrase carbonique (CA) est une enzyme présente dans de nombreux tissus de l'organisme, donc également dans l'œil. Chez l'humain, l'anhydrase carbonique se trouve sous forme de plusieurs isoenzymes, dont la plus active est la carboanhydrase II (CA-II), qui a été trouvée d'abord dans les érythrocytes (Ec), mais également dans d'autres tissus. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans le corps ciliaire de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse. Il en résulte une diminution de la pression intraoculaire (PIO).
• +Le collyre Trusopt contient de l'hydrochlorure de dorzolamide, un inhibiteur de la carboanhydrase II humaine. Utilisé de manière topique au niveau de l'œil, le Trusopt fait baisser la pression intraoculaire, indépendamment de la présence ou non d'un glaucome. L'élévation de la pression intraoculaire est l'un des principaux facteurs de risque dans la pathogenèse des lésions du nerf optique ou de la perte de champ visuel liée au glaucome. Le Trusopt fait baisser la pression intraoculaire sans induire de trouble de la vision crépusculaire ou nocturne, de spasme d'accommodation ou de contraction de la pupille. Le Trusopt n'agit pas ou n'a qu'un effet minimal sur la fréquence du pouls ou la tension artérielle.
• +Les bêta-bloquants appliqués de manière topique diminuent également la pression intraoculaire par une réduction de la sécrétion d'humeur aqueuse, mais cet effet est atteint par un mécanisme d'action différent. Des études ont démontré qu'une association de Trusopt et d'un bêta-bloquant topique permet d'obtenir une diminution supplémentaire de la PIO; cette observation concorde avec les rapports décrivant les effets additifs des bêta-bloquants et des inhibiteurs oraux de l'anhydrase carbonique.
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action».
• +
• -L'efficacité du Trusopt, utilisé trois fois par jour en traitement unique, ou deux fois par jour en traitement associé à des bêta-bloquants topiques, a été démontrée au cours d'études cliniques à grande échelle, d’une durée pouvant aller jusqu’à une année, chez des patients souffrant d'un glaucome ou d'une hypertension oculaire. L'effet du Trusopt sur la PIO en traitement unique ou en traitement associé a pu être démontré sur toute une journée, et cette action s'est maintenue même sous des traitements à long terme.
• +L'efficacité du Trusopt, utilisé trois fois par jour en traitement unique, ou deux fois par jour en traitement associé à des bêta-bloquants topiques, a été démontrée au cours d'études cliniques à grande échelle, d'une durée pouvant aller jusqu'à une année, chez des patients souffrant d'un glaucome ou d'une hypertension oculaire. L'effet du Trusopt sur la PIO en traitement unique ou en traitement associé a pu être démontré sur toute une journée, et cette action s'est maintenue même sous des traitements à long terme.
• -Au cours d’études cliniques, une diminution de la PIO a été obtenue sans entraîner de trouble de l’équilibre acido-basique ou de modification des électrolytes concomitants, caractéristiques de l’emploi d’inhibiteurs oraux de l’anhydrase carbonique.
• -Enfants
• -Une étude de 3 mois, menée en double-aveugle, multicentrique, contrôlée, chez 184 patients pédiatriques (2 cohortes d’âge: < 2 ans, n=83 enfants et ≥ 2 ans mais < 6 ans, n=101 enfants) atteints de glaucome ou d'hypertension intraoculaire (valeur initiale ≥ 22 mmHg) a été réalisé afin d'examiner la sécurité de Trusopt 3 x par jour par rapport au Timolol 0,25% 1 x par jour (< 2 ans) et Timolol 0,5% 1 x par jour (2 à 6 ans). Au cours de cette étude, Trusopt a généralement été bien toléré et n'a pas eu d’effet sur le taux sérique total de CO2 (un test substitutif du bicarbonate sérique). Au cours de cette étude, le profil de sécurité de Trusopt chez les patients pédiatriques était comparable à celui de Trusopt chez les patients adultes.
