• -Arom.: saccharinum, excipiens pro compresso obducto.
• +arom.: saccharinum, excipiens pro compresso obducto.
• -·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes enceintes sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• +·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes enceintes sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• -Programme de prévention de la grossesse Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir «Grossesse, allaitement»). Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué dans les cas suivants: Traitement de l'épilepsie ·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes enceintes sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). ·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). Traitement et prévention des troubles bipolaires ·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). ·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). Conditions du programme de prévention de la grossesse: Le prescripteur doit s'assurer que: ·les situations individuelles sont évaluées, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter des options thérapeutiques et de s'assurer qu'elle ait compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques; ·le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe féminin; ·la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate; ·la patiente comprend la nécessité d'effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en tant que de besoin; ·la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d'utiliser une contraception efficace (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» de cet encadré), sans interruption, pendant toute la durée du traitement par valproate; ·la patiente comprend la nécessité qu'un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie, ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement; ·la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu'elle envisage une grossesse afin d'en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant d'arrêter la contraception; ·la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de grossesse; ·la patiente a reçu la brochure d'information patiente; ·la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à l'utilisation du valproate (formulaire annuel d'accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu'il existe des raisons incontestables indiquant qu'il n'y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s'il dispense le médicament) doit s'assurer que: ·la carte patient est donnée lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu; ·les patientes sont informées de ne pas arrêter d'elles-mêmes le traitement par valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elle envisage ou suspecte une grossesse. Jeunes filles ·Les prescripteurs doivent s'assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. ·Le prescripteur doit s'assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations, reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés au valproate in utero. ·Chez les patientes chez lesquelles les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d'utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être discutées. Tous les efforts doivent être faits par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les jeunes filles, et cela avant l'âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par valproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l'obtention d'un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d'éliminer toute possibilité d'utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n'utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d'action de la part de l'utilisateur, telle qu'un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance des mesures choisies. L'ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d'aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par valproate afin de vérifier s'il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d'accord de soins au moment de l'instauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s'assurer que la patiente ait compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l'indication dans l'épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Grossesse, allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l'enfant à naître, afin de l'aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. Dans le cas de l'indication dans les troubles bipolaires, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par valproate et d'envisager des options alternatives. Les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil (voir «Grossesse, allaitement»). Matériel éducationnel Afin d'aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et foetotoxicité du valproate et de délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l'utilisation de valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention de la grossesse. Une carte patient et une brochure d'information patiente doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire annuel d'accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l'instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par valproate par le médecin spécialiste et lorsqu'une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
• +Programme de prévention de la grossesse Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir «Grossesse, allaitement»). Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué dans les cas suivants: Traitement de l'épilepsie ·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes enceintes sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). ·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). Traitement et prévention des troubles bipolaires ·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). ·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). Conditions du programme de prévention de la grossesse: Le prescripteur doit s'assurer que: ·les situations individuelles sont évaluées, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter des options thérapeutiques et de s'assurer qu'elle ait compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques; ·le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe féminin; ·la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate; ·la patiente comprend la nécessité d'effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en tant que de besoin; ·la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d'utiliser une contraception efficace (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» de cet encadré), sans interruption, pendant toute la durée du traitement par valproate; ·la patiente comprend la nécessité qu'un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie, ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement; ·la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu'elle envisage une grossesse afin d'en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant d'arrêter la contraception; ·la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de grossesse; ·la patiente a reçu la brochure d'information patiente; ·la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à l'utilisation du valproate (formulaire annuel d'accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu'il existe des raisons incontestables indiquant qu'il n'y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s'il dispense le médicament) doit s'assurer que: ·la carte patient est donnée lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu; ·les patientes sont informées de ne pas arrêter d'elles-mêmes le traitement par valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elle envisage ou suspecte une grossesse. Jeunes filles ·Les prescripteurs doivent s'assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. ·Le prescripteur doit s'assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations, reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés au valproate in utero. ·Chez les patientes chez lesquelles les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d'utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être discutées. Tous les efforts doivent être faits par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les jeunes filles, et cela avant l'âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par valproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l'obtention d'un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d'éliminer toute possibilité d'utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n'utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d'action de la part de l'utilisateur, telle qu'un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance des mesures choisies. L'ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d'aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par valproate afin de vérifier s'il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d'accord de soins au moment de l'instauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s'assurer que la patiente ait compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l'indication dans l'épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Grossesse, allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l'enfant à naître, afin de l'aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. Dans le cas de l'indication dans les troubles bipolaires, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par valproate et d'envisager des options alternatives. Les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil (voir «Grossesse, allaitement»). Matériel éducationnel Afin d'aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et foetotoxicité du valproate et de délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l'utilisation de valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention de la grossesse. Une carte patient et une brochure d'information patiente doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire annuel d'accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l'instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par valproate par le médecin spécialiste et lorsqu'une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
• -Il est recommandé d'informer les patients qu'ils doivent immédiatement annoncer tout signe d'hyperammoniémie (comme une ataxie, altération de l'état de conscience, vomissements, céphalées, tremblements/astérixis) afin de procéder à des examens complémentaires immédiats. Une supplémentation en carnitine devrait être envisagée lorsque des symptômes cliniques d'un déficit en carnitine sont observés. Dans ces situations, les taux sanguins de carnitine ne sont pas forcément réduits. Dans ces cas, des examens complémentaires peuvent être nécessaires afin de détecter le déficit en carnitine.
