• -Arom.: saccharinum, excipiens pro compresso obducto.
• +arom.: saccharinum, excipiens pro compresso obducto.
• -Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d'éviter des pics plasmatiques élevés. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d'éviter des pics plasmatiques élevés. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir «Grossesse, allaitement»).
• -·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes enceintes sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• -·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes enceintes sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• +·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• -·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• -·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• -Toutes les indications
• +·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/allaitement»).
• +·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• +Toutes les indications:
• -Programme de prévention de la grossesse Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir «Grossesse, Allaitement»). Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué dans les cas suivants: Traitement de l'épilepsie ·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes enceintes sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). ·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Traitement et prévention des troubles bipolaires ·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). ·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Conditions du programme de prévention de la grossesse: Le prescripteur doit s'assurer que: ·les situations individuelles sont évaluées, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter des options thérapeutiques et de s'assurer qu'elle ait compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques; ·le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe féminin; ·la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate; ·la patiente comprend la nécessité d'effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en tant que de besoin; ·la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d'utiliser une contraception efficace (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» de cet encadré), sans interruption, pendant toute la durée du traitement par valproate; ·la patiente comprend la nécessité qu'un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie, ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement; ·la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu'elle envisage une grossesse afin d'en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant d'arrêter la contraception; ·la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de grossesse; ·la patiente a reçu la brochure d'information patiente; ·la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à l'utilisation du valproate (formulaire annuel d'accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu'il existe des raisons incontestables indiquant qu'il n'y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s'il dispense le médicament) doit s'assurer que: ·la carte patiente est donnée lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu; ·les patientes sont informées de ne pas arrêter d'elles-mêmes le traitement par valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elle envisage ou suspecte une grossesse. Jeunes filles ·Les prescripteurs doivent s'assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. ·Le prescripteur doit s'assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations, reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés au valproate in utero. ·Chez les patientes chez lesquelles les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d'utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être discutées. Tous les efforts doivent être faits par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les jeunes filles, et cela avant l'âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par valproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l'obtention d'un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d'éliminer toute possibilité d'utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n'utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d'action de la part de l'utilisateur, telle qu'un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance des mesures choisies. L'ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d'aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par valproate afin de vérifier s'il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d'accord de soins au moment de l'instauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s'assurer que la patiente ait compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l'indication dans l'épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l'enfant à naître, afin de l'aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. Dans le cas de l'indication dans les troubles bipolaires, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par valproate et d'envisager des options alternatives. Les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»). Matériel éducationnel Afin d'aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et foetotoxicité du valproate et de délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l'utilisation de valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention de la grossesse. Une carte patiente et une brochure d'information patiente doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire annuel d'accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l'instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par valproate par le médecin spécialiste et lorsqu'une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
• +Programme de prévention de la grossesse Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir «Grossesse, allaitement»). Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué dans les cas suivants: Traitement de l'épilepsie ·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes enceintes sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). ·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). Traitement et prévention des troubles bipolaires ·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). ·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir les rubriques «Contre-indications» et «Grossesse, allaitement»). Conditions du programme de prévention de la grossesse: Le prescripteur doit s'assurer que: ·les situations individuelles sont évaluées, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter des options thérapeutiques et de s'assurer qu'elle ait compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques; ·le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe féminin; ·la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate; ·la patiente comprend la nécessité d'effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en tant que de besoin; ·la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d'utiliser une contraception efficace (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» de cet encadré), sans interruption, pendant toute la durée du traitement par valproate; ·la patiente comprend la nécessité qu'un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie, ou des troubles bipolaires réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement; ·la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu'elle envisage une grossesse afin d'en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant d'arrêter la contraception; ·la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de grossesse; ·la patiente a reçu la brochure d'information patiente; ·la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à l'utilisation du valproate (formulaire annuel d'accord de soins). Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu'il existe des raisons incontestables indiquant qu'il n'y a aucun risque de grossesse. Le pharmacien (ou le médecin s'il dispense le médicament) doit s'assurer que: ·la carte patiente est donnée lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu; ·les patientes sont informées de ne pas arrêter d'elles-mêmes le traitement par valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elle envisage ou suspecte une grossesse. Jeunes filles ·Les prescripteurs doivent s'assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate. ·Le prescripteur doit s'assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations, reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés au valproate in utero. ·Chez les patientes chez lesquelles les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d'utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être discutées. Tous les efforts doivent être faits par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les jeunes filles, et cela avant l'âge adulte. Test de grossesse Une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par valproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l'obtention d'un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d'éliminer toute possibilité d'utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Contraception Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n'utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d'action de la part de l'utilisateur, telle qu'un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance des mesures choisies. L'ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d'aménorrhée. Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par valproate afin de vérifier s'il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d'accord de soins au moment de l'instauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s'assurer que la patiente ait compris son contenu. Planification de grossesse Dans le cas de l'indication dans l'épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l'ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir rubrique «Grossesse, allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l'enfant à naître, afin de l'aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial. Dans le cas de l'indication dans les troubles bipolaires, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge des troubles bipolaires doit être consulté, le traitement par valproate doit être arrêté et, si nécessaire, remplacé par une thérapeutique alternative (médicamenteuse ou non) avant la conception et avant que la contraception ne soit arrêtée. En cas de grossesse En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par valproate et d'envisager des options alternatives. Les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil (voir rubrique «Grossesse, allaitement»). Matériel éducationnel Afin d'aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et foetotoxicité du valproate et de délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l'utilisation de valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention de la grossesse. Une carte patiente et une brochure d'information patiente doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate. Un formulaire annuel d'accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l'instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par valproate par le médecin spécialiste et lorsqu'une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
• -Malformations congénitales majeures et troubles neuro-développementaux après une exposition intra-utérine à Valproate Chrono Sanofi (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»)
• -Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales majeures (incidence d'environ 11 % chez les enfants exposés in utero au valproate). Par ailleurs, lorsque valproate est administré en monothérapie, les enfants qui ont été exposés au valproate in utero présentent un risque élevé de troubles neuro-développementaux (incidence pouvant aller jusqu'à 30 – 40 %) (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»).
• +Malformations congénitales majeures et troubles neuro-développementaux après une exposition intra-utérine à Valproate Chrono Sanofi (voir «Grossesse, allaitement» et «Effets indésirables»)
• +Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales majeures (incidence d'environ 11 % chez les enfants exposés in utero au valproate).
• +Par ailleurs, lorsque valproate est administré en monothérapie, les enfants qui ont été exposés au valproate in utero présentent un risque élevé de troubles neuro-développementaux (incidence pouvant aller jusqu'à 30–40 %) (voir les rubriques «Grossesse, allaitement» et «Effets indésirables»).
• -Troubles de la fonction hépatique
• -Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement (voir «Effets indésirables/ Troubles hépato-biliaires/Hépatopathies: Signes évocateurs et détection»), suivi d'une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir «Effets indésirables/ Troubles hépato-biliaires/Hépatopathies: Conditions de survenue»). Il est à souligner que l'on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
• +Troubles sévères de la fonction hépatique
• +Conditions de survenue
• +Des cas d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires). Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, notamment en cas de polythérapie antiépileptique, incluant le cannabidiol, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»). Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine.
• +Signes évocateurs et détection
• +Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique et la surveillance biologique. En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique «Conditions de survenue»), deux types de manifestations, généralement d'apparition soudaine, qui peuvent précéder l'ictère:
• +d'une part, des signes généraux non spécifiques, tels que:
• +·somnolence, abattement, indifférence, troubles de la conscience, confusion, agitation, mouvements anormaux, malaise physique, asthénie,
• +·anorexie, nausée, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales, fièvre,
• +·hématomes, saignement de nez,
• +·oedèmes localisés ou généralisés,
• +et d'autre part:
• +·une réapparition, une fréquence accrue ou une sévérité croissante des crises épileptiques.
