• -arom.: saccharinum, excipiens pro compresso obducto.
• +Arom.: saccharinum, excipiens pro compresso obducto.
• -·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes enceintes sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir«Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• +·Valproate Chrono Sanofi est contre-indiqué chez les femmes enceintes sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• +·Patients présentant une déficience systémique primaire en carnitine sans correction de ce déficit (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Des cas d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires»). Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, notamment en cas de polythérapie antiépileptique, incluant le cannabidiol, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»). Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine.
• +Des cas d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires»). Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, y compris des maladies mitochondriales tels qu'un déficit en carnitine, des troubles du cycle de l'urée, des mutations du gène de la polymérase gamma de l'ADN mitochondrial (POLG) ainsi qu'en cas de polythérapie antiépileptique, incluant le cannabidiol, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»). Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine.
• -Il est à souligner que l'on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (voir ci-dessous), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres. Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases), doit conduire à arrêter le traitement par Valproate Chrono Sanofi.
• +Il est à souligner que l'on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (voir ci-dessous), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
• +Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases), doit conduire à arrêter le traitement par Valproate Chrono Sanofi.
• +Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée
• +Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l'ADN mitochondrial, ou nucléaire comme celui codant pour l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d'insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher). Une maladie mitochondriale, comme celle-ci liée à des mutations du gène POLG, doit être suspectée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes; en particulier, les symptômes d'une maladie mitochondriale peuvent inclure , mais sans s'y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations liées aux maladies mitochondriales, notamment aux mutations du gène POLG, doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l'évaluation diagnostique de tels troubles (voir «Contre-indications»).
• +Trouble du cycle de l'urée et risque d'hyperammoniémie
• +En cas de suspicion d'un déficit enzymatique touchant le cycle de l'urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant traitement en raison du risque de survenue d'une hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions/Patients à risque d'une déficience en carnitine et /Troubles sévères de la fonction hépatique»).
• +Patients à risque d'une déficience en carnitine
• +Valproate peut diminuer les concentrations de carnitine tissulaire et plasmatique et par conséquent altérer le métabolisme mitochondrial avec perturbation de la bêta-oxydation des acides gras et du cycle de l'urée.
• +L'administration de valproate peut entraîner l'apparition d'un déficit en carnitine ou l'aggraver. Ce déficit peut provoquer une hyperammoniémie (pouvant conduire à une encéphalopathie hyperammoniémique) (voir « Effets indésirables » et «Surdosage»). D'autres symptômes tels qu'une toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une myopathie, une cardiomyopathie, une rhabdomyolyse et/ou un syndrome Fanconi ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque pour un déficit en carnitine et/ou avec un déficit en carnitine préexistant.
• +Les patients présentant un risque accru d'un déficit en carnitine symptomatique en cas de traitement par le valproate comprennent les patients atteints de troubles métaboliques dont les troubles mitochondriaux liés à la carnitine (voir « Mises en garde et précautions/Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée et /Trouble du cycle de l'urée et risque d'hyperammoniémie »), un déficit en carnitine dû à un défaut d'apport alimentaire, les patients âgés de moins de 10 ans, l'utilisation concomitante de médicaments conjugués au pivalate, ou une polythérapie avec d'autres antiépileptiques (voir «Interactions» et «Surdosage»).
• +Il est recommandé d'informer les patients qu'ils doivent immédiatement annoncer tout signe d'hyperammoniémie (comme une ataxie, altération de l'état de conscience, vomissements, céphalées, tremblements/astérixis) afin de procéder à des examens complémentaires immédiats.
• +Une supplémentation en carnitine devrait être envisagée lorsque des symptômes cliniques d'un déficit en carnitine sont observés. Dans ces situations, les taux sanguins de carnitine ne sont pas forcément réduits. Dans ces cas, des examens complémentaires peuvent être nécessaires afin de détecter le déficit en carnitine.