• +Il est recommandé d'informer les patients qu'ils doivent immédiatement annoncer tout signe d'hyperammoniémie (comme une ataxie, altération de l'état de conscience, vomissements, céphalées, tremblements/astérixis) afin de procéder à des examens complémentaires immédiats. Une supplémentation en carnitine devrait être envisagée lorsque des symptômes cliniques d'un déficit en carnitine sont observés. Dans ces situations, les taux sanguins de carnitine ne sont pas forcément réduits. Dans ces cas, des examens complémentaires peuvent être nécessaires afin de détecter le déficit en carnitine.
• +Réactions cutanées médicamenteuses sévères (SCARs Severe Cutaneous Adverse Reactions) et angiœdème
• +Des cas de réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCARs), notamment un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (TEN), une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), un érythème polymorphe et un angiœdème, pouvant avoir une issue fatale, ont été rapportés liés au traitement par le valproate. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et étroitement suivis pour détecter toute réaction cutanée sérieuse. Il est important de tenir compte du fait que les premiers signes d'une hypersensibilité, telles que la fièvre ou lymphadénopathie, peuvent être manifestes alors qu'aucune altération cutanée n'est apparente. En cas d'apparition de signes de SCARs ou d'un angiœdème, le patient doit être avisé de consulter immédiatement son médecin et le traitement de valproate doit être interrompu, si le diagnostic de SCARs ou angiœdème est confirmé.
• +
• -·Métamizole: Métamizole est un inducteur de certains isoenzymes du cytochrome P450 et un inducteur potentiel des uridine diphosphate-glucuronyltransférases (UGTs) impliqués dans la biotransformation du valproate. Donc, le métamizole peut augmenter la métabolisation et diminuer les taux sériques du valproate, ce qui peut potentiellement entraîner une réduction de l'efficacité thérapeutique du valproate. Durant le traitement combiné par valproate et métamizole, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions ou des épisodes maniaques) et initier un contrôle régulier et approprié des taux sériques de valproate. En cas de baisse des taux sériques, récurrence des crises épileptiques ou des épisodes maniaques, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sériques.
• +·Métamizole: le métamizole est un inducteur de certains isoenzymes du cytochrome P450 et un inducteur potentiel des uridine diphosphate-glucuronyltransférases (UGTs) impliqués dans la biotransformation du valproate. Donc, le métamizole peut augmenter la métabolisation et diminuer les taux sériques du valproate, ce qui peut potentiellement entraîner une réduction de l'efficacité thérapeutique du valproate. Durant le traitement combiné par valproate et métamizole, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions ou des épisodes maniaques) et initier un contrôle régulier et approprié des taux sériques de valproate. En cas de baisse des taux sériques, récurrence des crises épileptiques ou des épisodes maniaques, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sériques.
• -Le valproate est contre-indiqué dans le traitement des troubles bipolaires pendant la grossesse. Le valproate est contre-indiqué dans le traitement de l'épilepsie pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus. Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -
• -
• +Traitement de l'épilepsie
• +·Le valproate est contre-indiqué dans le traitement de l'épilepsie pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +·Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement des troubles bipolaires
• +·Le valproate est contre-indiqué dans le traitement des troubles bipolaires pendant la grossesse.
• +·Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Le valproate utilisé dans le traitement de l'épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le valproate utilisé dans le traitement de l'épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue : anomalie de Pelger-Huët acquise (surtout, mais pas exclusivement observée dans le cadre d'un syndrome myélodysplasique).
• +
• -Fréquent : vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de valproate, l'emploi des comprimés pelliculés Chrono et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• +Fréquent : vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de Valproate Chrono Sanofi, l'emploi des comprimés pelliculés Chrono et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• -Des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir «Mises en garde et précautions/Trouble du cycle de l'urée et risque d'hyperammoniémie, et /Patients à risque d'une déficience en carnitine»).
• +Des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir «Mises en garde et précautions/Trouble du cycle de l'urée et risque d'hyperammoniémie et /Patients à risque d'une déficience en carnitine»).
• -Fréquence inconnue : stérilité masculine, anomalies du spermiogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés pour lesquels une relation avec le valproate n'a pas clairement pu être établie (voir «Grossesse, allaitement/ Fertilité», «Effets indésirables/Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).
• +Fréquence inconnue : stérilité masculine, anomalies du spermiogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés pour lesquels une relation avec le valproate n'a pas clairement pu être établie (voir «Grossesse, allaitement/Fertilité», «Effets indésirables/Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).
• -Rare : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• +Rare : syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (voir «Mises en garde et précautions»), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• -Des décès sont survenus dans le cadre de surdosages massifs; néanmoins, le prognostic de ces intoxications est généralement favorable.
• +Des décès sont survenus dans le cadre de surdosages massifs; néanmoins, le pronostic de ces intoxications est généralement favorable.
• -Novembre 2023
• +Juillet 2024