• -Principe actif: Mofetili Mycophenolas.
• +Principe actif
• +Mofetili Mycophenolas.
• -Lecithinum et soja (produit à partir de huile de soja génétiquement modifié), aromatica: vanillinum et alia, aspartamum, sorbitolum (produit à partir de maïs génétiquement modifié), conserv.: E 218, excipiens ad pulverem corresp. suspensio reconstituta 1 ml.
• +Lecithinum et soja (produit à partir d'huile de soja génétiquement modifié), aromatica: vanillinum et alia, aspartamum, sorbitolum (produit à partir de maïs génétiquement modifié), conserv.: E 218, excipiens ad pulverem corresp. suspensio reconstituta 1 ml.
• -CellCept est indiqué en association avec la ciclosporine et des corticoïdes pour la prévention des réactions de rejet aiguës chez les patients bénéficiant d'une allogreffe de rein, de cœur ou de foie.
• +CellCept est indiqué en association avec des corticoïdes et la ciclosporine pour la prévention des réactions de rejet aiguës chez les patients bénéficiant d'une allogreffe de rein, de cœur ou de foie.
• +Veuillez-vous reporter aux informations de prescription complètes pour les corticoïdes et la ciclosporine utilisés en association avec CellCept.
• +
• -La première dose de CellCept i.v. doit être administrée au cours des 24 heures suivant la greffe. Après reconstitution de la solution à une concentration de 6 mg/ml, CellCept i.v. doit être administré en perfusion intraveineuse lente sur une période de deux heures. La vitesse de perfusion appropriée est de 84 ml/heure environ.
• -Attention: la solution de CellCept i.v. ne doit jamais être administrée en perfusion brève ou en bolus intraveineux. La durée recommandée de la perfusion, soit 2 heures, doit être respectée (pompe à perfusion).
• +La première dose de CellCept i.v. doit être administrée au cours des 24 heures suivant la greffe. Après reconstitution de la solution à une concentration de 6 mg/ml, CellCept i.v. doit être administré en perfusion intraveineuse lente sur une période d'au moins 2 heures dans une veine périphérique ou centrale (pompe à perfusion). La vitesse de perfusion appropriée est de 84 ml/heure.
• -Des transplantés rénaux souffrant de grave insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m²) auxquels CellCept a été administré à raison de doses uniques ont présenté, par rapport à des patients atteints d'insuffisance rénale moins sévère ou à des sujets sains, des AUC plus importantes en ce qui concerne le MPA et le glucuronide du MPA (MPAG) plasmatiques. De tels transplantés rénaux ne doivent pas recevoir CellCept à des doses supérieures à 1 g deux fois par jour et doivent être attentivement surveillés.
• +Des transplantés rénaux souffrant de grave insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m²) auxquels CellCept a été administré à raison de doses uniques ont présenté, par rapport à des patients atteints d'insuffisance rénale moins sévère ou à des sujets sains, des AUC plus importantes en ce qui concerne le MPA et le glucuronide du MPA (MPAG) plasmatiques. De tels transplantés rénaux ne doivent pas recevoir CellCept à des doses supérieures à 1 g deux fois par jour et doivent être attentivement surveillés (voir aussi «Interactions»).
• -CellCept est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception hautement efficaces (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +CellCept est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception hautement efficaces (voir «Grossesse/Allaitement: hommes et femmes aptes à procréer»).
• +Les patients ne doivent pas donner de sang pendant le traitement avec CellCept et au moins 6 semaines après la fin de celui-ci.
• +En cas de substitution du traitement d’association ou pour garantir une immunosuppression adéquate chez les patients présentant un risque immunologique élevé (p.ex. risque de rejet, traitement antibiotique, ajout ou suppression d’un médicament induisant une interaction), une surveillance étroite du MPA peut être indiquée.
• +Les hommes ne doivent pas donner de sperme pendant le traitement avec CellCept et jusqu’à 90 jours après la fin de celui-ci.
• +L’administration de doses plus élevées que 1 g deux fois par jour à des patients ayant subi une transplantation de rein et souffrant d’insuffisance rénale chronique sévère doit être évitée (voir «Pharmacocinétique» et «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Un ajustement posologique n’est pas recommandé pour les patients transplantés dont le rein tarde à redevenir fonctionnel. Par contre, de tels patients doivent être surveillés très attentivement (voir «Pharmacocinétique» et «Instructions spéciales pour la posologie»). On ne dispose pas de données sur les patients transplantés du cœur ou du foie souffrant d’insuffisance rénale sévère.
• -L’aciclovir et ses promédicaments (le valaciclovir, par exemple), le probénécide et d’autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire peuvent entrer en concurrence avec le MPAG au niveau de la sécrétion tubulaire. Lorsque le mycophénolate mofétil et l’aciclovir sont administrés ensemble, l’AUC du MPAG est accrue de 8,6% et celle de l’aciclovir de 17,4%. Une insuffisance rénale peut provoquer une élévation supplémentaire de la concentration des deux substances.
• -L’administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil à des singes entraîne un triplement de l’AUC du MPAG.
• -Lors de l’administration combinée de mycophénolate mofétil et d’autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire, les patients doivent être étroitement surveillés.
• +L'aciclovir et ses promédicaments (le valaciclovir, par exemple), le probénécide et d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire peuvent entrer en concurrence avec le MPAG au niveau de la sécrétion tubulaire. Lorsque le mycophénolate mofétil et l'aciclovir sont administrés ensemble, l'AUC du MPAG est accrue de 8,6% et celle de l'aciclovir de 17,4%. Une insuffisance rénale peut provoquer une élévation supplémentaire de la concentration des deux substances.
• +L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil à des singes entraîne un triplement de l'AUC du MPAG.
• +Lors de l'administration combinée de mycophénolate mofétil et d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire, les patients doivent être étroitement surveillés.
• -Sur la base des résultats d’une étude avec doses uniques au cours de laquelle le mycophénolate mofétil (MMF) oral et le ganciclovir i.v. ont été administrés aux doses recommandées, et compte tenu des répercussions connues d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mycophénolate mofétil (voir «Pharmacocinétique») et du ganciclovir, il faut s’attendre à ce que l’administration simultanée de ces deux médicaments (qui entrent en concurrence au niveau de la sécrétion tubulaire dans le rein) entraîne une augmentation des concentrations de MPAG et de ganciclovir. En ce qui concerne la pharmacocinétique du MPA, il ne faut s’attendre à aucune modification notable et une adaptation de la dose de MMF n’est pas nécessaire. Les insuffisants rénaux recevant simultanément le MMF et le ganciclovir ou ses promédicaments (le valganciclovir, par exemple) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.
• -Anti-acides à base d’hydroxyde de magnésium et d’hydroxyde d’aluminium et des inhibiteurs de la pompe à protons
• -Lors de l’administration concomitante de CellCept et d’IPP (tels que le lansoprazole et le pantoprazole), une diminution de l’exposition à l’acide mycophénolique (MPA) allant jusqu’à 30% et une diminution de la Cmax allant jusqu’à 60% ont été observées. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantés rénaux et dans une analyse de données épidémiologiques, les taux de réactions de rejet aigu et de perte du greffon, observés chez les patients traités par CellCept, ont été semblables chez les patients ayant reçu des IPP et chez ceux n’en ayant pas reçu.
• -Cette observation clinique peut être extrapolée aux antiacides (hydroxyde de magnésium et hydroxyde d’aluminium), car la diminution de l’exposition est nettement plus faible lors de l’administration concomitante de CellCept avec ceux-ci.