• +Valproate ne devrait être utilisé chez les patients atteints d'un déficit systémique primaire en carnitine dont le déficit a été corrigé, que si les avantages d'un traitement par le valproate l'emportent sur les risques chez ces patients et qu'aucune option thérapeutique alternative n'est possible. L'administration chez des patients atteints d'un déficit systémique secondaire doit se faire après la correction de ce déficit et avec la plus grande prudence. Une surveillance étroite de ces patients et de la récurrence d'un déficit en carnitine doit être assurée.
• +En particulier, les patients souffrant d'un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés en outre du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate. Une supplémentation en carnitine peut être envisagée chez ces patients .
• +
• -Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec fibrinogène, temps de céphaline activée (TCA), dosage du facteur VIII et ses facteurs associés) est recommandé préalablement au traitement et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale, notamment si la dose est supérieure 30 mg/kg/jour et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/Troubles de la circulation sanguine et lymphatique et/ Investigations»).
• -Trouble du cycle de l'urée
• -En cas de suspicion d'un déficit enzymatique touchant le cycle de l'urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant traitement en raison du risque de survenue d'une hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications»).
• +Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec fibrinogène, temps de céphaline activée (TCA), dosage du facteur VIII et ses facteurs associés) est recommandé préalablement au traitement et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale, notamment si la dose est supérieure 30 mg/kg/jour et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/Troubles de la circulation sanguine et lymphatique et/ Investigations »).
• -Déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II
• -Les patients souffrant d'un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés du risque majoré de rhabdomyolyse lors de la prise de Valproate Chrono Sanofi.
• -Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée
• -Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l'ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour la polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d'insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher). Des maladies liées au gène POLG doivent être suspectées chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG y compris, mais sans s'y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l'évaluation diagnostique de tels troubles (voir «Contre-indications»).
• -·Antiépileptiques: Les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques de l'acide valproïque. En cas d'association, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sanguins. L'association du felbamate et de l'acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l'acide valproïque de 22 % à 50 %, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire. Les taux des métabolites de l'acide valproïque dans le sérum peuvent être augmentés en cas de co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients qui reçoivent ces deux traitements doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'hyperammoniémie.
• -·Méfloquine: La méfloquine augmente le métabolisme de l'acide valproïque et possède par ailleurs un effet convulsivant, d'où un risque de survenue de crises épileptiques en cas d'association.
• -·Produits ayant une fixation protéique importante: L'administration concomitante de valproate et de produits ayant une fixation protéique importante (par exemple acide acétylsalicylique) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l'acide valproïque.
• -·Cimétidine ou Erythromycine: La prise concomitante de cimétidine ou d'érythromycine est susceptible d'augmenter les taux sériques de l'acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
• -·Carbapénèmes: En cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème par exemple) entraînent une diminution des concentrations sanguines d'acide valproïque de 60-100 % en deux jours, avec parfois des convulsions. En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, l'on considère que les conséquences d'une interaction éventuelle entre l'acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l'état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l'acide valproïque devrait être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d'acide valproïque doit être effectué.
• -·Rifampicine: La rifampicine peut causer une diminution de la concentration de l'acide valproïque dans le sang causant un manque d'effet thérapeutique. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster les doses de valproate lors d'administration simultanée de rifampicine.
• -·Inhibiteurs de protéases: Les inhibiteurs de protéases tels que le lopinavir et le ritonavir diminuent les niveaux plasmatiques de valproate lorsqu'ils sont co-administrés.
• -·Cholestyramine: La cholestyramine peut entraîner une diminution du taux plasmatique de valproate en cas de co-administration.
• -·Produits contenant des oestrogènes: Le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n'a pas d'effet inducteur d'enzyme. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à 40% de la biotransformation de l'acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications littéraires ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. (Voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• +·Antiépileptiques: les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques de l'acide valproïque. En cas d'association, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sanguins. L'association du felbamate et de l'acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l'acide valproïque de 22 % à 50 %, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire. Les taux des métabolites de l'acide valproïque dans le sérum peuvent être augmentés en cas de co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients qui reçoivent ces deux traitements doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'hyperammoniémie.
