• +Produits contenant des œstrogènes
• +Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l'humeur) au moment de l'initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (Voir la rubrique «Interactions»).
• -Hépatite aiguë.
• -Hépatite chronique.
• -Antécédents chez le patient ou dans l'anamnèse familiale d'hépatites sévères, médicamenteuses notamment.
• -Hypersensibilité connue au valproate de sodium ou à d'autres composants du médicament.
• -Porphyrie hépatique.
• -Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple dans le syndrome d'Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d'avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Patients souffrant de troubles connus du cycle de l'urée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Hépatite aiguë.
• +·Hépatite chronique.
• +·Antécédents chez le patient ou dans l'anamnèse familiale d'hépatites sévères, médicamenteuses notamment.
• +·Hypersensibilité connue au valproate de sodium ou à d'autres composants du médicament.
• +·Porphyrie hépatique.
• +·Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple dans le syndrome d'Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d'avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Patients souffrant de troubles connus du cycle de l'urée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et être informées en détail des risques associés au traitement par valproate lors de la grossesse (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).Le médecin prescripteur doit s'assurer que la patiente soit informée et comprenne bien l'ensemble des risques en lui remettant par la même occasion du matériel d'information adapté comme la brochure destinée aux patientes. La patiente doit comprendre en particulier:
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et être informées en détail des risques associés au traitement par valproate lors de la grossesse (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +Produits contenant des œstrogènes
• +Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l'humeur) au moment de l'initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (Voir la rubrique «Interactions»).
• +Le médecin prescripteur doit s'assurer que la patiente soit informée et comprenne bien l'ensemble des risques en lui remettant par la même occasion du matériel d'information adapté comme la brochure destinée aux patientes.La patiente doit comprendre en particulier:
• -Troubles du développement cognitif après une exposition intra-utérine à Valproate Chrono Sanofi (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»)
• +Troubles du développement cognitif après une exposition intrautérine à Valproate Chrono Sanofi (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»)
• -L'usage concomitant de Valproate Chrono Sanofi et des carbapénèmes n'est pas recommandé (voir Interactions).
• +L'usage concomitant de Valproate Chrono Sanofi et des carbapénèmes n'est pas recommandé (voir «Interactions»).
• -L'acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Les effets métaboliques auxquels il convient de s'attendre peuvent être déduits du schéma correspondant.
• -Les interactions suivantes sont particulièrement importantes:
• +L'acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Les effets métaboliques auxquels il convient de s'attendre peuvent être déduits du schéma correspondant. Les interactions suivantes sont particulièrement importantes:
• -Les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques de l'acide valproïque. En cas d'association, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sanguins.
• -L'association du felbamate et de l'acide valproïque, peut entraîner une diminution de la clairance de l'acide valproïque de 22% à 50%, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.
• -Les taux d'acide valproïque dans le sérum peuvent être augmentés en cas de co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients qui reçoivent ces deux traitements doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'hyperammoniémie.
• -La méfloquine augmente le métabolisme de l'acide valproïque et possède par ailleurs un effet convulsivant, d'où un risque de survenue de crises épileptiques en cas d'association.
• -L'administration concomitante de Valproate Chrono Sanofi et de produits ayant une fixation protéique importante (par exemple acide acétylsalicylique) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l'acide valproïque.
• -La prise concomitante de cimétidine ou d'érythromycine est susceptible d'augmenter les taux sériques de l'acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
• -En cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème par exemple) entraînent une diminution des concentrations sanguines d'acide valproïque de 60-100% en deux jours, avec parfois des convulsions. En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, l'on considère que les conséquences d'une interaction éventuelle entre l'acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l'état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l'acide valproïque devrait être évitée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d'acide valproïque doit être effectué.
• -La rifampicine peut causer une diminution de la concentration de l'acide valproïque dans le sang causant un manque d'effet thérapeutique. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster les doses de valproate lors d'administration simultanée de rifampicine.
• -Les inhibiteurs de protéases tels que le lopinavir et le ritonavir augmentent les niveaux plasmatiques de valproate lorsqu'ils sont co-administrés.
• -La cholestyramine peut entraîner une diminution du taux plasmatique de valproate en cas de co-administration.
• +·Antiépileptiques: Les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques de l'acide valproïque. En cas d'association, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sanguins.
• +·L'association du felbamate et de l'acide valproïque, peut entraîner une diminution de la clairance de l'acide valproïque de 22% à 50%, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire. Les taux d'acide valproïque dans le sérum peuvent être augmentés en cas de co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients qui reçoivent ces deux traitements doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'hyperammoniémie.
• +·Méfloquine: La méfloquine augmente le métabolisme de l'acide valproïque et possède par ailleurs un effet convulsivant, d'où un risque de survenue de crises épileptiques en cas d'association.