• -La valeur initiale de la pression intraoculaire était de 32,6 mmHg chez les patients âgés de < 2 ans et de 28,5 mmHg chez les patients âgés de ≥ 2 ans mais < 6 ans, attribués par randomisation au traitement à Trusopt. Dans les deux cohortes d’âges différents, une diminution significative de la pression intraoculaire a été observée après une semaine de traitement à Trusopt. A la fin de l'étude de trois mois, une diminution moyenne de la pression intraoculaire de 20,6% (p < 0,001) a été observée dans le groupe des patients les plus jeunes et de 23,3% (p <0,001) dans le groupe des patients les plus âgés. Les données concernant la sécurité chez les patients pédiatriques laissent supposer que la diminution observée de la pression intraoculaire moyenne dans le groupe traité au dorzolamide était comparable à la diminution moyenne de la pression intraoculaire dans le groupe traité au timolol, même si un faible avantage numérique a été observé dans le groupe de traitement au timolol.
• -On ne dispose d’aucune donnée à long terme concernant l’efficacité et la sécurité (>12 semaines).
• +Au cours d'études cliniques, une diminution de la PIO a été obtenue sans entraîner de trouble de l'équilibre acido-basique ou de modification des électrolytes concomitants, caractéristiques de l'emploi d'inhibiteurs oraux de l'anhydrase carbonique.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +Une étude de 3 mois, menée en double-aveugle, multicentrique, contrôlée, chez 184 patients pédiatriques (2 cohortes d'âge: < 2 ans, n=83 enfants et ≥2 ans mais < 6 ans, n=101 enfants) atteints de glaucome ou d'hypertension intraoculaire (valeur initiale ≥22 mmHg) a été réalisé afin d'examiner la sécurité de Trusopt 3 x par jour par rapport au Timolol 0,25% 1 x par jour (< 2 ans) et Timolol 0,5% 1 x par jour (2 à 6 ans). Au cours de cette étude, Trusopt a généralement été bien toléré et n'a pas eu d'effet sur le taux sérique total de CO2 (un test substitutif du bicarbonate sérique). Au cours de cette étude, le profil de sécurité de Trusopt chez les patients pédiatriques était comparable à celui de Trusopt chez les patients adultes.
• +La valeur initiale de la pression intraoculaire était de 32,6 mmHg chez les patients âgés de < 2 ans et de 28,5 mmHg chez les patients âgés de ≥2 ans mais < 6 ans, attribués par randomisation au traitement à Trusopt. Dans les deux cohortes d'âges différents, une diminution significative de la pression intraoculaire a été observée après une semaine de traitement à Trusopt. A la fin de l'étude de trois mois, une diminution moyenne de la pression intraoculaire de 20,6% (p < 0,001) a été observée dans le groupe des patients les plus jeunes et de 23,3% (p <0,001) dans le groupe des patients les plus âgés. Les données concernant la sécurité chez les patients pédiatriques laissent supposer que la diminution observée de la pression intraoculaire moyenne dans le groupe traité au dorzolamide était comparable à la diminution moyenne de la pression intraoculaire dans le groupe traité au timolol, même si un faible avantage numérique a été observé dans le groupe de traitement au timolol.
• +On ne dispose d'aucune donnée à long terme concernant l'efficacité et la sécurité (>12 semaines).
• -Le dorzolamide appliqué de manière topique pénètre la circulation systémique. Dans le but d'évaluer la possibilité d'une inhibition systémique de l'anhydrase carbonique consécutive à une application topique, on a déterminé les concentrations du médicament et de ses métabolites dans les érythrocytes et le plasma, et mesuré l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les érythrocytes. Une utilisation chronique entraîne une accumulation du dorzolamide, conséquence de sa liaison sélective à la CA-II dans les érythrocytes, tandis que des concentrations extrêmement faibles de substance sont maintenues dans le plasma. La substance-mère est convertie en un seul métabolite déséthylé en N, lequel inhibe la CA-II moins efficacement que ne le fait la substance-mère elle-même; par contre, ce métabolite inhibe également une isoenzyme de moindre activité, la CA-I. Le métabolite est également accumulé dans les érythrocytes, où il se lie principalement à la CA-I. Le dorzolamide se lie modérément aux protéines du plasma (environ 33%). Le dorzolamide est éliminé en premier lieu par les urines sous forme non modifiée; le métabolite est également excrété dans l'urine. Une fois le traitement terminé, le dorzolamide est éliminé des cellules suivant une cinétique non linéaire, ce qui entraîne dans un premier temps une chute rapide de la concentration du médicament. Il s’en suit une phase d'élimination plus lente, dont la demi-vie est d'environ quatre mois.
