• -Copoly (DL-lactidum-glycolidum), Mannitolum.
• -Solvant: Carboxymethylcellulosum natricum (correspond à 1.512 mg de sodium), Mannitolum, Poloxamère 188, Aqua ad iniectabilia.
• +Copoly (DLlactidum-glycolidum), Mannitolum.
• +Solvant: Carboxymethylcellulosum natricum (correspond à 1.512 mg de sodium/ml); Mannitolum, Poloxamère 188; Aqua ad iniectabilia.
• -·gastrinome/Syndrome de Zollinger-Ellison,
• -·insulinome pour contrôle préopératoire de l'hypoglycémie et traitement d'entretien,
• -·GRFome.
• +·gastrinomes/syndrome de Zollinger-Ellison,
• +·insulinomes pour contrôle préopératoire de l'hypoglycémie et traitement d'entretien,
• +·GRFomes.
• -Sandostatine LAR ne doit être administré qu'en injection intramusculaire profonde dans le muscle fessier. En cas d'administrations répétées, l'injection doit être effectuée alternativement dans le muscle fessier droit et gauche (voir «Précautions de manipulation - Instructions pour l'injection i.m. de Sandostatine LAR»).
• +Sandostatine LAR ne doit être administré qu'en injection intramusculaire profonde dans le muscle fessier. En cas d'administrations répétées, l'injection doit être effectuée alternativement dans le muscle fessier droit et gauche (voir «Remarques concernant la manipulation - Instructions pour l'injection i.m. de Sandostatine LAR»).
• -Le traitement devrait être initié avec une dose de 20 mg de Sandostatine LAR toutes les quatre semaines pendant 3 mois. La posologie sera éventuellement ajustée ultérieurement en fonction des taux sériques d'hormone de croissance (GH) et de somatomédine-C (IGF-1) ainsi que des symptômes cliniques conformément aux recommandations ci-dessous.
• +Le traitement doit être initié avec une dose de 20 mg de Sandostatine LAR toutes les quatre semaines pendant 3 mois. La posologie sera éventuellement ajustée ultérieurement en fonction des taux sériques d'hormone de croissance (GH) et de somatomédine-C (IGF-1) ainsi que des symptômes cliniques conformément aux recommandations ci-dessous.
• -Le traitement devrait être initié avec une dose de 20 mg de Sandostatine LAR toutes les quatre semaines. Chez les patients déjà traités par injection sous-cutanée d'octréotide, le dosage d'octréotide sous-cutané préalablement efficace doit être également poursuivi jusqu'à 2 semaines après la première injection de Sandostatine LAR.
• +Le traitement doit être initié avec une dose de 20 mg de Sandostatine LAR toutes les quatre semaines. Chez les patients déjà traités par injection sous-cutanée d'octréotide, le dosage d'octréotide sous-cutané préalablement efficace doit être également poursuivi jusqu'à 2 semaines après la première injection de Sandostatine LAR.
• -Sous traitement par Sandostatine LAR, il se peut que les symptômes propres à des tumeurs du système gastroentéropancréatique puissent s'aggraver certains jours. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer en complément de l'octréotide par voie sous-cutanée à la dose administrée avant le traitement avec Sandostatine LAR. Ceci peut être nécessaire, surtout pendant les 2 premiers mois de traitement, jusqu'à ce que les taux thérapeutiques d'octréotide soient atteints.
• +Sous traitement par Sandostatine LAR, il se peut que les symptômes propres à des tumeurs du système gastroentéropancréatique puissent s'aggraver certains jours. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer en complément de l'octréotide par voie sous-cutanée à la dose administrée avant le traitement par Sandostatine LAR. Ceci peut être nécessaire, surtout pendant les 2 premiers mois de traitement, jusqu'à ce que les taux thérapeutiques d'octréotide soient atteints.
• -Étant donné que les tumeurs hypophysaires sécrétant de la GH sont parfois expansives et qu'elles peuvent de ce fait causer de graves complications (p.ex. rétrécissement du champ visuel), il est impératif de surveiller le patient de près. Dès les premiers signes d'expansion tumorale, il est recommandé d'avoir recours à d'autres mesures.
• -Le bénéfice thérapeutique d'une baisse du taux de GH («Growth hormone») et la normalisation de la concentration de l'IGF-1 («Insulin-like growth factor») peuvent éventuellement rétablir la fertilité chez les patientes atteintes d'acromégalie. En cas d'indication, il faut recommander aux patientes en âge de procréer d'utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant un traitement par l'octréotide (voir «Grossesse, allaitement»).
• -La fonction thyroïdienne doit être surveillée chez les patients traités à long terme par l'octréotide.
• -Evénements cardiovasculaires
• -Des cas de bradycardie ont été signalés. Un ajustement de la dose de médicaments tels que les bêtabloquants, les antagonistes du calcium ou les médicaments destinés au contrôle du bilan hydro-électrolytique peut s'avérer nécessaire.
• -Vésicule biliaire et événements touchant la vésicule biliaire
• -Lors du traitement par Sandostatine, il peut y avoir très souvent formation de calculs biliaires (lithiase biliaire). Ceux-ci peuvent également survenir en relation avec une inflammation de la vésicule biliaire (Cholécystite) et une dilatation des voies biliaires (voir «Effets indésirables»).