• +·Méfloquine: la méfloquine augmente le métabolisme de l'acide valproïque et possède par ailleurs un effet convulsivant, d'où un risque de survenue de crises épileptiques en cas d'association.
• +·Produits ayant une fixation protéique importante: l'administration concomitante de valproate et de produits ayant une fixation protéique importante (par exemple acide acétylsalicylique) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l'acide valproïque.
• +·Cimétidine ou Erythromycine: la prise concomitante de cimétidine ou d'érythromycine est susceptible d'augmenter les taux sériques de l'acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
• +·Carbapénèmes: en cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème par exemple) entraînent une diminution des concentrations sanguines d'acide valproïque de 60-100 % en deux jours, avec parfois des convulsions. En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, l'on considère que les conséquences d'une interaction éventuelle entre l'acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l'état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l'acide valproïque devrait être évitée (voir «Mises en garde et précautions»). Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d'acide valproïque doit être effectué.
• +·Rifampicine: la rifampicine peut causer une diminution de la concentration de l'acide valproïque dans le sang causant un manque d'effet thérapeutique. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster les doses de valproate lors d'administration simultanée de rifampicine.
• +·Inhibiteurs de protéases: les inhibiteurs de protéases tels que le lopinavir et le ritonavir diminuent les niveaux plasmatiques de valproate lorsqu'ils sont co-administrés.
• +·Cholestyramine: la cholestyramine peut entraîner une diminution du taux plasmatique de valproate en cas de co-administration.
• +·Produits contenant des oestrogènes: le valproate ne diminue pas l'efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n'a pas d'effet inducteur d'enzyme. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à 40% de la biotransformation de l'acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications littéraires ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l'efficacité de valproate. (Voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• +·Méthotrexate: des rapports de cas décrivent une diminution significative des taux sériques de valproate et l'apparition des symptômes cliniques comme des crises épileptiques dès quelques heures après l'administration de méthotrexate. Durant le traitement combiné par valproate et méthotrexate, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions ou des épisodes maniaques) et initier un contrôle étroit, régulier et approprié des taux sériques de valproate.
• +
• -Risque de lésions hépatiques: Une utilisation concomitante de dérivés salicylés doit être évitée chez les enfants, en raison du risque de toxicité hépatique. L'administration concomitante de valproate et de plusieurs anticonvulsivants augmente le risque de lésions hépatiques, surtout chez les jeunes enfants.
• -Durant le traitement combiné par valproate et d'autres traitements anticonvulsivants potentiellement hépatotoxiques, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique par examens cliniques et biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou les médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques en cas d'anomalies significatives des paramètres hépatiques.
• +Risque de lésions hépatiques: une utilisation concomitante de dérivés salicylés doit être évitée chez les enfants, en raison du risque de toxicité hépatique. L'administration concomitante de valproate et de plusieurs anticonvulsivants augmente le risque de lésions hépatiques, surtout chez les jeunes enfants. Durant le traitement combiné par valproate et d'autres traitements anticonvulsivants potentiellement hépatotoxiques, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique par examens cliniques et biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou les médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques en cas d'anomalies significatives des paramètres hépatiques.
• -Cannabidiol: Des élévations des taux ALT et AST dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez des patients de tout âge traités par cannabidiol aux doses de 10 à 25 mg/kg et valproate de manière concomitante durant des études cliniques et dans la littérature. Le risque d'élévation des transaminases dépend de l'âge du patient (les jeunes enfants sont plus vulnérables), de la dose de cannabidiol et les valeurs de base des transaminases. De plus, la co-administration de clobazam semble être un facteur de risque supplémentaire pour l'élévation des transaminases. En outre, il a été décrit que l'utilisation simultanée de valproate et cannabidiol accroit l'incidence de thrombocytopénie, de diarrhée et de perte d'appétit.
• -Durant le traitement combiné par valproate et le cannabidiol, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique (en particulier lors de coadministration de clobazam) et la numération plaquettaire (voir «Mises en garde et précautions») par examens cliniques et/ou biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou le cannabidiol en cas d'anomalies significatives (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique et /Enfants »).
