• -Dans l'indication «Contraception intra-utérine», le système intra-utérin doit être retiré au plus tard au terme de la sixième année d'utilisation.
• -Dans les indications «Hyperménorrhée idiopathique» et «Prévention de l'hyperplasie de l'endomètre durant une thérapie œstrogénique substitutive», il n'existe à ce jour aucune donnée sur une durée d'utilisation supérieure à 5 années. Un retrait seulement après plus de 5 années d'utilisation peut donc être déconseillé dans ces indications et le SIU doit être retiré au terme de la cinquième année d'utilisation. Dans le cas où la thérapie œstrogénique substitutive est terminée avant l'expiration des 5 années, Mirena peut également être retiré.
• +·Contraception intra-utérine: le SIU doit être retiré ou remplacé au plus tard au terme de la huitième année d'utilisation.
• +·Hyperménorrhée idiopathique: le SIU doit être remplacé si des symptômes d'hyperménorrhée surviennent à nouveau 5 années ou plus après l'insertion et si une cause organique peut être exclue. Si aucune récidive d'hyperménorrhée n'est observée, le SIU doit être retiré au plus tard après 8 années d'utilisation (ou remplacé si une contraception est souhaitée).
• +·Prévention de l'hyperplasie de l'endomètre durant une thérapie œstrogénique substitutive: il n'existe à ce jour aucune donnée pour cette indication sur une durée d'utilisation supérieure à 5 années. Un retrait ultérieur peut donc être déconseillé et le SIU doit être retiré ou remplacé après 5 années d'utilisation. Dans le cas où la thérapie œstrogénique substitutive est terminée avant l'expiration des 5 années, Mirena peut également être retiré.
• -Mirena peut être retiré à l'aide d'une pince en tirant légèrement sur les fils. Après le retrait du SIU, un nouveau système intra-utérin contenant du LNG peut être inséré immédiatement. Si les fils ne sont pas visibles et si le système intra-utérin apparaît à l'échographie de la cavité utérine, il peut être retiré avec une fine pince. Pour ce faire, il faut éventuellement dilater le canal cervical ou procéder à une intervention chirurgicale.
• +Mirena peut être retiré à l'aide d'une pincette/pince en tirant légèrement sur les fils. Après le retrait du SIU, un nouveau système intra-utérin contenant du LNG peut être inséré immédiatement. Si les fils ne sont pas visibles et si le système intra-utérin apparaît à l'échographie de la cavité utérine, il peut être retiré avec une fine pince. Pour ce faire, il faut éventuellement dilater le canal cervical ou procéder à une intervention chirurgicale.
• -Avant la première insertion, il faudra pratiquer un examen général et gynécologique incluant la palpation des seins et l'exclusion d'une grossesse et d'autres contre-indications. Un frottis du col de l'utérus doit être effectué et le traitement d'éventuelles infections de l'appareil génital doit être terminé. Étant donné que des saignements irréguliers et des spottings peuvent se manifester souvent pendant les premiers mois d'utilisation de Mirena, il faut exclure des modifications pathologiques de l'endomètre avant l'insertion.
• +Avant la première insertion, il faudra pratiquer un examen général et gynécologique incluant la palpation des seins. Une grossesse et d'autres contre-indications sont à exclure. Un frottis du col de l'utérus doit être effectué et le traitement d'éventuelles infections de l'appareil génital doit être terminé. Étant donné que des saignements irréguliers et des spottings peuvent se manifester souvent pendant les premiers mois d'utilisation de Mirena, il faut exclure des modifications pathologiques de l'endomètre avant l'insertion.
• -L'insertion et le retrait de Mirena peuvent occasionner des douleurs et des saignements. L'insertion de Mirena peut déclencher une réaction vasovagale, p.ex. une syncope ou une crise convulsive chez les épileptiques. Aussi faut-il faire preuve de prudence lors de l'insertion et tenir prêtes les mesures nécessaires en cas de crise.