• -Quand le dorzolamide était administré per os, dans le but de simuler la charge systémique maximale consécutive à un traitement topique de longue durée au niveau de l’œil, l'état d'équilibre (steady-state) a été atteint en l'espace de 13 semaines. Au steady-state, pratiquement aucune trace de médicament ni de métabolite non lié n'a pu être détectée dans le plasma. L'inhibition de la CA dans les globules rouges n'a pas atteint le degré susceptible d'exercer un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou hépatique. Des résultats pharmacologiques semblables ont été obtenus après une utilisation topique chronique du Trusopt. Néanmoins, quelques patients âgés insuffisants rénaux (clearance de la créatinine estimée à 30-60 ml/min) ont présenté une concentration plus élevée de métabolite dans les érythrocytes. Ils n'ont toutefois pas présenté de différences significatives au niveau de l'inhibition de l'anhydrase carbonique, et aucun effet indésirable cliniquement important n'a pu être directement mis en rapport avec ce résultat.
• +Absorption
• +Le dorzolamide appliqué de manière topique pénètre la circulation systémique. Dans le but d'évaluer la possibilité d'une inhibition systémique de l'anhydrase carbonique consécutive à une application topique, on a déterminé les concentrations du médicament et de ses métabolites dans les érythrocytes et le plasma, et mesuré l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les érythrocytes. Une utilisation chronique entraîne une accumulation du dorzolamide, conséquence de sa liaison sélective à la CA-II dans les érythrocytes, tandis que des concentrations extrêmement faibles de substance sont maintenues dans le plasma. Quand le dorzolamide était administré per os, dans le but de simuler la charge systémique maximale consécutive à un traitement topique de longue durée au niveau de l'œil, l'état d'équilibre (steady-state) a été atteint en l'espace de 13 semaines. Au steady-state, pratiquement aucune trace de médicament ni de métabolite non lié n'a pu être détectée dans le plasma. L'inhibition de la CA dans les globules rouges n'a pas atteint le degré susceptible d'exercer un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou hépatique. Des résultats pharmacologiques semblables ont été obtenus après une utilisation topique chronique du Trusopt.
• +Distribution
• +Le métabolite est également accumulé dans les érythrocytes, où il se lie principalement à la CA-I. Le dorzolamide se lie modérément aux protéines du plasma (environ 33%).
• +Métabolisme
• +La substance-mère est convertie en un seul métabolite déséthylé en N, lequel inhibe la CA-II moins efficacement que ne le fait la substance-mère elle-même; par contre, ce métabolite inhibe également une isoenzyme de moindre activité, la CA-I.
• +Élimination
• +Le dorzolamide est éliminé en premier lieu par les urines sous forme non modifiée; le métabolite est également excrété dans l'urine.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Une fois le traitement terminé, le dorzolamide est éliminé des cellules suivant une cinétique non linéaire, ce qui entraîne dans un premier temps une chute rapide de la concentration du médicament. Il s'en suit une phase d'élimination plus lente, dont la demi-vie est d'environ quatre mois.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés avec troubles de la fonction rénale
• +Néanmoins, quelques patients âgés insuffisants rénaux (clearance de la créatinine estimée à 30-60 ml/min) ont présenté une concentration plus élevée de métabolite dans les érythrocytes. Ils n'ont toutefois pas présenté de différences significatives au niveau de l'inhibition de l'anhydrase carbonique, et aucun effet indésirable cliniquement important n'a pu être directement mis en rapport avec ce résultat.