• -Il est recommandé de procéder à une échographie de la vésicule biliaire avant et pendant le traitement avec Sandostatine LAR, à intervalles d'env. 6 mois.
• +Étant donné que les tumeurs hypophysaires sécrétant de la GH sont parfois expansives et qu'elles peuvent de ce fait causer de graves complications (p.ex. rétrécissement du champ visuel), il est impératif de surveiller le patient de près. Dès les premiers signes d'expansion tumorale, il est recommandé d'envisager le recours à d'autres mesures.
• -Chez les patients non diabétiques et ceux présentant un diabète de type 2 avec des réserves d'insuline partiellement intactes, l'administration de Sandostatine par voie s.c. peut conduire à une augmentation post-prandiale de la glycémie. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller le taux de glucose et, le cas échéant, d'adapter la thérapie antidiabétique.
• +Chez les patients non diabétiques et ceux présentant un diabète de type 2 avec des réserves d'insuline partiellement intactes, l'administration de Sandostatine par voie s.c. peut conduire à une augmentation postprandiale de la glycémie. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller le taux de glucose et, le cas échéant, d'adapter la thérapie antidiabétique.
• -Alimentation
• -L'octréotide peut modifier l'absorption des graisses alimentaires chez certains patients.
• -Des taux sanguins de vitamine B12 plus faibles et des taux anormaux lors du test de Schilling ont été observés chez certains patients traités par l'octréotide. Il est recommandé, pendant le traitement par Sandostatine LAR, de surveiller les taux sanguins de vitamine B12 chez les patients présentant des antécédents de carence en vitamine B12.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par volume de dosage, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans de sodium».
• +Affections des voies biliaires
• +Les analogues de la somatostatine inhibent la contractilité de la vésicule biliaire et réduisent la sécrétion biliaire, ce qui peut conduire à des anomalies de la vésicule biliaire, à la formation de boue biliaire (sludge) ou à la formation de calculs biliaires. L'incidence d'une lithiase biliaire sous traitement par Sandostatine par voie s.c. a été évaluée à 15 à 30%, contre une incidence de 5 à 20% dans la population générale. Les données à long terme pour Sandostatine LAR chez les patients souffrant d'acromégalie ou de tumeurs du système endocrinien gastroentéropancréatique indiquent que le traitement par Sandostatine LAR, comparativement à Sandostatine par voie s.c., n'entraîne pas plus fréquemment la formation de calculs biliaires. Lorsque des calculs biliaires sont présents, ils sont asymptomatiques la plupart du temps.
• +En outre, une dilatation des voies biliaires ainsi que des cas de cholécystite ou de cholangite (complication de la lithiase biliaire) ont été rapportés lors de l'utilisation de Sandostatine. C'est pourquoi il est recommandé de réaliser un examen de la vésicule biliaire par échographie avant le début du traitement par Sandostatine LAR puis tous les 6 à 12 mois pendant le traitement.
• +Pancréatite
• +Dans de très rares cas, une pancréatite aiguë a été rapportée. En général, celle-ci survient au cours des premières heures ou jours d'un traitement par Sandostatine et elle régresse à l'arrêt du médicament. En outre, une pancréatite «induite par la lithiase biliaire» a été rapportée chez des patients suivant un traitement à long terme par Sandostatine.
• +Effets indésirables cardiovasculaires
• +Une bradycardie est un effet indésirable fréquent du traitement par analogues de la somatostatine. Un ajustement de la dose de médicaments tels que les bêtabloquants, les antagonistes du calcium ou les médicaments destinés au contrôle du bilan hydro-électrolytique peut s'avérer nécessaire.
• +Des modifications de l'ECG telles qu'un allongement de QT, une déviation de l'axe, une repolarisation précoce, un faible voltage, une transition R/S, une propagation précoce de l'onde R et des modifications non spécifiques des ondes ST-T ont été observées. Le lien entre ces événements et l'octréotide n'a pas été clairement démontré, car un grand nombre de ces patients souffraient d'une cardiopathie sous-jacente.
• +Après la commercialisation, une hypersensibilité et des réactions allergiques ont été rapportées. Celles-ci étaient essentiellement accompagnées de réactions cutanées; la bouche et/ou les voies respiratoires étaient rarement affectées. Des cas isolés de choc anaphylactique ont été rapportés.
• +Autres précautions
• +Des taux sanguins réduits de vitamine B12 et des résultats anormaux au test de Schilling ont été observés chez quelques patients traités par l'octréotide. Il est recommandé, pendant le traitement par Sandostatine LAR, de surveiller le taux sanguin de vitamine B12 chez les patients présentant des antécédents de carence en vitamine B12.
• +La fonction thyroïdienne doit être surveillée chez les patients traités à long terme par l'octréotide.
• +L'octréotide peut modifier l'absorption des graisses alimentaires chez certains patients. On peut enregistrer en particulier une augmentation de l'excrétion de graisses dans les selles, mais rien n'indique à ce jour que le traitement par l'octréotide, même à long terme, entraîne une carence nutritionnelle due à une malabsorption.
• +Le bénéfice thérapeutique d'une baisse du taux de GH («Growth hormone») et la normalisation de la concentration de l'IGF-1 («Insulin-like growth factor») peuvent éventuellement rétablir la fertilité chez les patientes atteintes d'acromégalie. En cas d'indication, il faut recommander aux patientes en âge de procréer d'utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant un traitement par l'octréotide (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par volume de dosage, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
• -On a constaté que l'octréotide réduisait l'absorption intestinale de la ciclosporine et retardait celle de la cimétidine.