• +Sur la base des résultats d'une étude avec doses uniques au cours de laquelle le mycophénolate mofétil (MMF) oral et le ganciclovir i.v. ont été administrés aux doses recommandées, et compte tenu des répercussions connues d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mycophénolate mofétil (voir «Pharmacocinétique») et du ganciclovir, il faut s'attendre à ce que l'administration simultanée de ces deux médicaments (qui entrent en concurrence au niveau de la sécrétion tubulaire dans le rein) entraîne une augmentation des concentrations de MPAG et de ganciclovir. En ce qui concerne la pharmacocinétique du MPA, il ne faut s'attendre à aucune modification notable et une adaptation de la dose de MMF n'est pas nécessaire. Les insuffisants rénaux recevant simultanément le MMF et le ganciclovir ou ses promédicaments (le valganciclovir, par exemple) doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Anti-acides à base d'hydroxyde de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium et des inhibiteurs de la pompe à protons
• +Lors de l'administration concomitante de CellCept et d'IPP (tels que le lansoprazole et le pantoprazole), une diminution de l'exposition à l'acide mycophénolique (MPA) allant jusqu'à 30% et une diminution de la Cmax allant jusqu'à 60% ont été observées. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantés rénaux et dans une analyse de données épidémiologiques, les taux de réactions de rejet aigu et de perte du greffon, observés chez les patients traités par CellCept, ont été semblables chez les patients ayant reçu des IPP et chez ceux n'en ayant pas reçu.
• +Cette observation clinique peut être extrapolée aux antiacides (hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium), car la diminution de l'exposition est nettement plus faible lors de l'administration concomitante de CellCept avec ceux-ci.
• -Du fait de la diminution de l’absorption ou de l’interruption de la circulation entéro-hépatique par la cholestyramine, l’AUC de l’acide mycophénolique est réduite de 40%. La cholestyramine ou d’autres médicaments influant sur la circulation entéro-hépatique, tels que les antibiotiques, ne doivent être administrés que sous contrôle étroit des concentrations de MPA en raison d’une possible réduction de l’efficacité de CellCept.
• +Du fait de la diminution de l'absorption ou de l'interruption de la circulation entéro-hépatique par la cholestyramine, l'AUC de l'acide mycophénolique est réduite de 40%. La cholestyramine ou d'autres médicaments influant sur la circulation entéro-hépatique, tels que les antibiotiques, ne doivent être administrés que sous contrôle étroit des concentrations de MPA en raison d'une possible réduction de l'efficacité de CellCept.
• -La pharmacocinétique de la cyclosporine A n’a pas été modifiée par le mycophénolate mofétil.
• -Toutefois, la ciclosporine A interfère avec la recirculation entérohépatique du MPA. Ainsi, chez les patients transplantés rénaux, l’administration concomitante de CellCept et de ciclosporine A a entraîné une diminution de 30 à 50% de l’exposition au MPA par comparaison aux patients ayant reçu du sirolimus ou du bélatacept et des doses comparables de CellCept.
• -Inversement, il faut s’attendre à des modifications de l’exposition au MPA lorsque les patients passent de la ciclosporine A à un immunosuppresseur n’interférant pas avec le cycle entérohépatique du MPA.
• +La pharmacocinétique de la cyclosporine A n'a pas été modifiée par le mycophénolate mofétil.
• +Toutefois, la ciclosporine A interfère avec la recirculation entérohépatique du MPA. Ainsi, chez les patients transplantés rénaux, l'administration concomitante de CellCept et de ciclosporine A a entraîné une diminution de 30 à 50% de l'exposition au MPA par comparaison aux patients ayant reçu du sirolimus ou du bélatacept et des doses comparables de CellCept.
• +Inversement, il faut s'attendre à des modifications de l'exposition au MPA lorsque les patients passent de la ciclosporine A à un immunosuppresseur n'interférant pas avec le cycle entérohépatique du MPA (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Médicaments agissant sur la glucurono-conjugaison
• +L'administration conjointe de médicaments freinant la glucurono-conjugaison du MPA peut augmenter l'exposition au MPA (p.ex. lors de l'administration concomitante d'isavuconazol, un accroissement de l'AUC0-∞ du MPA de 35% a été constaté). Aussi convient-il de se montrer prudent lorsque de tels médicaments sont administrés en même temps que CellCept.
• -L’administration concomitante de telmisartan et de CellCept a entraîné une réduction d’environ 30% de la concentration d’acide mycophénolique (MPA). Le telmisartan modifie l’élimination du MPA par une hausse de l’expression des PPAR-gamma (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma), qui à son tour augmente l’expression et l’activité de l’UGT1A9. La comparaison des taux de rejet et de perte du greffon ou des profils d’effets indésirables entre les patients traités par CellCept sans telmisartan ou en association avec ce dernier n’a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.
• +L'administration concomitante de telmisartan et de CellCept a entraîné une réduction d'environ 30% de la concentration d'acide mycophénolique (MPA). Le telmisartan modifie l'élimination du MPA par une hausse de l'expression des PPAR-gamma (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma), qui à son tour augmente l'expression et l'activité de l'UGT1A9. La comparaison des taux de rejet et de perte du greffon ou des profils d'effets indésirables entre les patients traités par CellCept sans telmisartan ou en association avec ce dernier n'a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.
• -Une étude à laquelle 18 femmes atteintes de psoriasis ont participé pendant trois cycles menstruels et au cours de laquelle CellCept (1 g deux fois par jour) a été administré en même temps que des contraceptifs oraux combinés contenant de l’éthinyloestradiol (0,02-0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05-0,20 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05-0,10 mg) n’a fait apparaître aucune influence cliniquement notable de CellCept sur les taux sériques de progestérone, de LH et de FSH. Cela signifie que CellCept n’influe pas sur l’effet des inhibiteurs de l’ovulation pris par voie orale. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'est pas modifiée par l'administration simultanée de CellCept (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Une étude à laquelle 18 femmes atteintes de psoriasis ont participé pendant trois cycles menstruels et au cours de laquelle CellCept (1 g deux fois par jour) a été administré en même temps que des contraceptifs oraux combinés contenant de l'éthinyloestradiol (0,02-0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05-0,20 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05-0,10 mg) n'a fait apparaître aucune influence cliniquement notable de CellCept sur les taux sériques de progestérone, de LH et de FSH. Cela signifie que CellCept n'influe pas sur l'effet des inhibiteurs de l'ovulation pris par voie orale. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'est pas modifiée par l'administration simultanée de CellCept (voir «Grossesse/Allaitement: hommes et femmes aptes à procréer»).
• -Après correction des valeurs pharmacocinétiques obtenues à différentes doses, une diminution de 70% de l’exposition à l’acide mycophénolique (AUC0–12) a été observée chez un patient ayant reçu une greffe cœur-poumon et auquel avait été administrée simultanément de la rifampicine. Il est donc recommandé de surveiller l’exposition au MPA et d’adapter les doses de CellCept de sorte que l’efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• +Après correction des valeurs pharmacocinétiques obtenues à différentes doses, une diminution de 70% de l'exposition à l'acide mycophénolique (AUC0–12) a été observée chez un patient ayant reçu une greffe cœur-poumon et auquel avait été administrée simultanément de la rifampicine. Il est donc recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de CellCept de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• -L’administration simultanée de tacrolimus et de CellCept à des transplantés hépatiques n’a entraîné aucune modification de l’AUC et de la Cmax du MPA. On a fait une observation similaire chez des transplantés rénaux dans le cadre d’une étude récente.
• -Une autre étude menée chez des transplantés rénaux avait montré que la concentration de tacrolimus n’était apparemment pas modifiée par CellCept.