• +L'insertion et le retrait de Mirena peuvent occasionner des douleurs et des saignements. L'insertion de Mirena peut déclencher une réaction vasovagale, p.ex. une syncope ou une crise convulsive chez les épileptiques. Aussi faut-il faire preuve de prudence lors de l'insertion et tenir prêtes les mesures nécessaires en cas de crise convulsive.
• -Un SIU tel que Mirena peut provoquer une perforation ou pénétration de l'utérus ou du col de l'utérus. Ces incidents surviennent généralement au moment de l'insertion; ils sont cependant susceptibles d'être identifiés seulement ultérieurement et peuvent diminuer l'effet contraceptif de Mirena. Dans un tel cas, il convient de retirer Mirena immédiatement et de mettre en œuvre des mesures appropriées pour exclure toute complication induite par la perforation.
• +Un SIU tel que Mirena peut provoquer une perforation ou pénétration de l'utérus ou du col de l'utérus et se manifester par des douleurs et/ou des saignements, mais est toutefois souvent asymptomatique. Ces incidents surviennent généralement au moment de l'insertion; ils sont cependant susceptibles d'être identifiés seulement des années après ou au moment du retrait planifié. Une perforation ou une pénétration peut diminuer l'efficacité contraceptive de Mirena. Lorsqu'une perforation complète ou partielle est diagnostiquée, il convient de retirer Mirena immédiatement et de mettre en œuvre des mesures appropriées pour exclure toute complication.
• -Chez les femmes en âge de procréer, on observe, après un certain temps, une oligoménorrhée et/ou une aménorrhée (chez respectivement 57% et 16% des femmes jusqu'à la fin de la première année d'utilisation). Si aucun saignement menstruel n'est observé 6 semaines après l'insertion du SIU, il faut effectuer un test de grossesse. La possibilité d'une grossesse doit alors également être envisagée si les règles n'interviennent pas dans les 6 semaines qui suivent les règles précédentes. Un test de grossesse répété n'est en revanche pas nécessaire en cas d'aménorrhée, sauf s'il existe d'autres signes de grossesse.
• +Chez les femmes en âge de procréer, on observe, après un certain temps, une oligoménorrhée et/ou une aménorrhée (chez respectivement 57% et 16% des femmes jusqu'à la fin de la première année d'utilisation). Jusqu'à l'issue de la huitième année d'utilisation, 34% des utilisatrices ont présenté une aménorrhée et 26% une oligoménorrhée. À ce moment-là, la prévalence des saignements prolongés et des saignements irréguliers avaient diminué respectivement jusqu'à 3% et 10%. Si aucun saignement menstruel n'est observé 6 semaines après l'insertion du SIU, il faut effectuer un test de grossesse. La possibilité d'une grossesse doit alors également être envisagée si les règles n'interviennent pas dans les 6 semaines qui suivent les règles précédentes. Un test de grossesse répété n'est en revanche pas nécessaire en cas d'aménorrhée, sauf s'il existe d'autres signes de grossesse.
• -Lors de l'évaluation bénéfice/risque en termes de risques vasculaires, il faut tenir compte du fait qu'un traitement approprié des maladies existantes permet de réduire le risque de thrombose associé et qu'une grossesse comporte un risque plus élevé par rapport à l'emploi de Mirena.
• +Lors de l'évaluation bénéfice/risque en termes de risques vasculaires, il faut tenir compte du fait qu'un traitement approprié des affections existantes permet de réduire le risque de thrombose associé et qu'une grossesse comporte un risque plus élevé par rapport à l'emploi de Mirena.
• -En outre, il existe une étude incluant 362 femmes au cours de laquelle Mirena a été maintenu en place après plus de 5 années d'utilisation. Le profil de sécurité lors de la 6e année d'utilisation était cohérent avec les informations mentionnées ci-dessous. Le schéma de saignements était également stable lors de la 6e année d'utilisation et correspondait à celui observé pendant la durée d'utilisation précédente.