• +L'octréotide réduit l'absorption intestinale de la ciclosporine et retarde celle de la cimétidine.
• -Un nombre limité de données publiées indiquent que les analogues de la somatostatine pourraient réduire la clairance métabolique de substances métabolisées par l'enzyme cytochrome P450. Ceci a été attribué à l'inhibition de l'hormone de croissance. Comme il n'est pas exclu que l'octréotide présente aussi cet effet, les autres médicaments métabolisés essentiellement par le CYP3A4 et présentant une marge thérapeutique étroite (par ex. quinidine, terfénadine), doivent être administrés avec précaution.
• +Un nombre limité de données publiées indiquent que les analogues de la somatostatine pourraient réduire la clairance métabolique de substances métabolisées par l'enzyme du cytochrome P450. Ceci a été attribué à l'inhibition de l'hormone de croissance. Comme il n'est pas exclu que l'octréotide présente aussi cet effet, les autres médicaments métabolisés essentiellement par le CYP3A4 et présentant une marge thérapeutique étroite (p.ex. quinidine, terfénadine), doivent être administrés avec précaution.
• +Utilisation simultanée d'un agent radiothérapeutique couplé à un analogue de la somatostatine (PRRT, traitement par radionucléide des récepteurs peptidiques)
• +La somatostatine et ses analogues, comme l'octréotide, se lient de manière compétitive aux récepteurs de la somatostatine et peuvent influencer l'efficacité des agents radiothérapeutiques correspondants (comme p.ex. le 177Luoxodotréotide). L'administration de Sandostatine LAR comme analogue de la somatostatine à longue durée d'action doit donc être interrompue 4 à 6 semaines avant le début du traitement par un PRRT. Si nécessaire, les patients peuvent être traités jusqu'au plus tard 24 heures avant l'administration du PRRT avec des analogues de la somatostatine à courte durée d'action.
• +Dans les 4 à 24 heures après administration du PRRT, le traitement par Sandostatine LAR peut être poursuivi, mais il doit à nouveau être interrompu 4 à 6 semaines avant l'administration suivante de l'agent radiothérapeutique.
• +
• -On ignore si l'octréotide est excrété dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont montré une excrétion de l'octréotide dans le lait maternel. Les patientes ne devrait pas allaiter pendant un traitement par Sandostatine LAR.
• +On ignore si l'octréotide est excrété dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont montré une excrétion de l'octréotide dans le lait maternel. Les patientes ne doivent pas allaiter pendant un traitement par Sandostatine LAR.
• -Les autres effets indésirables fréquemment rapportés ont été: vertiges, douleur localisée, boue biliaire, trouble de la fonction thyroïdienne (p.ex. diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre), selles involontaires, tolérance au glucose réduite, vomissements, asthénie et hypoglycémie.
• +Les autres effets indésirables fréquemment rapportés ont été: vertiges, douleur localisée, boue biliaire, trouble de la fonction thyroïdienne (p.ex. diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre), défécations involontaires, tolérance au glucose réduite, vomissements, asthénie et hypoglycémie.
• -On peut enregistrer une augmentation de l'excrétion de graisses dans les selles, mais rien n'indique à ce jour que le traitement par l'octréotide, même à long terme, entraîne une carence nutritionnelle due à une malabsorption.
• -Vésicule biliaire et événements touchant la vésicule biliaire
• -Les analogues de la somatostatine inhibent la contractilité de la vésicule biliaire et réduisent la sécrétion de bile, ce qui peut conduire à des anomalies de la vésicule biliaire ou à la formation de boue biliaire (sludge). Des calculs biliaires ont été observés chez 15 à 30% des patients soumis à un traitement de longue durée avec Sandostatine par voie s.c. Dans la population totale (âge compris entre 40 et 60 ans), cette valeur est d'environ 5 à 20%. Les données de patients acromégaliques ou présentant des tumeurs du système endocrinien gastroentéropancréatique ayant été traités par Sandostatine LAR sur une longue durée, indiquent que le traitement par Sandostatine LAR n'induit pas plus de calculs biliaires comparé à Sandostatine par voie s.c. Les calculs biliaires pouvant se former sont généralement asymptomatiques; les calculs symptomatiques exigeraient un traitement par dissolution à base d'acides biliaires ou une élimination par intervention chirurgicale.
• -Pancréatite
• -Dans de très rares cas, une pancréatite aiguë a été rapportée. En général, celle-ci survient au cours des premières heures ou jours d'un traitement par Sandostatine et régresse à l'arrêt du médicament. En outre, une pancréatite «induite par une lithiase biliaire» a été rapportée chez des patients sous traitement de longue durée par Sandostatine.
• -Affections cardiaques
• -La bradycardie est un effet secondaire fréquent lors du traitement par des analogues de la somatostatine. Des modifications de l'ECG telles qu'un allongement de QT, une déviation de l'axe, une repolarisation précoce, un faible voltage, une transition R/S, une propagation précoce de l'onde R et des modifications non spécifiques des ondes ST-T ont été observées. Le lien entre ces événements et l'octréotide n'a pas été clairement démontré, car beaucoup de ces patients souffraient d'une cardiopathie sous-jacente (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Hypersensibilité et réactions anaphylactiques
• -Après la commercialisation, une hypersensibilité et des réactions allergiques ont été rapportées. Celles-ci étaient essentiellement accompagnées de réactions cutanées, la bouche et les voies respiratoires étaient rarement touchées. Des cas isolés de choc anaphylactique ont été rapportés.