• -Cependant, l’administration répétée de CellCept (1,5 g deux fois par jour) à des patients transplantés hépatiques stables et simultanément traités par le tacrolimus a entraîné une augmentation de l’AUC du tacrolimus d’environ 20%.
• +L'administration simultanée de tacrolimus et de CellCept à des transplantés hépatiques n'a entraîné aucune modification de l'AUC et de la Cmax du MPA. On a fait une observation similaire chez des transplantés rénaux dans le cadre d'une étude récente.
• +Une autre étude menée chez des transplantés rénaux avait montré que la concentration de tacrolimus n'était apparemment pas modifiée par CellCept.
• +Cependant, l'administration répétée de CellCept (1,5 g deux fois par jour) à des patients transplantés hépatiques stables et simultanément traités par le tacrolimus a entraîné une augmentation de l'AUC du tacrolimus d'environ 20%.
• -Les antibiotiques visant à éliminer les bactéries intestinales productrices de β-glucuronidase (p.ex. aminosides, céphalosporines, fluoroquinolones et antibiotiques de la classe des pénicillines) peuvent influencer la recirculation entéro-hépatique du MPAG/MPA. Cela peut contribuer à une diminution de l’exposition systémique au MPA (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• +Les antibiotiques visant à éliminer les bactéries intestinales productrices de β-glucuronidase (p.ex. aminosides, céphalosporines, fluoroquinolones et antibiotiques de la classe des pénicillines) peuvent influencer la recirculation entéro-hépatique du MPAG/MPA. Cela peut contribuer à une diminution de l'exposition systémique au MPA (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
• -lors de l’administration orale d’un mélange de tobramycine, céfuroxime et mycostatine pour la décontamination intestinale sélective après transplantation hépatique, il y a lieu de s’attendre à une diminution d’environ 30% de l’exposition au MPA pendant l’administration des antibiotiques.
• +Lors de l'administration orale d'un mélange de tobramycine, céfuroxime et mycostatine pour la décontamination intestinale sélective après transplantation hépatique, il y a lieu de s'attendre à une diminution d'environ 30% de l'exposition au MPA pendant l'administration des antibiotiques.
• -Une réduction de 54% des valeurs de creux plasmatique du MPA («pre-dose (trough) MPA concentrations») a été observée chez des receveurs de greffon rénal pendant la période suivant immédiatement la prise orale de ciprofloxacine ou d’amoxicilline plus acide clavulanique. Cet effet a tendance à diminuer lors de la poursuite du traitement antibiotique et disparaît après l’interruption de celui-ci. Il est recommandé de surveiller l’exposition au MPA et d’adapter les doses de CellCept de sorte que l’efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• -Norfloxacine et métronidazole: la norfloxacine en association avec le métronidazole a entrainé une réduction synergique de l’AUC0-48 du MPA de 30% après une dose unique de CellCept. Lorsque ces antibiotiques ont été administrés séparément, l’effet sur l’exposition systémique au MPA a été moins important.
• -Triméthoprime/sulfaméthoxazole: Aucune influence sur l’exposition systémique au MPA (AUC, Cmax) n’a été constatée lors de l’utilisation de l’association de triméthoprime/sulfaméthoxazole.
• +Une réduction de 54% des valeurs de creux plasmatique du MPA («pre-dose (trough) MPA concentrations») a été observée chez des receveurs de greffon rénal pendant la période suivant immédiatement la prise orale de ciprofloxacine ou d'amoxicilline plus acide clavulanique. Cet effet a tendance à diminuer lors de la poursuite du traitement antibiotique et disparaît après l'interruption de celui-ci. Il est recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de CellCept de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
• +Norfloxacine et métronidazole: la norfloxacine en association avec le métronidazole a entrainé une réduction synergique de l'AUC0-48 du MPA de 30% après une dose unique de CellCept. Lorsque ces antibiotiques ont été administrés séparément, l'effet sur l'exposition systémique au MPA a été moins important.
• +Triméthoprime/sulfaméthoxazole: Aucune influence sur l'exposition systémique au MPA (AUC, Cmax) n'a été constatée lors de l'utilisation de l'association de triméthoprime/sulfaméthoxazole.
• -L’administration simultanée de sevelamer et de CellCept a entraîné une diminution de la Cmax et de l’AUC0–12 du MPA d’environ 30% et 25%, respectivement. Le sevelamer ainsi que d’autres chélateurs de phosphate ne devraient donc de préférence être administrés que deux heures au plus tôt après la prise de CellCept.
• +L'administration simultanée de sevelamer et de CellCept a entraîné une diminution de la Cmax et de l'AUC0–12 du MPA d'environ 30% et 25%, respectivement. Le sevelamer ainsi que d'autres chélateurs de phosphate ne devraient donc de préférence être administrés que deux heures au plus tôt après la prise de CellCept.
• -Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patients dont les réactions immunitaires sont compromises, étant donné que la formation d’anticorps pourrait être réduite.
• +Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patients dont les réactions immunitaires sont compromises, étant donné que la formation d'anticorps pourrait être réduite.
• +Hommes et femmes aptes à procréer
• +Fertilité
• +CellCept est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception hautement efficaces (voir «Contre-indications»). Des études sur les animaux ont montré que le mycophénolate mofétil est tératogène (voir «Données précliniques»). Aucun impact sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles traités avec du mycophénolate mofétil.
• +Test de grossesse
• +Avant l'instauration du traitement par CellCept, les patientes en âge de procréer doivent présenter deux tests de grossesse sériques ou urinaires négatifs avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml pour exclure l'exposition involontaire de l'embryon au mycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test huit à dix jours après le premier. S'il n'est pas possible d'effectuer deux tests à un intervalle de huit à dix jours avant le début du traitement pour les greffes de donneurs décédés (en raison de la disponibilité non prévisible d'un transplant), un test de grossesse doit être fait immédiatement avant le début du traitement et un deuxième, huit à dix jours après. Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer immédiatement leur médecin en cas de survenue d'une grossesse.
• +Contraception
• +Femmes
• +CellCept est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes contraceptives hautement efficaces (voir «Contre-indications»).
• +Avant le début du traitement, les patientes capables de procréer doivent être informées du risque accru de fausse couche pendant la grossesse et de malformations congénitales, et être conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes de contraception fiables, dont au moins une méthode hautement efficace, avant l'instauration du traitement par CellCept, pendant le traitement et durant les six semaines qui suivent la fin du traitement, à moins que l'abstinence sexuelle soit la méthode de contraception choisie.
• +Hommes
• +Les données cliniques sur l'exposition paternelle à CellCept sont encore limitées. Ces données n'indiquent pas de risque accru de malformations ou de fausse couche après une exposition paternelle au mycophénolate.
• +Des données non cliniques prouvent que la dose de mycophénolate susceptible d'être transmise via le liquide séminal à une partenaire potentiellement enceinte est trente fois plus faible que la concentration sans effet tératogène sur les animaux et deux cents fois plus faible que la plus faible concentration tératogène chez les animaux. Le risque d'atteinte du fœtus via le liquide séminal est donc considéré comme négligeable. Toutefois, des études sur les animaux ont montré des effets génotoxiques en cas d'exposition correspondant à environ 2,5 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. On ne peut donc pas totalement exclure un risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes.
• +Comme les données sont insuffisantes pour exclure tout risque d'atteinte d'un fœtus conçu pendant ou directement après le traitement du père, la mesure de précaution suivante est préconisée: il est recommandé aux patients (hommes) sexuellement actifs et/ou à leur(s) partenaire(s) d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. Les hommes capables de procréer doivent être informés par un personnel spécialisé qualifié des risques éventuels de concevoir un enfant et être conseillés en conséquence.