• +Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau clinique doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques. Des cas mortels qui présentaient des tests de la fonction hépatique normaux peu après l'apparition des symptômes cliniques ont été rapportés. Des résultats de laboratoire normaux n'excluent donc pas une atteinte hépatique chez un patient présentant des symptômes cliniques de dysfonctionnement hépatique.
• +Avant de commencer le traitement par valproate, les antécédents médicaux détaillés, en particulier les maladies métaboliques, les hépatopathies, les affections pancréatiques et les troubles de la coagulation chez le patient et dans sa famille doivent être vérifiés (voir «Contre-indications»). Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement chez tous les patients, suivi d'une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir «Signes évocateurs et détection» et «Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»).
• +Il est à souligner que l'on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (voir ci-dessous), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
• +Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases), doit conduire à arrêter le traitement par Valproate Chrono Sanofi.
• +Co-administration de cannabidiol
• +Les patients sous coadministration de valproate et de cannabidiol doivent faire l'objet d'un dosage des taux sériques de transaminases et de bilirubine totale à 2 semaines, 1 mois, 2 mois, 3 mois et 6 mois après l'instauration du traitement combiné, et régulièrement par la suite ou selon l'indication clinique.
• -Des pancréatites sévères, parfois d'évolution fatale, ont été très rarement rapportées. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l'âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution fatale.
• -Une évaluation médicale rapide est nécessaire chez des patients présentant une douleur abdominale aiguë. En cas de pancréatite, le valproate doit être interrompu.
• +Des pancréatites sévères, parfois d'évolution fatale, ont été occasionnellement rapportées, tant chez les enfants que les adultes traités par valproate. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l'âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque (voir rubriques «Mises en garde et préacautions/Enfants et/Troubles sévères de la fonction hépatique»). Des cas de pancréatite ont été signalés peu après le début du traitement, mais aussi après plusieurs années de traitement par valproate. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»).
• +Il faut informer les patients et leur famille s'il s'agit d'un enfant qu'une évaluation médicale rapide (incluant un dosage des enzymes pancréatiques, et des examens complémentaires appropriés) est nécessaire chez des patients présentant une douleur abdominale aiguë et des symptômes non spécifiques tels que nausées, perte d'appétit, anorexie et/ou vomissements. En cas de pancréatite, le valproate doit être arrêté définitivement et un traitement alternatif pour la maladie sous-jacente doit être initié selon le tableau clinique.
• -Chez les enfants âgés de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate qu'en monothérapie, et de n'initier une thérapie qu'après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge.
• -Par mesure de précaution, l'administration simultanée de dérivés salicylés est à éviter chez tous les patients, compte-tenu du risque d'hépatotoxicité.
• +Chez les enfants âgés de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate qu'en monothérapie, et de n'initier une thérapie qu'après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge (voir «Mises en garde et précautions/ Troubles sévères de la fonction hépatique et/Pancréatite»).
• +Par mesure de précaution, l'administration simultanée de dérivés salicylés est à éviter chez tous les enfants, compte-tenu du risque accru d'hépatotoxicité (voir «Interactions /Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»). Le jeûne pendant une maladie intercurrente augmente le risque d'atteinte hépatique chez les enfants traités par valproate.
• -Examen hématologique
• -Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/ Troubles de la circulation sanguine et lymphatique»).
• +Examen hématologique et bilan de coagulation
• +Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec fibrinogène, temps de céphaline activée (TCA), dosage du facteur VIII et ses facteurs associés) est recommandé préalablement au traitement et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale, notamment si la dose est supérieure 30 mg/kg/jour et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/ Troubles de la circulation sanguine et lymphatique et/ Investigations»).
• -Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d'une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris le status epilepticus), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d'aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d'une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris le status epilepticus), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d'aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -L'acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Les effets métaboliques auxquels il convient de s'attendre peuvent être déduits du schéma correspondant.