• -Réactions au site d'injection:
• -Les réactions au site d'injection qui ont été rapportées par des patients ayant reçu Sandostatine LAR sont des douleurs, des rougeurs, des hémorragies, des démangeaisons, des gonflements ou des durcissements. Dans la plupart des cas, ces évènements n'ont cependant pas nécessité d'intervention clinique.
• +Réactions au site d'injection
• +Les réactions au site d'injection qui ont été rapportées chez des patients ayant reçu Sandostatine LAR sont des douleurs, des rougeurs, des hémorragies, des démangeaisons, des gonflements ou des durcissements. Dans la plupart des cas, ces évènements n'ont cependant pas nécessité d'intervention clinique.
• -Ci-dessous, les effets indésirables qui ont été observés dans les études cliniques réalisées avec l'octréotide ou pendant la surveillance du marché, sont énumérés par système de classification par organe MedDRA et par fréquence: Les fréquences sont régies par la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000); non connus (basés essentiellement sur les signalements spontanés de l'observation du marché, la fréquence exacte ne pouvant être déterminée).
• +Ci-dessous, les effets indésirables qui ont été observés dans les études cliniques réalisées avec l'octréotide ou pendant la surveillance du marché, sont énumérés par classes de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont régies par la convention suivante:
• +très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (basés essentiellement sur les signalements spontanés de l'observation du marché, la fréquence exacte ne pouvant être déterminée).
• -Non connus: thrombopénie
• +Fréquence inconnue: thrombopénie.
• -Non connus: réactions d'hypersensibilité, y compris les réactions anaphylactiques.
• +Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité, y compris les réactions anaphylactiques.
• -Non connus: arythmies.
• +Fréquence inconnue: arythmies.
• -Non connus: pancréatite aiguë.
• +Fréquence inconnue: pancréatite aiguë.
• -Non connus: phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, ictère, cholestase, ictère cholestatique, hépatite cholestatique, hépatite aiguë sans cholestase.
• +Fréquence inconnue: phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, ictère, cholestase, ictère cholestatique, hépatite cholestatique, hépatite aiguë sans cholestase.
• -Non connus: urticaire.
• +Fréquence inconnue: urticaire.
• +Symptômes
• +
• -Des rapports font état de patients cancéreux ayant reçu des doses de Sandostatine LAR allant jusqu'à 60 mg par mois et jusqu'à 90 mg toutes les 2 semaines. Ces doses ont été généralement bien tolérées, les effets indésirables suivants ayant toutefois été rapportés: mictions fréquentes, fatigue, dépression, anxiété, difficultés de concentration.
• +Des rapports font état de patients cancéreux ayant reçu des doses de Sandostatine LAR allant jusqu'à 60 mg par mois et jusqu'à 90 mg toutes les 2 semaines. Ces doses ont été généralement bien tolérées, les effets indésirables suivants ayant toutefois été rapportés: pollakiurie, fatigue, dépression, anxiété, difficultés de concentration.
• -Pharmacodynamique
• -Chez l'animal, l'octréotide inhibe la libération d'hormone de croissance, de glucagon et d'insuline de façon plus marquée et avec une plus grande sélectivité que la somatostatine en ce qui concerne l'hormone de croissance et le glucagon.
• +Chez l'animal, l'octréotide inhibe la libération d'hormone de croissance, de glucagon et d'insuline de façon plus marquée que la somatostatine. Il présente de plus une plus grande sélectivité en ce qui concerne la suppression de l'hormone de croissance et du glucagon.
• -·inhibition de la libération d'hormone de croissance (GH) stimulée par différents facteurs (arginine, effort ou hypoglycémie induite par l'insuline);
• -·inhibition de la libération post-prandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine et d'autres peptides du système gastroentéropancréatique (GEP), de même que l'inhibition de la sécrétion d'insuline et de glucagon stimulée par l'arginine;
• +·inhibition de la libération d'hormone de croissance (GH) stimulée par différents facteurs (arginine, effort ou hypoglycémie induite par l'insuline),
• +·inhibition de la libération postprandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine et d'autres peptides du système gastroentéropancréatique (GEP), de même qu'inhibition de la sécrétion d'insuline et de glucagon stimulée par l'arginine,
• -Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe l'hormone de croissance de préférence par l'intermédiaire de l'insuline, et son administration n'entraîne pas rebond d'hypersécrétion hormonale (p.ex. GH chez le patient acromégalique).
• +Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe l'hormone de croissance de préférence par l'intermédiaire de l'insuline, et son administration n'entraîne pas de rebond d'hypersécrétion hormonale (p.ex. GH chez le patient acromégalique).
• +Pharmacodynamique
• +
• -Sandostatine LAR fournit des concentrations constantes et thérapeutiquement efficaces d'octréotide; ce qui entraîne une diminution des taux sériques de GH et une normalisation des taux sériques d'IGF-1 de manière constante. Chez la plupart des patients, Sandostatine LAR réduit considérablement les symptômes cliniques de la maladie tels que les céphalées, la transpiration, les paresthésies, la fatigue, l'ostéoarthralgie et le syndrome du canal carpien.