• +
• -CellCept est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception hautement efficaces (voir Contre-indications).
• -Avant l'instauration du traitement, les femmes et les hommes capables de procréer doivent être informés du risque accru de fausse-couche pendant la grossesse ainsi que de malformations congénitales et être conseillés sur la prévention et la planification d'une grossesse.
• -Avant l'instauration du traitement par CellCept, les patientes en âge de procréer doivent présenter deux tests de grossesse sériques ou urinaires négatifs avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml; le deuxième test doit être réalisé 8-10 jours après le premier test et immédiatement avant le début de l'utilisation de CellCept. Des tests de grossesse doivent être répétés lors des visites routinières de contrôle. Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de survenue d'une grossesse. En raison du potentiel mutagène et tératogène de CellCept, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes de contraception fiables, dont au moins une méthode hautement efficace, avant l'instauration du traitement par CellCept, pendant le traitement et durant les six semaines qui suivent la fin du traitement, à moins que l'abstinence sexuelle soit la méthode de contraception choisie par la patiente. Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d'utiliser des préservatifs pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. Cela s'applique non seulement aux hommes capables de procréer, mais aussi aux hommes ayant subi une vasectomie, car le risque de passage dans le liquide séminal existe également chez ces derniers. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines des hommes traités d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et durant les 90 jours qui suivent la dernière dose de CellCept.
• -Dans le cadre de l'étude observationnelle post-commercialisation, des malformations congénitales, dont certaines sont des malformations multiples, ont été décrites chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse. Les malformations déclarées le plus fréquemment ont été les suivantes:
• +En raison de son potentiel mutagène et tératogène, CellCept est contre-indiqué en cas de grossesse (voir «Contre-indications»). CellCept est un tératogène humain lié à un risque accru d'avortements spontanés (surtout durant le premier trimestre) et de malformations congénitales en cas d'exposition de la mère durant la grossesse (voir «Effets indésirables: expérience après commercialisation»). Les articles spécialisés rapportent un risque d'avortements spontanés après une exposition au mycophénolate mofétil de 45 à 49%. Par comparaison, la fréquence des avortements spontanés chez les patientes ayant subi une greffe d'organe et traitées avec d'autres immunosuppresseurs se situe entre 12 et 33%.
• +Les publications indiquent que, après une exposition au mycophénolate mofétil pendant la grossesse, 23 à 27% des naissances vivantes présentent des malformations congénitales (y compris des malformations multiples chez certains nouveau-nés). Par comparaison, le risque de malformations dans la population globale est estimé à environ 2% des naissances vivantes et, parmi les femmes ayant subi une greffe d'organe solide et traitées avec des immunodépresseurs autres que le mycophénolate mofétil, à environ 4 à 5%.
• +Après la commercialisation du médicament, les malformations congénitales (dont des malformations multiples) les plus fréquemment déclarées pour des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse ont été les suivantes:
• -·malformations du système nerveux (p.ex. spina bifida).
• -Dans la littérature médicale spécialisée, des malformations ont été décrites chez 23% à 27% des naissances vivantes après une exposition des femmes au mycophénolate mofétil pendant la grossesse. En comparaison, le risque de malformations est estimé à environ 2% dans la population globale et à environ 4% à 5% chez les femmes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et ayant été traitées par d'autres immunosuppresseurs que le mycophénolate mofétil.
• -Des fausses couches spontanées sont survenues chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, essentiellement au cours du premier trimestre de la grossesse (voir «Effets indésirables, étude observationnelle post-commercialisation»). Dans la littérature médicale spécialisée, ce risque est compris entre 45% et 49% après exposition au mycophénolate mofétil, comparé à un taux compris entre 12% et 33% chez les femmes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et ayant été traitées par d'autres immunosuppresseurs.
• -Les expérimentations animales ont montré une toxicité de reproduction/tératogénicité chez le rat et le lapin (voir «Données précliniques»).
• +·malformations du système nerveux (p.ex. spina bifida);
• +·anomalies du rein.
• +Les malformations suivantes ont en outre été isolément rapportées:
• +·microphtalmie;
• +·kystes congénitaux du plexus choroïde;
• +·agénésie du septum pellucidum;
• +·agénésie du nerf olfactif.
• +Ces résultats sont compatibles avec les études tératologiques chez le rat et le lapin, dans lesquelles, malgré l'absence de toxicité maternelle, on a constaté la mort du fœtus (résorption) ou des malformations (voir «Données précliniques»). Contractions et accouchement: l'innocuité de CellCept pendant les contractions et l'accouchement n'a pas été étudiée.
• -Les effets indésirables signalés chez >10% et chez 3%-<10% des patients traités par CellCept dans les études contrôlées sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale (3 études, avec 2 g et 3 g), après transplantation cardiaque (1 étude), après transplantation hépatique (1 étude) et après la commercialisation sont énumérés ci-après.
• -Les catégories de fréquence sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000), «rares» (<1/1'000, >1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Les effets indésirables signalés chez ≥10% et chez 3%-<10% des patients traités par CellCept dans les études contrôlées sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale (3 études, avec 2 g et 3 g), après transplantation cardiaque (1 étude), après transplantation hépatique (1 étude) et après la commercialisation sont énumérés ci-après.
• +Les catégories de fréquence sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, >1/10000), «très rares» (<1/10000).
• -Très fréquents: Infections (20,9%), septicémie (19,7%).
• +Très fréquents:
• +Infections (20,9%), septicémie (19,7%).
• -Très fréquents: Anémie (25,8%), anémie hypochrome (11,5%), leucocytose (10,9%), leucopénie (34,5%), thrombopénie (10,1%).
• -Fréquents: Ecchymoses, polycythémie, hémorragies.
• +Très fréquents:
• +Anémie (25,8%), anémie hypochrome (11,5%), leucocytose (10,9%), leucopénie (34,5%), thrombopénie (10,1%).
• +Fréquents:
• +Ecchymoses, polycythémie, hémorragies.
• -Fréquents: Diabète sucré, troubles fonctionnels de la parathyroïde.
• +Fréquents:
• +Diabète sucré, troubles fonctionnels de la parathyroïde.
• -Très fréquents: Hypercholestérolémie (12,8%), hyperglycémie (12,4%), hyperkaliémie (10,3%), hypokaliémie (10,1%), hypophosphatémie (15,8%).
• -Fréquents: Déshydratation, hypervolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, acidose, augmentation du taux de créatinine, hypercalcémie, hyperlipémie, hyperuricémie, prise de poids.
• +Très fréquents:
• +Hypercholestérolémie (12,8%), hyperglycémie (12,4%), hyperkaliémie (10,3%), hypokaliémie (10,1%), hypophosphatémie (15,8%).
• +Fréquents:
• +Déshydratation, hypervolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, acidose, augmentation du taux de créatinine, hypercalcémie, hyperlipémie, hyperuricémie, prise de poids.
• -Fréquents: Anxiété, dépression.
• +Fréquents:
• +Anxiété, dépression.
• -Très fréquents: Vertiges (11,2%), troubles du sommeil (11,8%), tremblement (11,8%), céphalées (21,1%).
• -Fréquents: Paresthésies, somnolence.
• +Très fréquents:
• +Etourdissements (11,2%), troubles du sommeil (11,8%), tremblement (11,8%), céphalées (21,1%).
• +Fréquents:
• +Paresthésies, somnolence.
• -Très fréquents: Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
• -* en cas de naissances vivantes.
• -** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
• +Très fréquents:
• +Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
• +* en cas de naissances vivantes. ** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
• -Fréquents: Conjonctivite, amblyopie, cataracte.