• -Au cours d’études sur la reproduction avec le chlorhydrate de dorzolamide, aucun effet indésirable n’a été observé chez des rats du sexe masculin et féminin ayant reçu respectivement 188 fois et 94 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain.
• +Au cours d'études sur la reproduction avec le chlorhydrate de dorzolamide, aucun effet indésirable n'a été observé chez des rats du sexe masculin et féminin ayant reçu respectivement 188 fois et 94 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l'être humain.
• -Au cours d’études sur la toxicité pour le développement chez des rats, aucune malformation fœtale associée au traitement n’est apparue à des doses orales de chlorhydrate de dorzolamide inférieures à 10/mg/kg/jour (correspondant à 125 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain). Des études portant sur les effets nuisibles au développement, chez des lapins ayant reçu par voie orale des doses de chlorhydrate de dorzolamide ≥ 2,5 mg/kg/jour (31 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain), ont mis en évidence des malformations vertébrales. Ces malformations se sont manifestées seulement aux doses provoquant une acidose métabolique qui a donné lieu à une réduction du gain pondéral chez les mères et à une diminution du poids chez les foetus. Ces malformations, observées seulement aux doses toxiques pour la mère, semblent représenter un effet caractéristique de la classe médicamenteuse relié à des modifications des équilibres électrolytique et acido-basique: une diminution du taux de HCO3 veineux, une baisse du pH veineux et une diminution de la kaliémie. Aucune malformation associée au traitement n’a été observée à la dose de 1,0 mg/kg/jour (13 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain). L’acétazolamide, un inhibiteur oral de l’anhydrase carbonique, entraîne, chez les rats et les lapins, des malformations squelettiques selon un mécanisme similaire.
• -Au cours d’une étude sur le chlorhydrate de dorzolamide chez des rates qui allaitent, une diminution du gain pondéral de 5% à 7% a été observée pendant la période de lactation chez la progéniture des rates qui avaient reçu par voie orale une dose de chlorhydrate de dorzolamide de 7,5 mg/kg/jour (94 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain). Un léger retard du développement postnatal (éruption des incisives, canalisation vaginale et ouverture des yeux), attribuable à la réduction du poids foetal, a été observé chez la progéniture des rates qui avaient reçu une dose de 7,5 mg/kg/jour (soit 94 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain).
• -Mutagenèse
• -Le chlorhydrate de dorzolamide s’est révélé dépourvu d’effet potentiel mutagène selon les évaluations effectuées à l’aide des cinq examens suivants:
• -(1) épreuves cytogéniques in vivo (souris) à des doses pouvant atteindre 500 mg/kg/jour (6'250 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain); (2) recherche d’aberrations chromosomiques in vitro; (3) épreuve par élution alcaline; (4) épreuve V-79 (à des doses pouvant atteindre 10 µM); et (5) épreuve d’Ames, au cours de laquelle la concentration de chlorhydrate de dorzolamide la plus élevée, soit 10 000 µg/plaque, n’a pas été reliée à une augmentation d’au moins le double du nombre de révertants dans les souches de S. typhimurium et de E. coli utilisées pour les tests.
• -Cancérogénicité
• -Au cours d’une étude de deux ans, lors de laquelle des rats Sprague-Dawley du sexe masculin et féminin ont reçu du chlorhydrate de dorzolamide par voie orale, des papillomes vésicaux ont été observés chez des rats du sexe masculin dans le groupe sous la dose la plus élevée, de 20 mg/kg/jour (correspondant à 250 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain). Chez les rats ayant reçu une dose orale équivalent à peu près à 12 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain, aucun papillome n’a été observé. Au cours d’une étude de 21 mois réalisée chez des rats du sexe féminin et masculin, aucune tumeur associée au traitement n’a été observée à des doses orales pouvant aller jusqu’à 75 mg/kg/jour (correspondant à environ 900 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain).