• -Antivitamines K : En raison de son absence habituelle d'effet inducteur enzymatique, l'acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des œstroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n'abaisse pas la concentration plasmatique totale des antivitamines K. Par contre, Valproate Chrono Sanofi peut accroître la fraction libre de la warfarine, en raison de phénomènes de compétition au niveau des sites de fixation albuminique. C'est pourquoi, en cas de traitement par antivitamines K, une surveillance accrue du taux de prothrombine devra être effectuée.
• -Topiramate et acétazolamide: L'administration concomitante de valproate et de topiramate ou d'acétazolamide a été associée à l'encéphalopathie et/ou à l'hyperammoniémie. Il faut surveiller soigneusement l'apparition de symptômes d'encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients traités par ces 2 médicaments.
• +Cannabidiol: des élévations des taux ALT et AST dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez des patients de tout âge traités par cannabidiol aux doses de 10 à 25 mg/kg et valproate de manière concomitante durant des études cliniques et dans la littérature. Le risque d'élévation des transaminases dépend de l'âge du patient (les jeunes enfants sont plus vulnérables), de la dose de cannabidiol et les valeurs de base des transaminases. De plus, la co-administration de clobazam semble être un facteur de risque supplémentaire pour l'élévation des transaminases. En outre, il a été décrit que l'utilisation simultanée de valproate et cannabidiol accroit l'incidence de thrombocytopénie, de diarrhée et de perte d'appétit. Durant le traitement combiné par valproate et le cannabidiol, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique (en particulier lors de coadministration de clobazam) et la numération plaquettaire (voir «Mises en garde et précautions») par examens cliniques et/ou biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou le cannabidiol en cas d'anomalies significatives (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique et /Enfants»).
• +Antivitamines K: en raison de son absence habituelle d'effet inducteur enzymatique, l'acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des œstroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n'abaisse pas la concentration plasmatique totale des antivitamines K. Par contre, Valproate Chrono Sanofi peut accroître la fraction libre de la warfarine, en raison de phénomènes de compétition au niveau des sites de fixation albuminique. C'est pourquoi, en cas de traitement par antivitamines K, une surveillance accrue du taux de prothrombine devra être effectuée.
• +Topiramate et acétazolamide: l'administration concomitante de valproate et de topiramate ou d'acétazolamide a été associée à l'encéphalopathie et/ou à l'hyperammoniémie. Il faut surveiller soigneusement l'apparition de symptômes d'encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients traités par ces 2 médicaments.
• +Médicaments conjugués au pivalate: l'administration concomitante de valproate et de médicaments conjugués au pivalate qui diminuent les taux de carnitine (par ex. céfditoren pivoxil, adéfovir dipivoxil, pivmécillinam) n'est pas recommandée car elle peut entraîner une hypocarnitinémie (voir «Mises en garde et précautions/Patients à risque d'une déficience en carnitine»). Les patients chez lesquels l'administration concomitante ne peut être évitée doivent être attentivement surveillés pour détecter tout signe et symptôme d'hypocarnitinémie.
• +
• -Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel s'élève à une concentration de 1 % à 10 % du taux sérique chez la mère. Le médicament peut entraîner des effets pharmacologiques chez le nourrisson. Il est recommandé de cesser d'allaiter.
• +Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel s'élève à une concentration de 1 % à 10 % du taux sérique chez la mère.
• +Le médicament peut entraîner des effets pharmacologiques chez le nourrisson. Il est recommandé de cesser d'allaiter.
• -Des cas d'aménorrhées, d'ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir «Effets indésirables»). L'administration de valproate peut aussi nuire à la fertilité des hommes (voir «Effets indésirables»). Lorsque valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermiogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas les anomalies du spermiogramme n'étaient pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l'évolution des anomalies n'était pas connue (voir aussi les rubriques «Effets indésirables» et «Données précliniques/Fertilité»).