• +Fréquents:
• +Conjonctivite, amblyopie, cataracte.
• -Très fréquents: Hypertension (32,4%).
• -Fréquents: Angor, fibrillation auriculaire, hypotension orthostatique, hypotension, tachycardie, thromboses, vasodilatation, palpitations.
• +Très fréquents:
• +Hypertension (32,4%).
• +Fréquents:
• +Angor, fibrillation auriculaire, hypotension orthostatique, hypotension, tachycardie, thromboses, vasodilatation, palpitations.
• -Très fréquents: Toux accrue (15,5%), dyspnée (17,3%), pharyngite (11,2%), bronchite (11,9%), pneumonie (10,6%).
• -Fréquents: Œdème pulmonaire, asthme, épanchement pleural, rhinite, sinusite.
• +Très fréquents:
• +Toux accrue (15,5%), dyspnée (17,3%), pharyngite (11,2%), bronchite (11,9%), pneumonie (10,6%).
• +Fréquents:
• +Œdème pulmonaire, asthme, épanchement pleural, rhinite, sinusite.
• -Très fréquents: Constipation (22,9%), diarrhée (36,1%), dyspepsie (17,6%), candidose buccale (12,1%), nausées (23,6%), vomissements (13,6%), douleurs abdominales (27,6%).
• -Fréquents: Perte d'appétit, gingivite, hyperplasie gingivale, gastro-entérite, œsophagite, stomatite, flatulences, hémorragies gastro-intestinales, candidose gastro-intestinale, iléus, gastrite, hernie, augmentation du volume de l'abdomen.
• +Très fréquents:
• +Constipation (22,9%), diarrhée (36,1%), dyspepsie (17,6%), candidose buccale (12,1%), nausées (23,6%), vomissements (13,6%), douleurs abdominales (27,6%).
• +Fréquents:
• +Perte d'appétit, gingivite, hyperplasie gingivale, gastro-entérite, œsophagite, stomatite, flatulences, hémorragies gastro-intestinales, candidose gastro-intestinale, iléus, gastrite, hernie, augmentation du volume de l'abdomen.
• -Fréquents: Troubles de la fonction hépatique, hépatite, augmentation de la phosphatase alcaline, taux accrus d'enzymes hépatiques (gamma-glutamyltransférase, lactate-déshydrogénase, SGOT et SGPT).
• +Fréquents:
• +Test de la fonction hépatique anormal, hépatite, augmentation de la phosphatase alcaline, taux accrus d'enzymes hépatiques (gamma-glutamyltransférase, lactate-déshydrogénase, ALAT et ASAT).
• -Très fréquents: Acné (10,1%), infection à herpès simplex (18,2%).
• -Fréquents: Tumeurs cutanées bénignes, cancer de la peau, affection fongique de la peau, hypertrophie cutanée, prurit, sudation, ulcères cutanés, alopécie, zona, hirsutisme, exanthème.
• +Très fréquents:
• +Acné (10,1%), infection à herpès simplex (18,2%).
• +Fréquents:
• +Tumeurs cutanées bénignes, cancer de la peau, affection fongique de la peau, hypertrophie cutanée, prurit, sudation, ulcères cutanés, alopécie, zona, hirsutisme, exanthème.
• -Très fréquents: Dorso-lombalgies (12,1%).
• -Fréquents: Arthralgies, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, myasthénie.
• +Très fréquents:
• +Dorso-lombalgies (12,1%).
• +Fréquents:
• +Arthralgies, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, myasthénie.
• -Très fréquents: Infections urinaires (45,5%), hématurie (14,0%), nécrose tubulaire (10,0%).
• -Fréquents: Dysurie, miction impérieuse, albuminurie, hydronéphrose, pyélonéphrite.
• +Très fréquents:
• +Infections urinaires (45,5%), hématurie (14,0%), nécrose tubulaire (10,0%).
• +Fréquents:
• +Dysurie, miction impérieuse, albuminurie, hydronéphrose, pyélonéphrite.
• -Fréquents: Impuissance.
• +Fréquents:
• +Impuissance.
• -Très fréquents: Asthénie (16,1%), fièvre (23,3%), douleurs mammaires (13,4%), douleurs indéterminées (33,0%), œdèmes (12,2%).
• -Fréquents: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, œdème de la face, sensation de malaise, douleurs pelviennes.
• +Très fréquents:
• +Asthénie (16,1%), fièvre (23,3%), douleurs mammaires (13,4%), douleurs indéterminées (33,0%), œdèmes (12,2%).
• +Fréquents:
• +Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, œdème de la face, sensation de malaise, douleurs pelviennes.
• -Très fréquents: Infections (25,6%), septicémie (18,7%).
• +Très fréquents:
• +Infections (25,6%), septicémie (18,7%).
• -Très fréquents: Anémie (42,9%), anémie hypochrome (24,6%), leucocytose (40,5%), leucopénie (30,4%), thrombopénie (23,5%), ecchymoses (16,6%).
• -Fréquents: Pétéchies, augmentation du taux de prothrombine, prolongation du temps de thromboplastine, hémorragies.
• +Très fréquents:
• +Anémie (42,9%), anémie hypochrome (24,6%), leucocytose (40,5%), leucopénie (30,4%), thrombopénie (23,5%), ecchymoses (16,6%).
• +Fréquents:
• +Pétéchies, augmentation du taux de prothrombine, prolongation du temps de thromboplastine, hémorragies.
• -Fréquents: Diabète sucré, syndrome de Cushing, hypothyroïdie.
• +Fréquents:
• +Diabète sucré, syndrome de Cushing, hypothyroïdie.
• -Très fréquents: Hypercholestérolémie (41,2%), hyperglycémie (46,7%), hyperkaliémie (14,5%), hypokaliémie (31,8%), acidose (14,2%), taux accru d'azote uréique sanguin (34,6%), augmentation du taux de créatinine (39,4%), hyperlipémie (10,7%), hyperuricémie (16,3%), hypervolémie (16,6%), hypomagnésémie (18,3%), hyponatrémie (11,4%), prise de poids (15,6%).
• -Fréquents: Déshydratation, hypervolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, alcalose, goutte, hypochlorémie, hypophosphatémie, hypoxie, acidose respiratoire, soif, perte de poids.
• +Très fréquents:
• +Hypercholestérolémie (41,2%), hyperglycémie (46,7%), hyperkaliémie (14,5%), hypokaliémie (31,8%), acidose (14,2%), taux accru d'azote uréique sanguin (34,6%), augmentation du taux de créatinine (39,4%), hyperlipémie (10,7%), hyperuricémie (16,3%), hypervolémie (16,6%), hypomagnésémie (18,3%), hyponatrémie (11,4%), prise de poids (15,6%).
• +Fréquents:
• +Déshydratation, hypovolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, alcalose, goutte, hypochlorémie, hypophosphatémie, hypoxie, acidose respiratoire, soif, perte de poids.
• -Très fréquents: Anxiété (28,4%), agitation (13,1%), confusion mentale (13,5%), dépression (15,6%).
• -Fréquents: Instabilité émotionnelle, hallucinations, troubles de la pensée.
• +Très fréquents:
• +Anxiété (28,4%), agitation (13,1%), confusion mentale (13,5%), dépression (15,6%).
• +Fréquents:
• +Instabilité émotionnelle, hallucinations, troubles de la pensée.
• -Très fréquents: Vertiges (28,7%), troubles du sommeil (40,8%), tremblement (24,2%), paresthésies (20,8%), somnolence (11,1%), céphalées (54,3%).
• -Fréquents: Convulsions, neuropathie, vertiges.