• -Les interactions suivantes sont particulièrement importantes:
• +L'acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Les effets métaboliques auxquels il convient de s'attendre peuvent être déduits du schéma correspondant. Les interactions suivantes sont particulièrement importantes:
• -·Produits contenant des oestrogènes: Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n'a pas d'effet inducteur d'enzyme. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à 40% de la biotransformation de l'acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications littéraires ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. (Voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +·Produits contenant des oestrogènes: Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n'a pas d'effet inducteur d'enzyme. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à 40% de la biotransformation de l'acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications littéraires ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. (Voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• +Risque de lésions hépatiques: Une utilisation concomitante de dérivés salicylés doit être évitée chez les enfants, en raison du risque de toxicité hépatique. L'administration concomitante de valproate et de plusieurs anticonvulsivants augmente le risque de lésions hépatiques, surtout chez les jeunes enfants.
• +Durant le traitement combiné par valproate et d'autres traitements anticonvulsivants potentiellement hépatotoxiques, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique par examens cliniques et biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou les médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques en cas d'anomalies significatives des paramètres hépatiques.
• +
• -En raison de son absence habituelle d'effet inducteur enzymatique, l'acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des œstroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n'abaisse pas la concentration plasmatique totale des antivitamines K. Par contre, Valproate Chrono Sanofi peut accroître la fraction libre de la warfarine, en raison de phénomènes de compétition au niveau des sites de fixation albuminique. C'est pourquoi, en cas de traitement par antivitamines K, une surveillance accrue du taux de prothrombine devra être effectuée.
• -L'administration concomitante de valproate et de topiramate ou d'acétazolamide a été associée à l'encéphalopathie et/ou à l'hyperammoniémie. Il faut surveiller soigneusement l'apparition de symptômes d'encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients traités par ces 2 médicaments.
• +Cannabidiol: Des élévations des taux ALT et AST dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez des patients de tout âge traités par cannabidiol aux doses de 10 à 25 mg/kg et valproate de manière concomitante durant des études cliniques et dans la littérature. Le risque d'élévation des transaminases dépend de l'âge du patient (les jeunes enfants sont plus vulnérables), de la dose de cannabidiol et les valeurs de base des transaminases. De plus, la co-administration de clobazam semble être un facteur de risque supplémentaire pour l'élévation des transaminases. En outre, il a été décrit que l'utilisation simultanée de valproate et cannabidiol accroit l'incidence de thrombocytopénie, de diarrhée et de perte d'appétit. Durant le traitement combiné par valproate et le cannabidiol, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique (en particulier lors de coadministration de clobazam) et la numération plaquettaire (voir «Mises en garde et précautions») par examens cliniques et/ou biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou le cannabidiol en cas d'anomalies significatives (voir «Mises en garde et précautions /Troubles sévères de la fonction hépatique et/ Enfants»).
• +Antivitamines K: En raison de son absence habituelle d'effet inducteur enzymatique, l'acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des œstroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n'abaisse pas la concentration plasmatique totale des antivitamines K. Par contre, Valproate Chrono Sanofi peut accroître la fraction libre de la warfarine, en raison de phénomènes de compétition au niveau des sites de fixation albuminique. C'est pourquoi, en cas de traitement par antivitamines K, une surveillance accrue du taux de prothrombine devra être effectuée.
• +Topiramate et acétazolamide: L'administration concomitante de valproate et de topiramate ou d'acétazolamide a été associée à l'encéphalopathie et/ou à l'hyperammoniémie. Il faut surveiller soigneusement l'apparition de symptômes d'encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients traités par ces 2 médicaments.
• -Le valproate utilisé dans le traitement des troubles bipolaires est contre-indiqué pendant la grossesse.
• +Le valproate utilisé dans le traitement des troubles bipolaires est contreindiqué pendant la grossesse.
• -Toutes les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseils concernant la grossesse exposée. Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d'éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'apparition d'anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d'action préventive de l'acide folique sur les malformations liées au valproate.