• +Des cas d'aménorrhées, d'ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir «Effets indésirables»). L'administration de valproate peut aussi nuire à la fertilité des hommes (voir «Effets indésirables»). Lorsque valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermiogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas les anomalies du spermiogramme n'étaient pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l'évolution des anomalies n'était pas connue (voir aussi «Effets indésirables» et «Données précliniques/Fertilité»).
• -Fréquence inconnue: anomalies des taux d'hormones sexuelles (comme p.ex. de la testostérone, de l'hormone folliculo-stimulante (FSH), de l'hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine (voir «Effets indésirables/Affections des organes de reproduction et du sein», et «Données précliniques»).
• +Fréquence inconnue: anomalies des taux d'hormones sexuelles (comme p.ex. de la testostérone, de l'hormone folliculo-stimulante (FSH), de l'hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine (voir «Effets indésirables/Affections des organes de reproduction et du sein» et «Données précliniques»).
• -Occasionnel: pancréatite, parfois d'évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions /Pancréatite et /Enfants»).
• +Occasionnel : pancréatite, parfois d'évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions/Pancréatite et /Enfants»).
• -Des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir «Mises en garde et précautions/Troubles du cycle de l'urée et risque d'hyperammoniémie, et Patients à risque d'un déficit en carnitine»).
• +Fréquence inconnue: déficit en carnitine (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).
• -Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire / encéphalopathie; ils étaient isolés ou associés à une recrudescence des crises sous traitement, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l'augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
• +Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; ils étaient isolés ou associés à une recrudescence des crises sous traitement, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l'augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
• -Occasionnel: aménorrhées (voir «Grossesse, allaitement et /Fertilité», «Effets indésirables/Affections endocriniennes», et «Données précliniques»).
• -Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermiogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés pour lesquels une relation avec le valproate n'a pas clairement pu être établie (voir «Grossesse, allaitement/ Fertilité», «Effets indésirables/Affections endocriniennes», et «Données précliniques»).
• +Occasionnel: aménorrhées (voir «Grossesse, allaitement/Fertilité», «Effets indésirables/Affections endocriniennes», et «Données précliniques»).
• +Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermiogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés pour lesquels une relation avec le valproate n'a pas clairement pu être établie (voir «Grossesse, allaitement/Fertilité», «Effets indésirables/Affections endocriniennes», et «Données précliniques»).
• -Des décès sont survenus dans le cadre de surdosages massifs; néanmoins, le pronostic de ces intoxications est généralement favorable.
• +Des décès sont survenus dans le cadre de surdosages massifs; néanmoins, le prognostic de ces intoxications est généralement favorable.
• +En cas de surdosage de valproate causant une hyperammoniémie, de la carnitine peut être administrée par voie IV pour tenter de normaliser les taux d'ammoniac.
• +
• -Après administration orale, la biodisponibilité plasmatique de Valproate Chrono Sanofi est proche de 100%. Dans le plasma Valproate Chrono Sanofi se retrouve sous la forme d'acide valproïque. L'absorption digestive des comprimés à libération prolongée de Valproate Chrono Sanofi est immédiate et se poursuit de manière régulière et prolongée. Il en résulte l'absence de pics plasmatiques et un meilleur maintien dans le temps des concentrations thérapeutiques en acide valproïque.
• +Après administration orale, la biodisponibilité plasmatique de Valproate Chrono Sanofi est proche de 100%.
• +Dans le plasma Valproate Chrono Sanofi se retrouve sous la forme d'acide valproïque. L'absorption digestive des comprimés à libération prolongée de Valproate Chrono Sanofi est immédiate et se poursuit de manière régulière et prolongée. Il en résulte l'absence de pics plasmatiques et un meilleur maintien dans le temps des concentrations thérapeutiques en acide valproïque.
• -Ne pas conserver au-dessus de 25oC. Conserver dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• -53112 (Swissmedic)
• +53112 (Swissmedic).
• -sanofi-aventis (suisse) sa
• -1214 Vernier/GE
• +sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.
• -Août 2023
• +Octobre 2023