• +·Produits ayants une fixation protéique importante: L'administration concomitante de Valproate Chrono Sanofi et de produits ayant une fixation protéique importante (par exemple acide acétylsalicylique) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l'acide valproïque.
• +·Cimétidine ou Erythromycine: La prise concomitante de cimétidine ou d'érythromycine est susceptible d'augmenter les taux sériques de l'acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
• +·Carbapénèmes: En cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème par exemple) entraînent une diminution des concentrations sanguines d'acide valproïque de 60-100% en deux jours, avec parfois des convulsions.En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, l'on considère que les conséquences d'une interaction éventuelle entre l'acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l'état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l'acide valproïque devrait être évitée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d'acide valproïque doit être effectué.
• +·Rifampicine: La rifampicine peut causer une diminution de la concentration de l'acide valproïque dans le sang causant un manque d'effet thérapeutique. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster les doses de valproate lors d'administration simultanée de rifampicine.
• +·Inhibiteurs de protéases: Les inhibiteurs de protéases tels que le lopinavir et le ritonavir augmentent les niveaux plasmatiques de valproate lorsqu'ils sont co-administrés.
• +·Cholestyramine: La cholestyramine peut entraîner une diminution du taux plasmatique de valproate en cas de co-administration.
• +·Produits contenant des oestrogènes: Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n'a pas d'effet inducteur d'enzyme. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à 40% de la biotransformation de l'acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications littéraires ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. (Voir les rubriques «Posologie/mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +
• -Chez l'être humain: les données disponibles suggèrent une augmentation de l'incidence des malformations mineures ou majeures incluant, anomalies de fermeture du tube neural, anomalies craniofaciales, malformations labiales, malformations cardiovasculaires, hypospadias et anomalies multiples impliquant différents systèmes de l'organisme chez le nouveau-né. Le valproate, tant en monothérapie qu'en polythérapie est associé à des grossesses anormales. Les données suggèrent que la polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé que la monothérapie avec le valproate uniquement. Les données d'une méta-analyse montrent une incidence de 10.73% (95% CI: 8.16-13.29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d'environ 2-3%. Il s'agit d'un risque dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie.
• +Chez l'être humain: les données disponibles suggèrent une augmentation de l'incidence des malformations mineures ou majeures incluant, anomalies de fermeture du tube neural, anomalies craniofaciales, malformations labiales, malformations cardiovasculaires, hypospadias et anomalies multiples impliquant différents systèmes de l'organisme chez le nouveau-né. Le valproate, tant en monothérapie qu'en polythérapie est associé à des grossesses anormales. Les données suggèrent que la polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé que la monothérapie avec le valproate uniquement. Les données d'une méta-analyse montrent une incidence de 10.73% (95% CI: 8.16-13.29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d'environ 2-3%. Il s'agit d'un risque dose-dépendant mais aucune dose-seuil, endessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie.
• +Produits contenant des œstrogènes
• +Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l'humeur) au moment de l'initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (Voir la rubrique «Interactions»).
• +
• -Affections congénitales, familiales et génétiques (voir chapitre «Grossesse»).
• +Affections congénitales, familiales et génétiques
• +(voir chapitre «Grossesse»).
• +Affections oculaires
• +Fréquence inconnue: diplopie.
• +Fréquent: incontinence urinaire.
• +
• -Rare: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
• -Troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• +Rare: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• -L'administration de valproate chez le rat et la souris a entraîné une légère augmentation statistiquement significative de lésions tumorales. Différents types de tumeurs, organes et tissus atteints ont été observés en fonction de l'espèce, du sexe et des sels d'acide valproïque utilisés. En l'absence de reproductibilité de ces résultats, au vu de la structure chimique du médicament et de l'absence de génotoxicité, le valproate de sodium est considéré non carcinogène.
• +L'administration de valproate chez le rat et la souris a entraîné une légère augmentation statistiquement significative de lésions tumorales. Différents types de tumeurs, organes et tissus atteints ont été observés en fonction de l'espèce, du sexe et des sels d'acide valproïque utilisés.
• +En l'absence de reproductibilité de ces résultats, au vu de la structure chimique du médicament et de l'absence de génotoxicité, le valproate de sodium est considéré non carcinogène.
• -53112 (Swissmedic).
• +53112 (Swissmedic)
• -Comprimés pelliculés Valproate Chrono Sanofi sécables à 300 mg: 100 (B)
• -Comprimés pelliculés Valproate Chrono Sanofi sécables à 500 mg: 60 (B)
• +Comprimés pelliculés Chrono sécables à 300 mg : 100 (B)
• +Comprimés pelliculés Chrono sécables à 500 mg : 60 (B)
• -Février 2017.
• +Juillet 2018.