• +Toutes les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseils concernant la grossesse exposée. Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d'éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d'autres malformations (voir les rubriques «Grossesse, allaitement», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'apparition d'anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d'action préventive de l'acide folique sur les malformations liées au valproate.
• -Valproate Chrono Sanofi a une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines, en raison de possibles effets indésirables. Il convient aussi d'avertir le patient du risque de somnolence particulièrement en cas de polythérapie anti-convulsivante ou d'association avec les benzodiazépines (voir rubrique «Interactions»).
• +Valproate Chrono Sanofi a une influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines, en raison de possibles effets indésirables.
• +Il convient aussi d'avertir le patient du risque de somnolence particulièrement en cas de polythérapie anti-convulsivante ou d'association avec les benzodiazépines (voir rubrique «Interactions»).
• -Fréquent: anémie, thrombocytopénie.
• +Fréquent: anémie, thrombocytopénie. L'administration de valproate peut entraîner une chute du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire (voir «Mises en garde et précautions/ Examen hématologique et bilan de coagulation»).
• -Rare: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.
• -Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I, a été rapporté dans la littérature. Pour cette raison, un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec dosage du facteur VIII) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés.
• +Rare: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose (voir «Mises en garde et précautions/ Examen hématologique et bilan de coagulation»).
• -Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• +Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voir les rubriques «Grossesse, allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• -Pancréatites
• -Occasionnel: pancréatite, parfois d'évolution fatale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Il est recommandé de procéder à une évaluation médicale rapide (dosage des enzymes pancréatiques, autres examens appropriés) chez tout patient présentant sous valproate de sodium/acide valproïque une douleur abdominale aiguë.
• -Nausées/troubles gastro-intestinaux
• -Fréquent: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de Valproate Chrono Sanofi, l'emploi des comprimés pelliculés Chrono et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• +Fréquent: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de Valproate Chrono Sanofi et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• +Occasionnel: pancréatite, parfois d'évolution fatale (voir rubriques «Mises en garde et précautions /Pancréatite et/Enfants»).
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• -Affections hépato-biliaires
• -Hépatopathies
• -Conditions de survenue
• -Des cas d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait Valproate Chrono Sanofi.
• -Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).
• -Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine, et généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
• -Signes évocateurs et détection
• -Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique: «Conditions de survenue»), deux types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère:
• -·d'une part, des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine, tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
• -·d'autre part, une réapparition des crises épileptiques.
• -Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
• -Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»), doit conduire à arrêter le traitement par Valproate Chrono Sanofi.
• +Affections hépatobiliaires
• +Des cas d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique» et «Interactions/Risque de lésions hépatiques»).
• -Rare: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu'un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l'INR).
• -L'administration de Valproate Chrono Sanofi peut entraîner une chute de 10'000 à 30'000/mm³ du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire. Une numération des plaquettes est conseillée avant l'introduction de la médication et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu'avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour.
• +Rare: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu'un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l'INR). Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I a été rapporté dans la littérature (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).
• -Troubles du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir les rubriques «Grossesse, allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnel: aménorrhées (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Fertilité», «Effets indésirables - Affection endocriniennes», et «Données précliniques»).
• -Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermiogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés pour lesquels une relation avec le valproate n'a pas clairement pu être établie (voir les rubriques «Grossesse, Allaitement - Fertilité», «Effets indésirables - Affection endocriniennes», et «Données précliniques»).
• +Occasionnel: aménorrhées (voir les rubriques «Grossesse, allaitement» et «Fertilité», «Effets indésirables - Affection endocriniennes», et «Données précliniques»).
• +Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermiogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés pour lesquels une relation avec le valproate n'a pas clairement pu être établie (voir les rubriques «Grossesse, allaitement - Fertilité», «Effets indésirables - Affection endocriniennes», et «Données précliniques»).
• -Transfert placentaire (voir la section «Grossesse, Allaitement»):
• +Transfert placentaire (voir la rubrique «Grossesse, allaitement»):
• -Mutagénicité
• +Génotoxicité
• -Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25oC. Conserver dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• -Novembre 2022
• +Février 2023