• +Sandostatine LAR fournit des concentrations sériques constantes et thérapeutiquement efficaces d'octréotide, ce qui entraîne une diminution des taux sériques de GH et une normalisation des taux sériques d'IGF-1 de manière constante. Chez la plupart des patients, Sandostatine LAR réduit considérablement les symptômes cliniques de la maladie tels que les céphalées, la transpiration, les paresthésies, la fatigue, les ostéoarthralgies et le syndrome du canal carpien.
• -Chez des patients acromégaliques atteints d'un adénome hypophysaire sécrétant de la GH et non traités auparavant, un traitement par Sandostatine LAR a conduit dans la moitié des cas à une diminution du volume de la tumeur de >20%.
• -L'efficacité et la sécurité de Sandostatine LAR pour le traitement de l'acromégalie après une dose unique de 10, 20 ou 30 mg a été examinée dans deux études randomisées, en double aveugle, incontrôlées menées sur 93 patients. Le critère d'efficacité primaire était le taux sérique moyen de STH après 12 heures. Les doses de 20 et 30 mg de Sandostatine LAR ont été en mesure de réduire le taux de STH à <5 µg/l du jour 14 au jour 42.
• -Lors d'une prolongation ouverte consécutive, les patients ont pu recevoir jusqu'à 28 injections (à intervalles de 28 jours respectivement); les données de 87 patients sont disponibles pour cette période de traitement. Ce faisant, la dose a pu être ajustée entre 10 et 30 mg (dans des cas exceptionnels jusqu'à 40 mg) en fonction de la réponse individuelle. Sandostatine LAR a conduit sur tout l'intervalle de dosage à une suppression persistente du taux de STH. Ceci s'est également accompagné d'une baisse significative du taux d'IGF et d'une atténuation durable des symptômes cliniques de l'acromégalie.
• -Dans ces études, la tolérance de Sandostatine LAR était comparable à celle de la Sandostatine administrée par voie sous-cutanée.
• +Chez des patients acromégaliques atteints d'un adénome hypophysaire sécrétant de la GH et non traités auparavant, un traitement par Sandostatine LAR a conduit dans la moitié des cas à une diminution du volume de la tumeur de > 20%.
• +L'efficacité et la sécurité de Sandostatine LAR pour le traitement de l'acromégalie après une dose unique de 10, 20 ou 30 mg a été examinée dans deux études randomisées, en double aveugle, incontrôlées menées sur 93 patients. Le critère d'efficacité primaire était le taux sérique moyen de STH après 12 heures. Les doses de 20 et 30 mg de Sandostatine LAR ont été en mesure de réduire le taux de STH à < 5 µg/l du jour 14 au jour 42.
• +Lors d'une prolongation ouverte consécutive, les patients ont pu recevoir jusqu'à 28 injections (à intervalles de 28 jours respectivement); les données de 87 patients sont disponibles pour cette période de traitement. Ce faisant, la dose a pu être ajustée entre 10 et 30 mg (dans des cas exceptionnels jusqu'à 40 mg) en fonction de la réponse individuelle. Sandostatine LAR a conduit sur tout l'intervalle de dosage à une suppression persistente du taux de STH. Ceci s'est également accompagné d'une baisse significative du taux d'IGF-I et d'une atténuation durable des symptômes cliniques de l'acromégalie.
• +Dans ces études, la tolérance de Sandostatine LAR était comparable à celle de Sandostatine administré par voie sous-cutanée.
• -Le traitement par Sandostatine LAR permet de contrôler de façon continue les symptômes engendrés par la maladie sous-jacente. Ce faisant, l'octréotide influence les différentes formes de tumeurs gastroentéropancréatiques de la façon suivante:
• +Le traitement par Sandostatine LAR permet de contrôler de façon continue les symptômes engendrés par la maladie sous-jacente. Ce faisant, l'octréotide influence les différentes formes de tumeurs gastroentéropancréatiques de la façon suivante.
• -Du point de vue biochimique, ces tumeurs se caractérisent par une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP [vasoactive intestinal peptide]). Le traitement par octréotide permet, dans la plupart des cas, de diminuer les diarrhées sécrétoires graves qui en sont la manifestation typique, ce qui se traduit par une amélioration de la qualité de vie. Cet effet s'accompagne d'une diminution des troubles de l'équilibre électrolytiques liés à la diarrhée, p.ex. l'hypokaliémie, ce qui permet de supprimer l'apport hydro-électrolytique par voie entérale et parentérale. Dans certains cas, notamment dans le cas de métastases hépatiques, l'examen par scanner suggère que l'évolution tumorale a été ralentie ou stoppée, voire même que la masse tumorale a diminué. L'amélioration clinique s'accompagne généralement d'une réduction du taux plasmatique de VIP, qui peut se normaliser.