• +Très fréquents:
• +Etourdissements (28,7%), troubles du sommeil (40,8%), tremblement (24,2%), paresthésies (20,8%), somnolence (11,1%), céphalées (54,3%).
• +Fréquents:
• +Convulsions, neuropathie, vertiges.
• -Très fréquents: Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
• -* en cas de naissances vivantes.
• -** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
• +Très fréquents:
• +Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
• +* en cas de naissances vivantes. ** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
• -Très fréquents: Amblyopie (14,9%).
• -Fréquents: Conjonctivite, troubles de la vision, hémorragies oculaires.
• +Très fréquents:
• +Amblyopie (14,9%).
• +Fréquents:
• +Conjonctivite, troubles de la vision, hémorragies oculaires.
• -Fréquents: Surdité, otalgies, acouphènes.
• +Fréquents:
• +Surdité, otalgies, acouphènes.
• -Très fréquents: Hypertension (77,5%), troubles du rythme cardiaque (19,0%), bradycardie (17,3%), hypotension (32,5%), insuffisance cardiaque aiguë (11,8%), épanchement péricardique (15,9%).
• -Fréquents: Angor, hypotension orthostatique, extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires, flutter auriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardies supraventriculaires et ventriculaires, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque chronique, hypertension pulmonaire, syncopes, spasmes vasculaires, pression veineuse accrue.
• +Très fréquents:
• +Hypertension (77,5%), troubles du rythme cardiaque (19,0%), bradycardie (17,3%), hypotension (32,5%), insuffisance cardiaque aiguë (11,8%), épanchement péricardique (15,9%).
• +Fréquents:
• +Angor, hypotension orthostatique, extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires, flutter auriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardies supraventriculaires et ventriculaires, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque chronique, hypertension pulmonaire, syncopes, spasmes vasculaires, pression veineuse accrue.
• -Très fréquents: Toux accrue (31,1%), dyspnée (36,7%), pharyngite (18,3%), asthme (11,1%), rhinite (19,0%), épanchement pleural (17,0%), sinusite (26,0%), pneumonie (10,7%).
• -Fréquents: Œdème pulmonaire, apnée, atélectasie, bronchite, épistaxis, hémoptysie, hoquet, néoplasies, pneumothorax, expectorations accrues, modifications de la voix.
• +Très fréquents:
• +Toux accrue (31,1%), dyspnée (36,7%), pharyngite (18,3%), asthme (11,1%), rhinite (19,0%), épanchement pleural (17,0%), sinusite (26,0%), pneumonie (10,7%).
• +Fréquents:
• +Œdème pulmonaire, apnée, atélectasie, bronchite, épistaxis, hémoptysie, hoquet, néoplasies, pneumothorax, expectorations accrues, modifications de la voix.
• -Très fréquents: Constipation (41,2%), diarrhée (45,3%), dyspepsie (18,7%), candidose buccale (11,4%), nausées (54,0%), vomissements (33,9%), flatulences (13,8%), douleurs abdominales (33,9%).
• -Fréquents: Perte d'appétit, gingivite, hyperplasie gingivale, gastro-entérite, œsophagite, stomatite, dysphagie, méléna, hernie, augmentation du volume de l'abdomen.
• +Très fréquents:
• +Constipation (41,2%), diarrhée (45,3%), dyspepsie (18,7%), candidose buccale (11,4%), nausées (54,0%), vomissements (33,9%), flatulences (13,8%), douleurs abdominales (33,9%).
• +Fréquents:
• +Perte d'appétit, gingivite, hyperplasie gingivale, gastro-entérite, œsophagite, stomatite, dysphagie, méléna, hernie, augmentation du volume de l'abdomen.
• -Très fréquents: Taux accrus d'enzymes hépatiques (lactate déshydrogénase (23,2%), SGOT (17,3%), SGPT (15,6%)), bilirubinémie (18,0%).
• -Fréquents: Augmentation de la phosphatase alcaline, troubles de la fonction hépatique, ictère.
• +Très fréquents:
• +Taux accrus d'enzymes hépatiques (lactate déshydrogénase (23,2%), ALAT (17,3%), ASAT (15,6%), bilirubinémie (18,0%).
• +Fréquents:
• +Augmentation de la phosphatase alcaline, test de la fonction hépatique anormal, ictère.
• -Très fréquents: Acné (12,1%), infection à herpès simplex (20,4%), zona (10,7%), exanthème (22,2%).
• -Fréquents: Tumeurs cutanées bénignes, cancer de la peau, affection fongique de la peau, hypertrophie cutanée, prurit, sudation, ulcères cutanés, saignements, cellulite, troubles de la cicatrisation.
• +Très fréquents:
• +Acné (12,1%), infection à herpès simplex (20,4%), zona (10,7%), exanthème (22,2%).
• +Fréquents:
• +Tumeurs cutanées bénignes, cancer de la peau, affection fongique de la peau, hypertrophie cutanée, prurit, sudation, ulcères cutanés, saignements, cellulite, troubles de la cicatrisation.
• -Très fréquents: Crampes dans les membres inférieurs (16,6%), myalgies (12,5%), dorso-lombalgies (34,6%), myasthénie (12,5%).
• -Fréquents: Arthralgies, douleurs dans la nuque.
• +Très fréquents:
• +Crampes dans les membres inférieurs (16,6%), myalgies (12,5%), dorso-lombalgies (34,6%), myasthénie (12,5%).
• +Fréquents:
• +Arthralgies, douleurs dans la nuque.
• -Très fréquents: Infections urinaires (13,2%), troubles de la fonction rénale (21,8%), oligurie (14,2%).
• -Fréquents: Dysurie, miction impérieuse, hématurie, nycturie, insuffisance rénale, incontinence urinaire, rétention urinaire.
• +Très fréquents:
• +Infections urinaires (13,2%), troubles de la fonction rénale (21,8%), oligurie (14,2%).
• +Fréquents:
• +Dysurie, miction impérieuse, hématurie, nycturie, insuffisance rénale, incontinence urinaire, rétention urinaire.
• -Fréquents: Impuissance.
• +Fréquents:
• +Impuissance.
• -Très fréquents: Asthénie (43,3%), fièvre (47,4%), douleurs mammaires (26,3%), douleurs indéterminées (75,8%), œdèmes (26,6%).
• -Fréquents: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, œdème de la face, sensation de malaise, douleurs pelviennes, pâleur.
• +Très fréquents:
• +Asthénie (43,3%), fièvre (47,4%), douleurs mammaires (26,3%), douleurs indéterminées (75,8%), œdèmes (26,6%).
• +Fréquents:
• +Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, œdème de la face, sensation de malaise, douleurs pelviennes, pâleur.
• -Très fréquents: Infections (27,1%), septicémie (27,4%).
• +Très fréquents:
• +Infections (27,1%), septicémie (27,4%).
• -Très fréquents: Anémie (43,0%), anémie hypochrome (13,7%), leucocytose (22,4%), leucopénie (45,8%), thrombopénie (38,3%).
• -Fréquents: Ecchymoses, pancytopénie, prolongement du temps de prothrombine, hémorragies.
• +Très fréquents:
• +Anémie (43,0%), anémie hypochrome (13,7%), leucocytose (22,4%), leucopénie (45,8%), thrombopénie (38,3%).
• +Fréquents:
• +Ecchymoses, pancytopénie, prolongement du temps de prothrombine, hémorragies.
• -Fréquents: Diabète sucré.
• +Fréquents:
• +Diabète sucré.
• -Très fréquents: Taux accru d'azote uréique sanguin (10,1%), taux accru de créatinine (19,9%), hyperglycémie (43,7%), hyperkaliémie (22,0%), hypocalcémie (30,0%), hypokaliémie (37,2%), hypoglycémie (10,5%), hypomagnésémie (39,0%), hypophosphatémie (14,4%), hypoprotéinémie (13,4%).