• -Les effets indésirables observés sous Mirena dans des études cliniques et au cours de la surveillance du marché sont indiqués ci-dessous en fonction du système d'organe et de la fréquence. Les fréquences sont définies comme suit:
• +En outre, il existe une étude incluant 362 femmes au cours de laquelle Mirena a été maintenu en place après plus de 5 années d'utilisation. Le profil de sécurité lors de la 6e à la 8e année d'utilisation était cohérent avec les informations mentionnées ci-dessous. Le schéma de saignements était également stable lors de la 6e à la 8e année d'utilisation et correspondait à celui observé pendant la durée d'utilisation précédente, la prévalence d'une aménorrhée ou d'une oligoménorrhée ayant continué à augmenter en comparaison avec la première année d'utilisation.
• +Les effets indésirables observés sous Mirena dans des études cliniques et/ou au cours de la surveillance du marché sont indiqués ci-dessous en fonction du système d'organe et de la fréquence. Les fréquences sont définies comme suit:
• -Contraception
• -L'efficacité contraceptive de Mirena a été évaluée au cours de 5 grandes études cliniques portant sur au total 3 330 utilisatrices de Mirena pendant une durée d'utilisation de cinq années. Les données de ces études ont permis de calculer un indice de Pearl (IP) d'environ 0.2% au cours de la première année et un indice de Pearl cumulatif d'env. 0.7% au bout de 5 ans. Le taux d'échec inclut également des grossesses dues à une expulsion inaperçue du SIU ou à une perforation de l'utérus. Une efficacité contraceptive comparable a été relevée lors d'une grande étude observationnelle ayant inclus plus de 17 000 utilisatrices de Mirena.
• -Dans le cadre d'une autre étude incluant 362 femmes âgées de 18 à 35 ans, l'efficacité contraceptive de Mirena est évaluée pendant une durée de port de plus de 5 années. Il existe à ce jour des données pour la 6e année d'utilisation. Lors de cette 6e année, l'IP était de 0.35 et était ainsi comparable à celui observé dans les études avec une durée de port de 5 années.
• +Efficacité contraceptive
• +L'efficacité contraceptive de Mirena a été évaluée au cours de 5 grandes études cliniques portant sur au total n = 3 330 utilisatrices de Mirena pendant une durée d'utilisation de cinq années. Les données de ces études ont permis de calculer un indice de Pearl (IP) d'env. 0.2% au cours de la première année et un taux d'échec cumulatif d'env. 0.7% au bout de 5 ans.
• +Le taux d'échec inclut également des grossesses dues à une expulsion inaperçue du SIU ou à une perforation de l'utérus. Une efficacité contraceptive comparable a été relevée lors d'une grande étude observationnelle ayant inclus plus de 17 000 utilisatrices de Mirena.
• +Dans le cadre d'une autre étude incluant n = 362 femmes âgées de 18 à 35 ans, l'efficacité contraceptive de Mirena a été évaluée pendant une durée de port allant jusqu'à 8 années. L'efficacité s'est maintenue également pendant cette durée; l'IP était de 0.28 pour la 6e à 8e année d'utilisation, le taux d'échec cumulatif (d'après Kaplan-Meyer) était de 0.68%.
• +Profil de saignements
• -Dans le traitement de l'hyperménorrhée, la pose du SIU produit après 3 mois déjà une diminution marquée des saignements menstruels. Une aménorrhée survient même chez certaines femmes. La diminution des pertes de sang produit inévitablement une élévation du taux d'hémoglobine. Une hyperménorrhée provoquée par des myomes sous-muqueux répond moins bien au traitement par Mirena.
• +Dans le traitement de l'hyperménorrhée, la pose du SIU produit après 3 mois déjà une diminution marquée des pertes de sang menstruelles. Une aménorrhée survient même chez certaines femmes. La diminution des pertes de sang produit inévitablement une élévation du taux d'hémoglobine. Une hyperménorrhée provoquée par des myomes sous-muqueux répond moins bien au traitement par Mirena.
• -Le lévonorgestrel est libéré localement dans la cavité utérine. La libération débute immédiatement après l'insertion de Mirena. Le taux estimé de libération in vivo à divers moments après l'insertion est indiqué dans le tableau ci-dessous.