• +Du point de vue biochimique, ces tumeurs se caractérisent par une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP [vasoactive intestinal peptide]). Le traitement par l'octréotide permet, dans la plupart des cas, de diminuer les diarrhées sécrétoires graves qui en sont la manifestation typique, ce qui se traduit par une amélioration de la qualité de vie. Cet effet s'accompagne d'une diminution des troubles de l'équilibre électrolytiques liés à la diarrhée, p.ex. l'hypokaliémie, ce qui permet de supprimer l'apport hydro-électrolytique par voie entérale et parentérale. Dans certains cas, notamment dans le cas de métastases hépatiques, l'examen par scanner suggère que l'évolution tumorale a été ralentie ou stoppée, voire même que la masse tumorale a diminué. L'amélioration clinique s'accompagne généralement d'une réduction du taux plasmatique de VIP, qui peut se normaliser.
• -Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons ou les inhibiteurs des récepteurs H2 ne permet pas toujours de prévenir les ulcérations gastriques récurrentes dues à l'hypersécrétion chronique d'acide gastrique stimulée par la gastrine; de plus, dans certains cas, il reste sans effet sur la diarrhée, qui est parfois très prononcée. Dans ces cas-là, l'octréotide peut, seul ou en association avec des inhibiteurs de la pompe à protons ou des inhibiteurs des récepteurs H2, réduire l'hypersécrétion d'acide gastrique et améliorer les symptômes, y compris la diarrhée, chez 50% des patients. Elle peut aussi améliorer d'autres symptômes éventuellement causés par les peptides tumoraux, tel le flush. Chez certains patients, l'octréotide réduit le taux plasmatique de gastrine.
• +Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons ou les inhibiteurs des récepteurs H2 ne permet pas toujours de prévenir les ulcérations gastriques récurrentes dues à l'hypersécrétion chronique d'acide gastrique stimulée par la gastrine; de plus, dans certains cas, il reste sans effet sur la diarrhée, qui est parfois très prononcée. Dans ces cas-là, l'octréotide peut, seul ou en association avec des inhibiteurs de la pompe à protons ou des inhibiteurs des récepteurs H2, réduire l'hypersécrétion d'acide gastrique et améliorer les symptômes, y compris la diarrhée, chez 50% des patients. Il peut aussi améliorer d'autres symptômes éventuellement causés par les peptides tumoraux, tel le flush. Chez certains patients, l'octréotide réduit le taux plasmatique de gastrine.
• -Dans la mesure où un avantage clinique significatif de la Sandostatine LAR a été démontré dans l'analyse intermédiaire prévue au préalable sur une période de 18 mois, le recrutement de patients a été interrompu. Dans le groupe avec Sandostatine LAR, le traitement a pu être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression; dans le groupe avec placebo, le traitement a pu être remplacé par un traitement actif.
• -La survie globale a été évaluée après un suivi supplémentaire de 4.5 ans. Il n'existe aucune différence entre les deux groupes d'études.
• +Dans la mesure où un avantage clinique significatif de Sandostatine LAR a été démontré dans l'analyse intermédiaire prévue au préalable au 18e mois, le recrutement de patients a été interrompu. Dans le bras avec Sandostatine LAR, le traitement a pu être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression; dans le bras avec placebo, le traitement a pu être remplacé par un traitement actif.
• +La survie globale a été évaluée après un suivi supplémentaire de 4.5 ans. Il n'existe aucune différence entre les deux bras d'études.
• -Le profil pharmacocinétique d'octréotide après l'injection de Sandostatine LAR reflète la libération de la matrice polymère et la dégradation biologique de la substance. Après la libération dans le circuit systémique, l'octréotide se répand selon ses propriétés pharmacocinétiques connues et décrites dans l'application sous-cutanée. Après une injection i.m. unique de Sandostatine LAR, le taux sérique d'octréotide atteint un pic initial temporaire dans l'heure qui suit l'administration, puis il chute progressivement à un taux d'octréotide non détectable en 24 h.
• +Le profil pharmacocinétique de l'octréotide après l'injection de Sandostatine LAR reflète la libération de la matrice polymère et la dégradation biologique de la substance. Après la libération dans le circuit systémique, l'octréotide se répand selon ses propriétés pharmacocinétiques connues et décrites dans l'application sous-cutanée. Après une injection i.m. unique de Sandostatine LAR, le taux sérique d'octréotide atteint un pic initial temporaire dans l'heure qui suit l'administration, puis il chute progressivement à un taux d'octréotide non détectable en 24 h.
• -Ensuite, les taux d'octréotide augmentent à nouveau et atteignent un plateau au 14e jour env. auquel ils restent relativement constants pendant les 3 à 4 semaines suivantes.
• +Les taux d'octréotide atteignent un plateau au 14e jour env., puis restent relativement constants pendant les 3 à 4 semaines suivantes.
• -Le volume de distribution d'octréotide s'élève à 0.27 l/kg, la clairance corporelle totale est de 160 ml/min. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à 65%. L'octréotide ne se lie que très peu aux cellules sanguines.
• +Le volume de distribution de l'octréotide s'élève à 0.27 l/kg, la clairance corporelle totale à 160 ml/min. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à 65%. L'octréotide ne se lie que très peu aux cellules sanguines.
• -Troubles de la fonction rénale:
• -Le dysfonctionnement rénal n'a eu aucune influence sur l'exposition totale (AUC) à l'octréotide lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée.
• -Troubles de la fonction hépatique:
• +Troubles de la fonction rénale
• +Un dysfonctionnement rénal n'a eu aucune influence sur l'exposition totale (AUC) à l'octréotide lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée.