• -Fréquents: Acidose, déshydratation, hypercholestérolémie, hyperlipémie, hyperphosphatémie, hypervolémie, hyponatrémie, hypoxie, hypovolémie, prise de poids, perte de poids.
• +Très fréquents:
• +Taux accru d'azote uréique sanguin (10,1%), taux accru de créatinine (19,9%), hyperglycémie (43,7%), hyperkaliémie (22,0%), hypocalcémie (30,0%), hypokaliémie (37,2%), hypoglycémie (10,5%), hypomagnésémie (39,0%), hypophosphatémie (14,4%), hypoprotéinémie (13,4%).
• +Fréquents:
• +Acidose, déshydratation, hypercholestérolémie, hyperlipémie, hyperphosphatémie, hypervolémie, hyponatrémie, hypoxie, hypovolémie, prise de poids, perte de poids.
• -Très fréquents: Anxiété (19,5%), confusion mentale (17,3%), dépression (17,3%).
• -Fréquents: Psychose, pensées anormales, délire, excitation.
• +Très fréquents:
• +Anxiété (19,5%), confusion mentale (17,3%), dépression (17,3%).
• +Fréquents:
• +Psychose, pensées anormales, délire, excitation.
• -Très fréquents: Obnubilation (16,2%), insomnie (52,3%), paresthésies (15,2%), tremblement (33,9%), céphalées (53,8%).
• -Fréquents: Convulsions, sécheresse buccale, hypoesthésie, neuropathie, somnolence.
• +Très fréquents:
• +Etourdissements (16,2%), insomnie (52,3%), paresthésies (15,2%), tremblement (33,9%), céphalées (53,8%).
• +Fréquents:
• +Convulsions, sécheresse buccale, hypoesthésie, neuropathie, somnolence.
• -Très fréquents: Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
• -* en cas de naissances vivantes.
• -** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
• +Très fréquents:
• +Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
• +* en cas de naissances vivantes. ** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
• -Fréquents: Troubles de la vision, amblyopie, conjonctivite.
• +Fréquents:
• +Troubles de la vision, amblyopie, conjonctivite.
• -Fréquents: Surdité.
• +Fréquents:
• +Surdité.
• -Très fréquents: Hypertension (62,1%), hypotension (18,4%), tachycardie (22,0%).
• -Fréquents: Thrombose artérielle, fibrillation auriculaire, arythmies, bradycardie, vasodilatation, syncope.
• +Très fréquents:
• +Hypertension (62,1%), hypotension (18,4%), tachycardie (22,0%).
• +Fréquents:
• +Thrombose artérielle, fibrillation auriculaire, arythmies, bradycardie, vasodilatation, syncope.
• -Très fréquents: Atélectasie (13,0%), exacerbation de la toux (15,9%), dyspnée (31,0%), pharyngite (14,1%), épanchement pleural (34,3%), pneumonie (13,7%), sinusite (11,2%).
• -Fréquents: Asthme, bronchite, épistaxis, hyperventilation, pneumothorax, œdème pulmonaire, candidose des voies respiratoires, rhinite.
• +Très fréquents:
• +Atélectasie (13,0%), exacerbation de la toux (15,9%), dyspnée (31,0%), pharyngite (14,1%), épanchement pleural (34,3%), pneumonie (13,7%), sinusite (11,2%).
• +Fréquents:
• +Asthme, bronchite, épistaxis, hyperventilation, pneumothorax, œdème pulmonaire, candidose des voies respiratoires, rhinite.
• -Très fréquents: Anorexie (25,3%), constipation (37,9%), diarrhée (51,3%), dyspepsie (22,4%), flatulences (12,6%), nausées (54,5%), vomissements (32,9%), candidose buccale (10,1%), hernies (11,6%), péritonite (10,1%), ascite (24,2%), augmentation du volume de l'abdomen (18,8%), douleurs abdominales (62,5%).
• -Fréquents: Dysphagie, gastrite, hémorragies gastro-intestinales, iléus, méléna, ulcères buccaux, œsophagite, troubles rectaux, ulcère gastrique.
• +Très fréquents:
• +Anorexie (25,3%), constipation (37,9%), diarrhée (51,3%), dyspepsie (22,4%), flatulences (12,6%), nausées (54,5%), vomissements (32,9%), candidose buccale (10,1%), hernies (11,6%), péritonite (10,1%), ascite (24,2%), augmentation du volume de l'abdomen (18,8%), douleurs abdominales (62,5%).
• +Fréquents:
• +Dysphagie, gastrite, hémorragies gastro-intestinales, iléus, méléna, ulcères buccaux, œsophagite, troubles rectaux, ulcère gastrique.
• -Très fréquents: Cholangite (14,1%), ictère cholestatique (11,9%), hépatite (13,0%), bilirubinémie (14,4%), anomalies des valeurs hépatiques (24,9%).
• -Fréquents: Jaunisse, augmentation de la phosphatase alcaline, taux accrus d'enzymes hépatiques (SGOT et SGPT).
• +Très fréquents:
• +Cholangite (14,1%), ictère cholestatique (11,9%), hépatite (13,0%), bilirubinémie (14,4%), anomalies des valeurs hépatiques (24,9%).
• +Fréquents:
• +Jaunisse, augmentation de la phosphatase alcaline, taux accrus d'enzymes hépatiques (ALAT et ASAT).
• -Très fréquents: Prurit (14,1%), éruption cutanée (17,7%), sudation (10,8%), troubles de la cicatrisation (10,5%).
• -Fréquents: Acné, dermatite d'origine fongique, saignements, infection à herpès simplex, zona, hirsutisme, tumeurs cutanées bénignes, ulcères cutanés, exanthème vésiculo-bulleux, cellulite, œdème scrotal, abcès.
• +Très fréquents:
• +Prurit (14,1%), éruption cutanée (17,7%), sudation (10,8%), troubles de la cicatrisation (10,5%).
• +Fréquents:
• +Acné, dermatite d'origine fongique, saignements, infection à herpès simplex, zona, hirsutisme, tumeurs cutanées bénignes, ulcères cutanés, exanthème vésiculo-bulleux, cellulite, œdème scrotal, abcès.
• -Très fréquents: dorso-lombalgies (46,6%).
• -Fréquents: Arthralgies, douleurs dans la nuque, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, myasthénie, ostéoporose.
• +Très fréquents:
• +Dorso-lombalgies (46,6%).
• +Fréquents:
• +Arthralgies, douleurs dans la nuque, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, myasthénie, ostéoporose.
• -Très fréquents: Trouble de la fonction rénale (25,6%), oligurie (17,0%), infections des voies urinaires (18,1%).
• -Fréquents: Défaillance rénale aiguë, dysurie, hématurie, défaillance rénale, pollakiurie, incontinence urinaire.
• +Très fréquents:
• +Trouble de la fonction rénale (25,6%), oligurie (17,0%), infections des voies urinaires (18,1%).
• +Fréquents:
• +Défaillance rénale aiguë, dysurie, hématurie, défaillance rénale, pollakiurie, incontinence urinaire.
• -Très fréquents: Asthénie (35,4%), frissons (10,8%), fièvre (52,3%), douleurs thoraciques (15,9%), douleurs indéterminées (74,0%), œdèmes (28,2%).
• -Fréquents: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, sensation de malaise.
• +Très fréquents:
• +Asthénie (35,4%), frissons (10,8%), fièvre (52,3%), douleurs thoraciques (15,9%), douleurs indéterminées (74,0%), œdèmes (28,2%).