• -La fréquence plus élevée de papillomes vésicaux chez des rats du sexe masculin dans le groupe à haute dose est un effet spécifique à la classe des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique chez les rats et attribuable à une augmentation du taux de sodium, du taux de potassium, du pH et de cristaux dans l’urine – toutes ces modifications étant dues à des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique. Les rats sont particulièrement prédisposés à l’apparition de papillomes en réponse à la présence de corps étrangers, de substances provoquant une cristallurie et de sels de sodium dans divers composés, qui sont inertes lorsqu’ils sont administrés sous forme de sels de calcium
• -Aucune modification dans l’épithélium de la vessie n’a été observée chez des chiens qui ont reçu par voie orale pendant un an des doses de dorzolamide de 2 mg/kg/jour ou chez des singes qui ont reçu par voie orale pendant un mois des doses de dorzolamide de 50 mg/kg/jour (des modifications de l’épithélium de la vessie sont survenues en moins de un mois chez des rats après l’administration de doses par voie orale). En outre, les singes qui avaient reçu par voie topique ophtalmique une dose de 0,4 mg/kg/jour (environ 5 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain) pendant un an n’ont présenté aucune modification de l’épithélium vésical.
• +Au cours d'études sur la toxicité pour le développement chez des rats, aucune malformation fœtale associée au traitement n'est apparue à des doses orales de chlorhydrate de dorzolamide inférieures à 10/mg/kg/jour (correspondant à 125 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l'être humain). Des études portant sur les effets nuisibles au développement, chez des lapins ayant reçu par voie orale des doses de chlorhydrate de dorzolamide ≥2,5 mg/kg/jour (31 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l'être humain), ont mis en évidence des malformations vertébrales. Ces malformations se sont manifestées seulement aux doses provoquant une acidose métabolique qui a donné lieu à une réduction du gain pondéral chez les mères et à une diminution du poids chez les foetus. Ces malformations, observées seulement aux doses toxiques pour la mère, semblent représenter un effet caractéristique de la classe médicamenteuse relié à des modifications des équilibres électrolytique et acido-basique: une diminution du taux de HCO3 veineux, une baisse du pH veineux et une diminution de la kaliémie. Aucune malformation associée au traitement n'a été observée à la dose de 1,0 mg/kg/jour (13 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l'humain). L'acétazolamide, un inhibiteur oral de l'anhydrase carbonique, entraîne, chez les rats et les lapins, des malformations squelettiques selon un mécanisme similaire.
• +Au cours d'une étude sur le chlorhydrate de dorzolamide chez des rates qui allaitent, une diminution du gain pondéral de 5% à 7% a été observée pendant la période de lactation chez la progéniture des rates qui avaient reçu par voie orale une dose de chlorhydrate de dorzolamide de 7,5 mg/kg/jour (94 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l'être humain). Un léger retard du développement postnatal (éruption des incisives, canalisation vaginale et ouverture des yeux), attribuable à la réduction du poids foetal, a été observé chez la progéniture des rates qui avaient reçu une dose de 7,5 mg/kg/jour (soit 94 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l'être humain).
• +Mutagénicité
• +Le chlorhydrate de dorzolamide s'est révélé dépourvu d'effet potentiel mutagène selon les évaluations effectuées à l'aide des cinq examens suivants:
• +(1) épreuves cytogéniques in vivo (souris) à des doses pouvant atteindre 500 mg/kg/jour (6'250 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l'humain); (2) recherche d'aberrations chromosomiques in vitro; (3) épreuve par élution alcaline; (4) épreuve V-79 (à des doses pouvant atteindre 10 µM); et (5) épreuve d'Ames, au cours de laquelle la concentration de chlorhydrate de dorzolamide la plus élevée, soit 10'000 µg/plaque, n'a pas été reliée à une augmentation d'au moins le double du nombre de révertants dans les souches de S. typhimurium et de E. coli utilisées pour les tests.