• +Troubles de la fonction hépatique
• -L'octréotide et/ou ses métabolites administrés par voie sous-cutanée n'ont montré aucun potentiel mutagène lors d'essais in vitro sur des souches validées de bactéries ou de cellules de mammifères. Dans une étude, une augmentation d'aberrations chromosomiques a été observée dans les cellules V79 du hamster chinois, mais uniquement à des concentrations élevées et cytotoxiques. Sur des lymphocytes humains incubés en présence d'acétate d'octréotide, aucune augmentation d'aberrations chromosomiques n'a été observée. Aucune activité clastogénique n'a été observée in vivo dans la moelle osseuse de souris traitées par l'octréotide (test du micronucleus); de même, aucun indice de génotoxicité n'a été observé dans les têtes de spermatozoïdes de souris mâles (test de réparation de l'ADN). Le contrôle des microsphères dans des essais standard pour la génotoxicité n'a montré aucun potentiel mutagène.
• +L'octréotide et/ou ses métabolites administrés par voie sous-cutanée n'ont montré aucun potentiel mutagène lors d'essais in vitro sur des souches validées de bactéries ou de cellules de mammifères. Dans une étude, une augmentation d'aberrations chromosomiques a été observée dans les cellules V79 du hamster chinois, mais uniquement à des concentrations élevées et cytotoxiques. Sur des lymphocytes humains incubés en présence d'acétate d'octréotide, aucune augmentation d'aberrations chromosomiques n'a cependant été observée. Aucune activité clastogénique n'a été observée in vivo dans la moelle osseuse de souris traitées par l'octréotide (test du micronucleus); de même, aucun indice de génotoxicité n'a été observé dans les têtes de spermatozoïdes de souris mâles (test de réparation de l'ADN). Le contrôle des microsphères dans des essais standard pour la génotoxicité n'a montré aucun potentiel mutagène.
• -Des études sur la toxicité sur la reproduction et le développement ont été menées sur des rats et des lapins auxquels des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de poids corporel par jour ont été administrées. L'octréotide n'a montré aucune incidence sur la fertilité chez les rats mâles et femelles. Aucun signe d'effet tératogène, embryonnaire/fÅ“tal ni autre incidence sur la reproduction dus à l'octréotide n'ont été relevés chez la progéniture des rats. Un certain retard passager de la croissance physiologique chez les jeunes très certainement et dû à l'inhibition de l'hormone de croissance en raison de l'effet pharmacodynamique marqué a été constaté. Des études sur le développement pré- et postnatal ont révélé une descente tardive des testicules chez la progéniture mâle des mères traitées pendant la gestation et l'allaitement. La fertilité des jeunes animaux F1 concernés était toutefois normale. Nous supposons que ces observations sont à mettre sur le compte de l'inhibition de la croissance due à l'octréotide.
• +Des études sur la toxicité sur la reproduction et le développement ont été menées sur des rats et des lapins auxquels des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de poids corporel par jour ont été administrées. L'octréotide n'a montré aucune incidence sur la fertilité chez les rats mâles et femelles. Aucun signe d'effet tératogène, embryonnaire/fÅ“tal ni autre incidence sur la reproduction dus à l'octréotide n'ont été relevés chez la progéniture des rats. Un certain retard passager de la croissance physiologique chez les jeunes très certainement dû à l'inhibition de l'hormone de croissance en raison de l'effet pharmacodynamique marqué a été constaté. Des études sur le développement pré- et postnatal ont révélé une descente tardive des testicules chez la progéniture mâle des mères traitées pendant la gestation et l'allaitement. La fertilité des jeunes animaux F1 concernés était toutefois normale. Nous supposons que ces observations sont à mettre sur le compte de l'inhibition de la croissance due à l'octréotide.
• -Sandostatine LAR, microsphères pour injection, doit être utilisé exclusivement pour l'administration en dose unique et ne doit pas être dilué avec ou mélangé à d'autres substances. C'est pourquoi aucune donnée sur la compatibilité avec d'autres solutions ou substances n'a été collectée.
• +Les microsphères Sandostatine LAR pour injection doivent être utilisées exclusivement pour la préparation d'une dose unique et ne doivent pas être diluées avec ou mélangées à d'autres substances. C'est pourquoi aucune donnée sur la compatibilité avec d'autres solutions ou substances n'a été collectée.
• -Pour l'entreposage prolongé, les flacons de Sandostatine LAR doivent être conservés au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, à l'abri du gel et à l'abri de la lumière.
• -Sandostatine LAR peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant environ 24 h avant l'injection. Toutefois, la suspension à injecter doit être préparée extemporanément.
• +Pour l'entreposage prolongé, les flacons de Sandostatine LAR doivent être conservés au réfrigérateur entre 2 et 8°C, à l'abri du gel et à l'abri de la lumière.
• +Sandostatine LAR peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant environ 24 h avant l'injection. Toutefois, la suspension à injecter doit être préparée extemporanément.
• - (image) (image) Ôter le capuchon de protection de la seringue prête à l'emploi contenant le solvant et visser la seringue sur l'adaptateur du flacon. Pousser lentement le piston vers le bas et injecter tout le solvant dans le flacon sans remuer la substance sèche de Sandostatine LAR.
• + (image) (image) Ôter le capuchon de protection de la seringue préremplie contenant le solvant et visser la seringue sur l'adaptateur du flacon. Pousser lentement le piston vers le bas et injecter tout le solvant dans le flacon sans remuer la substance sèche de Sandostatine LAR.