• -Moment Taux estimé de libération in-vivo
• -À l'insertion 20 µg/24 h
• -1 an après l'insertion 18 µg/24 h
• -5 ans après l'insertion 10 µg/24 h
• -6 ans après l'insertion 9 µg/24 h
• +Le lévonorgestrel est libéré localement dans la cavité utérine. La libération débute immédiatement après l'insertion de Mirena. Le taux estimé de libération in vivo à divers moments après l'insertion est indiqué dans le tableau 1 ci-dessous.
• +Tableau 1: Taux estimé de libération in vivo
• +Moment Taux estimé de libération in vivo
• +24 jours après l'insertion 21 µg/24 h
• +1 an après l'insertion 19 µg/24 h
• +5 ans après l'insertion 11 µg/24 h
• +8 ans après l'insertion 7 µg/24 h
• -Moyenne sur 6 ans 15 µg/24 h
• +Moyenne sur 8 ans 13 µg/24 h
• -Le lévonorgestrel est décelable dans le sérum une heure après l'insertion du SIU. La concentration sérique maximale est atteinte dans les deux semaines qui suivent l'insertion. Les concentrations sériques sont soumises à de fortes variations interindividuelles. Aux jours 0 à 30 après l'insertion de Mirena, les concentrations sériques moyennes s'élèvent à 128±47 pg/ml. Par la suite, les concentrations sériques suivantes ont été mesurées chez les femmes en âge de procréer et dont le poids corporel est supérieur à 55 kg (la valeur indiquée est la médiane, entre parenthèses les percentiles de 25% à 75%):
• -Après 6 mois: 206 pg/ml (151-264 pg/ml)
• -Après 12 mois: 194 pg/ml (146-266 pg/ml)
• -Après 60 mois: 131 pg/ml (113-161 pg/ml)
• -Après 72 mois: 113 pg/ml (87.3-155 pg/ml)
• -Les taux sériques à l'état d'équilibre (steady state) sont ainsi nettement plus bas que ceux observés avec d'autres utilisations établies du lévonorgestrel et, de ce fait, les effets systémiques du progestatif sont minimes.
• -Le poids corporel et la concentration sérique en SHBG influencent la concentration systémique du lévonorgestrel. Un faible poids corporel et/ou des concentrations élevées en SHBG entraînent une augmentation de la concentration de lévonorgestrel. Chez les femmes en âge de procréer et dont le poids corporel est faible (37 à 55 kg), la concentration moyenne de lévonorgestrel est augmentée de 35 à 50%.
• -Chez les utilisatrices postménopausées qui recevaient en plus un traitement de substitution œstrogénique non oral, les concentrations sériques de lévonorgestrel suivantes ont été mesurées (la valeur indiquée est la médiane, entre parenthèses les percentiles de 25% à 75%):
• -Après 12 mois: 257 pg/ml (186-326 pg/ml)
• -Après 60 mois: 149 pg/ml (122-180 pg/ml)
• -Chez les femmes postménopausées qui recevaient en plus un traitement de substitution œstrogénique oral, la médiane de la concentration sérique de lévonorgestrel après 12 mois était augmentée en raison de l'induction de la globuline se liant aux hormones sexuelles (SHBG), passant à 478 pg/ml (percentiles de 25% à 75%: 341-655 pg/ml)
• +Le lévonorgestrel est décelable dans le plasma une heure après l'insertion du SIU. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans les deux semaines qui suivent l'insertion et est d'env. 180 ng/l (CV de 38.3%). Le taux de libération diminuant avec le temps, les concentrations plasmatiques diminuent également continuellement (voir tableau 2).
• +Tableau 2: Concentrations plasmatiques (lévonorgestrel total, c.-à-d. la somme de la fraction libre et de la fraction liée aux protéines)
• +Temps après l'insertion Concentration plasmatique de lévonorgestrel [ng/l] (CV géométrique %)
• +24 jours 175 (37.6)
• +1 an 159 (37.4)
• +5 ans 123 (38.2)
• +8 ans 100 (39.9)
• +
• +Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre (steady state) sont ainsi nettement plus basses que celles observées en cas d'administration orale du avec des effets systémiques correspondants faibles.