• +Carcinogénicité
• +Au cours d'une étude de deux ans, lors de laquelle des rats Sprague-Dawley du sexe masculin et féminin ont reçu du chlorhydrate de dorzolamide par voie orale, des papillomes vésicaux ont été observés chez des rats du sexe masculin dans le groupe sous la dose la plus élevée, de 20 mg/kg/jour (correspondant à 250 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l'être humain). Chez les rats ayant reçu une dose orale équivalent à peu près à 12 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l'être humain, aucun papillome n'a été observé. Au cours d'une étude de 21 mois réalisée chez des rats du sexe féminin et masculin, aucune tumeur associée au traitement n'a été observée à des doses orales pouvant aller jusqu'à 75 mg/kg/jour (correspondant à environ 900 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l'être humain).
• +La fréquence plus élevée de papillomes vésicaux chez des rats du sexe masculin dans le groupe à haute dose est un effet spécifique à la classe des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique chez les rats et attribuable à une augmentation du taux de sodium, du taux de potassium, du pH et de cristaux dans l'urine – toutes ces modifications étant dues à des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique. Les rats sont particulièrement prédisposés à l'apparition de papillomes en réponse à la présence de corps étrangers, de substances provoquant une cristallurie et de sels de sodium dans divers composés, qui sont inertes lorsqu'ils sont administrés sous forme de sels de calcium.
• +Aucune modification dans l'épithélium de la vessie n'a été observée chez des chiens qui ont reçu par voie orale pendant un an des doses de dorzolamide de 2 mg/kg/jour ou chez des singes qui ont reçu par voie orale pendant un mois des doses de dorzolamide de 50 mg/kg/jour (des modifications de l'épithélium de la vessie sont survenues en moins de un mois chez des rats après l'administration de doses par voie orale). En outre, les singes qui avaient reçu par voie topique ophtalmique une dose de 0,4 mg/kg/jour (environ 5 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l'humain) pendant un an n'ont présenté aucune modification de l'épithélium vésical.
• -Délai d’utilisation après ouverture:. 4 semaines au maximum.
• -Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’étiquette du flacon et sur l'emballage avec la mention "EXP". La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
• +Stabilité après ouverture
• +Délai d'utilisation après ouverture: 4 semaines au maximum.
• -Conserver à l’abri de la lumière et à température ambiante (15-25°C). Conserver le flacon bien fermé.
• -Remarques concernant la manipulation
• -Le flacon compte-gouttes consiste en un récipient transparent en polyéthylène, muni d’un embout instillateur gradué fermé, d’une face latérale flexible striée sur laquelle on presse pour libérer les gouttes et d’un capuchon en deux parties. Le mécanisme de ce capuchon en deux parties fait que l’embout instillateur fermé est poussé à travers sa protection lors de la première utilisation. Ensuite, les deux parties du capuchon s’imbriquent l’une dans l’autre, de sorte à ne former qu’un seul capuchon lorsque le flacon se trouve en cours d’utilisation. L’étiquette possède deux bandes perforées latérales intégrées qui arrivent jusqu’au-dessus du capuchon supérieur.
• +Conserver à l'abri de la lumière et à température ambiante (15-25°C). Conserver le récipient bien fermé.
• -52969 (Swissmedic)
• +52969 (Swissmedic).
• -Flacon blanc translucide en polyéthylène basse densité muni d’un embout compte-gouttes transparent et d’un bouchon blanc. L'inviolabilité est assurée par une languette de sécurité située sur l'étiquette du flacon.
• -1 Flacon instillateur de 5 ml (Un 5 ml Flacon instillateur). B
• -3 Flacon instillateur de 5 ml (Trois 5 ml Flacon instillateur). B
• +Flacon blanc translucide en polyéthylène basse densité muni d'un embout compte-gouttes transparent et d'un bouchon blanc.
• +L'inviolabilité est assurée par une languette de sécurité située sur l'étiquette du flacon.
• +1 Flacon instillateur de 5 ml. (B)
• +3 Flacons instillateur de 5 ml. (B)
• -Santen SA, Genève
• +Santen SA, Genève.
• -Novembre 2018
• +Mai 2020.