• - (image) Ne pas remuer le flacon pendant 5 min. jusqu'à ce que le solvant ait mouillé entièrement la substance sèche de Sandostatine LAR. Préparer le patient pendant ce temps. Sans retourner le flacon, contrôler la poudre au fond et sur les parois du flacon. S'il reste des endroits où la poudre n'est pas mouillée, laisser encore reposer le flacon afin d'obtenir un mouillage complet de la poudre. Remarque: il est normal que le piston remonte légèrement car le flacon est soumis à une légère surpression.
• + (image) Ne pas remuer le flacon pendant 5 min jusqu'à ce que le solvant ait mouillé entièrement la substance sèche de Sandostatine LAR. Préparer le patient pendant ce temps. Sans retourner le flacon, contrôler la poudre au fond et sur les parois du flacon. S'il reste des endroits où la poudre n'est pas mouillée, laisser encore reposer le flacon afin d'obtenir un mouillage complet de la poudre. Remarque: il est normal que le piston remonte légèrement car le flacon est soumis à une légère surpression.
• - (image) Lorsque la substance sèche est complètement imbibée, enfoncer entièrement le piston dans la seringue prête à l'emploi. Maintenir le piston enfoncé et remuer modérément le flacon par des mouvements circulaires pendant au moins 30 s. Vérifier que la poudre au fond et sur les parois du flacon est complètement dissoute (une suspension homogène d'apparence laiteuse doit être obtenue). Si ce n'est pas le cas, remuer à nouveau modérément le flacon par des mouvements circulaires pendant env. 30 s. ATTENTION: ne pas agiter le flacon violemment, cela pourrait provoquer une floculation ce qui rendrait la suspension inutilisable.
• + (image) Lorsque la substance sèche est complètement imbibée, enfoncer entièrement le piston dans la seringue préremplie. Maintenir le piston enfoncé et remuer modérément le flacon par des mouvements circulaires horizontaux pendant au moins 30 s. Vérifier que la poudre au fond et sur les parois du flacon est complètement dissoute (une suspension homogène d'apparence laiteuse doit être obtenue). Si ce n'est pas le cas, remuer à nouveau modérément le flacon par des mouvements circulaires horizontaux pendant env. 30 s. ATTENTION: ne pas agiter le flacon violemment, cela pourrait provoquer une floculation ce qui rendrait la suspension inutilisable.
• - (image) Retourner la seringue prête à l'emploi avec le flacon à la verticale et tirer lentement le piston afin d'aspirer le contenu du flacon dans la seringue prête à l'emploi.
• - (image) Ensuite, dévisser immédiatement la seringue prête à l'emploi de l'adaptateur.
• + (image) Retourner la seringue préremplie avec le flacon à la verticale et tirer lentement le piston afin d'aspirer le contenu du flacon dans la seringue préremplie.
• + (image) Ensuite, dévisser immédiatement la seringue préremplie de l'adaptateur.
• - (image) Visser l'aiguille de sécurité sur la seringue. Déplacer doucement la seringue prête à l'emploi afin de maintenir une suspension laiteuse homogène.
• - (image) Retirer le capuchon de protection de l'aiguille. Tapoter légèrement la seringue prête à l'emploi pour éliminer toutes les bulles d'air visibles. Vérifier que le point d'injection ne soit pas contaminé. Poursuivre immédiatement avec l'étape 8.
• + (image) Visser l'aiguille de sécurité sur la seringue. Déplacer doucement la seringue préremplie afin de maintenir une suspension laiteuse homogène.
• + (image) Retirer le capuchon de protection de l'aiguille. Tapoter légèrement la seringue préremplie pour éliminer toutes les bulles d'air visibles. Vérifier que le site d'injection ne soit pas contaminé. Poursuivre immédiatement avec l'étape 8.
• - (image) (image) Piquer l'aiguille à un angle de 90 ° par rapport à la peau dans le muscle fessier droit ou gauche et aspirer pour s'assurer que l'aiguille n'a pas pénétré dans un vaisseau sanguin. Sinon, la position de l'aiguille doit être modifiée. Injecter lentement et profondément dans le muscle fessier avec une pression régulière jusqu'à ce que la seringue soit vide. Une fois l'injection terminée, activer le dispositif de protection pour aiguilles, comme indiqué à l'étape 9.
• + (image) (image) Piquer l'aiguille à un angle de 90° par rapport à la peau dans le muscle fessier droit ou gauche et aspirer pour s'assurer que l'aiguille n'a pas pénétré dans un vaisseau sanguin. Sinon, la position de l'aiguille doit être modifiée. Injecter lentement et profondément dans le muscle fessier avec une pression régulière jusqu'à ce que la seringue soit vide. Une fois l'injection terminée, activer le dispositif de protection pour aiguilles, comme indiqué à l'étape 9.
• - (image) Un «clic» audible indique que le dispositif de protection a été correctement activé. Éliminer immédiatement l'adaptateur et la seringue prête à l'emploi dans un récipient de sécurité ou dans une poubelle stable.
• + (image) Un «clic» audible indique que le dispositif de protection a été correctement activé. Éliminer immédiatement l'adaptateur et la seringue préremplie dans un récipient de sécurité ou dans une poubelle stable.
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• -Juillet 2020.
• +Janvier 2021.