• -Environ 64% du lévonorgestrel sont liés de manière spécifique à la SHBG, env. 35% sont liés de manière non spécifique à l'albumine; seulement moins de 2% de la concentration sérique totale sont présents sous forme de stéroïde libre. La distribution relative dépend de la concentration sérique en SHBG. Après l'insertion de Mirena, la concentration en SHBG a diminué au cours du premier mois d'env. 20-30%, elle est restée relativement stable pendant la première année et a légèrement diminué par la suite.
• +Environ 64% du lévonorgestrel sont liés de manière spécifique à la globuline se liant aux hormones sexuelles (SHBG), env. 35% sont liés de manière non spécifique à l'albumine; seulement moins de 2% de la concentration plasmatique totale sont présents sous forme de stéroïde libre. La distribution relative dépend de la concentration plasmatique en SHBG. Après l'insertion de Mirena, la concentration en SHBG a diminué au cours des deux premiers mois d'env. 20%, elle est restée dans une large mesure stable par la suite et n'a diminué que faiblement jusqu'à l'issue de la 8e année d'utilisation.
• -La clearance métabolique du lévonorgestrel dans le sérum est d'environ 1.0 ml/min/kg. Les métabolites sont éliminés par les fèces et l'urine dans un rapport 1:1. La demi-vie d'élimination est d'environ un jour. Le lévonorgestrel non transformé n'est éliminé que sous forme de traces.
• +La clearance métabolique du lévonorgestrel dans le plasma est d'environ 1.0 ml/min/kg. Les métabolites sont éliminés par les fèces et l'urine dans un rapport 1:1. La demi-vie d'élimination est d'environ un jour. Le lévonorgestrel non transformé n'est éliminé que sous forme de traces.
• +Poids corporel (PC)
• +Dans une analyse cinétique de population, l'effet du poids corporel (PC) sur la pharmacocinétique du lévonorgestrel a été étudié chez des femmes en âge de procréer ayant un PC situé entre 38.5 et 164 kg. En comparaison avec une utilisatrice ayant un PC de 68.0 kg (PC médian de la population de l'étude), les concentrations de lévonorgestrel ont été estimées comme étant environ 50% plus élevées pour un PC de 38.5 kg et comme étant réduites d'environ de moitié pour un PC de 164 kg.
• +Femmes postménopausées/concentrations en SHBG
• +Des concentrations élevées en SHBG entraînent une augmentation de la concentration de lévonorgestrel.
• +Chez les utilisatrices postménopausées qui recevaient en plus un traitement de substitution œstrogénique non oral, les concentrations plasmatiques de lévonorgestrel suivantes ont été mesurées (valeur médiane et entre parenthèses percentiles de 25% à 75%):
• +Après 12 mois: 257 pg/ml (186 et 326 pg/ml)
• +Après 60 mois: 149 pg/ml (122 et 180 pg/ml)
• +Chez les femmes postménopausées qui recevaient en plus un traitement de substitution œstrogénique oral, la médiane de la concentration plasmatique de lévonorgestrel après 12 mois était augmentée en raison de l'induction de la SHBG, passant à 478 pg/ml (percentiles de 25% à 75%: 341 et 655 pg/ml).
• +
• -Le médicament ne doit pas être inséré au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient. Après l'insertion, Mirena reste efficace pendant 5 ans.
• +Le médicament ne doit pas être inséré au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient.
• -Chaque utilisatrice qui a reçu un SIU doit être incitée à lire attentivement la notice d'emballage («Information destinée aux patientes»).
• +Chaque utilisatrice qui a reçu un SIU doit être incitée à lire attentivement la notice d'emballage («Information destinée aux patientes») et la carte de rappel remplie.
• -Novembre 2021.
• +Août 2023.