• +Fréquents:
• +Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, sensation de malaise.
• -Après commercialisation, des malformations congénitales ont été observées chez des enfants de patientes exposées à CellCept en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse (cf. «Grossesse»)
• +Après commercialisation, des malformations congénitales ont été observées chez des enfants de patientes exposées à CellCept en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse (voir «Grossesse»).
• -Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre (cf. «Grossesse»).
• +Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre (voir «Grossesse»).
• -Etude USA (n = 499): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de CellCept: 31,1% (19,8%); sous 1 g de CellCept: 31,3% (17,5%); sous azathioprine: 47,6% (38,0%).
• -Etude Canada/Australie (n = 503): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de CellCept: 38,2% (19,7%); sous 1 g de CellCept: 34,8% (15,9%); sous azathioprine: 50% (35,5%).
• -Etude Europe (n = 491): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de CellCept: 30,3% (17,0%); sous 1 g de CellCept: 38,8% (13,8%); sous placebo: 56% (46,4%).
• +Etude USA (n = 499): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de CellCept: 31,1% (19,8%); sous 3 g de CellCept: 31,3% (17,5%); sous azathioprine: 47,6% (38,0%).
• +Etude Canada/Australie (n = 503): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de CellCept: 38,2% (19,7%); sous 3 g de CellCept: 34,8% (15,9%); sous azathioprine: 50% (35,5%).
• +Etude Europe (n = 491): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de CellCept: 30,3% (17,0%); sous 3 g de CellCept: 38,8% (13,8%); sous placebo: 56% (46,4%).
• -Le mycophénolate-mofétil n'a pas généré de tumeurs dans les modèles expérimentaux. La dose maximale testée au cours de l'expérimentation animale pour la recherche d'une carcinogénicité a mis en évidence une disponibilité systémique (AUC ou Cmax) supérieure d'un facteur 2 à 3 à celle trouvée chez des transplantés rénaux ayant reçu la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour, respectivement supérieure d'un facteur 1,3 à 2 à la disponibilité systémique (AUC ou Cmax) chez des patients transplantés cardiaques ayant reçu la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour.
• -Deux études de génotoxicité (le test in vitro de la tymidine kinase dans le lymphome de la souris et le test in-vivo du micronucléus de la moelle de souris) suggèrent que le mycophénolate-mofétil présente un potentiel, à fortes doses cytotoxiques, d'aberrations chromosomiques. D'autres études de génotoxicité (test de mutagenèse chez des bactéries, test de conversion génique mitotique dans la levure ou test des aberrations chromosomiques dans des cellules ovariennes de hamster chinois) n'ont pas trouvé de potentiel mutagène.
• -Le mycophénolate-mofétil n'a pas eu d'effets, à des doses orales allant jusqu'à 20 mg/kg/jour, sur la fertilité chez des rat mâles. La disponibilité systémique de cette dose correspond à 2 à trois fois celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux, respectivement à 1,3 à 2 fois la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques. Dans une étude sur la fertilité et la reproduction chez des femelles de rats, des malformations (telles qu'anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) sont survenues dans la première génération de la filiation (F1) après doses orales de 4,5 mg/kg/jour, sans que la mère ait présenté de symptômes toxiques. La disponibilité systémique de cette dose correspondait à environ 0,5 fois celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et à environ 0,3 fois celle de la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques. Chez les femelles traitées (femelles P1) et chez les descendants de la première génération (femelles ou mâles F2), on n'a pas observé d'effets sur la fertilité ni les paramètres de la reproduction.
• -Dans les essais tératologiques chez le rat et le lapin, des doses de 6 mg/kg/jour chez les rats et de 90 mg/kg/jour chez les lapins ont induit une résorption du fœtus et des malformations (telles qu'anophthalmie, agnathie et hydrocéphalie [chez les rats] et d'anomalies cardiovasculaires et rénales, telles qu'ectopie du cœur et des reins, hernie diaphragmatique et hernie ombilicale [chez les lapins]), sans symptômes toxiques chez la mère. La disponibilité systémique de ces doses correspond à environ 0,5 fois ou moins à celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et à environ 0,3 fois celle de la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Le système hématopoïétique et le système lymphatique étaient les systèmes d'organes les plus souvent atteints dans les études toxicologiques avec le mycophénolate-mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces manifestations survenaient à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux ont été rapportés chez des chiens à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée. Des effets indésirables gastro-intestinaux et rénaux en rapport avec une déshydratation ont été observés chez des singes aux doses maximales (la disponibilité systémique était égale ou supérieure à celle de la dose clinique). Le profil de toxicité préclinique du mycophénolate-mofétil semble correspondre aux effets indésirables observés durant les essais cliniques chez l'homme. On dispose donc désormais d'un volume de données considérable concernant la tolérance chez les patients (voir «Effets indésirables»).
• +Le mycophénolate mofétil n'a pas généré de tumeurs dans les modèles expérimentaux. La dose maximale testée au cours de l'expérimentation animale pour la recherche d'une carcinogénicité a mis en évidence une disponibilité systémique (AUC ou Cmax) supérieure d'un facteur 2 à 3 à celle trouvée chez des transplantés rénaux ayant reçu la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour, respectivement supérieure d'un facteur 1,3 à 2 à la disponibilité systémique (AUC ou Cmax) chez des patients transplantés cardiaques ayant reçu la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour.
• +Deux études de génotoxicité (le test in vitro de la tymidine kinase dans le lymphome de la souris et le test in-vivo du micronucléus de la moelle de souris) suggèrent que le mycophénolate mofétil présente un potentiel, à fortes doses cytotoxiques, d'aberrations chromosomiques. D'autres études de génotoxicité (test de mutagenèse chez des bactéries, test de conversion génique mitotique dans la levure ou test des aberrations chromosomiques dans des cellules ovariennes de hamster chinois) n'ont pas trouvé de potentiel mutagène.
• +Le mycophénolate mofétil n'a pas eu d'effets, à des doses orales allant jusqu'à 20 mg/kg/jour, sur la fertilité chez des rats. La disponibilité systémique (Cmax) de cette dose correspond à 2 à trois fois (Cmax) celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux, respectivement à 1,3 à 2 fois (Cmax) la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques. Dans une étude sur la fertilité et la reproduction chez des femelles de rats, des malformations (telles qu'anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) sont survenues dans la première génération de la filiation (F1) après doses orales de 4,5 mg/kg/jour, sans que la mère ait présenté de symptômes toxiques. La disponibilité systémique de cette dose correspondait à environ 0,5 fois (Cmax) celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et à environ 0,3 fois (Cmax) celle de la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques. Chez les femelles traitées (femelles P1) et chez les descendants de la première génération (femelles ou mâles F2), on n'a pas observé d'effets sur la fertilité ni les paramètres de la reproduction.
• +Dans les essais tératologiques chez le rat et le lapin, des doses de 6 mg/kg/jour chez les rats et de 90 mg/kg/jour chez les lapins ont induit une résorption du fœtus et des malformations (telles qu'anophthalmie, agnathie et hydrocéphalie [chez les rats] et d'anomalies cardiovasculaires et rénales, telles qu'ectopie du cœur et des reins, hernie diaphragmatique et hernie ombilicale [chez les lapins]), sans symptômes toxiques chez la mère. La disponibilité systémique (Cmax) de ces doses correspond à environ 0,5 fois ou moins à celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et à environ 0,3 fois celle de la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Le système hématopoïétique et le système lymphatique étaient les systèmes d'organes les plus souvent atteints dans les études toxicologiques avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces manifestations survenaient à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux ont été rapportés chez des chiens à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée. Des effets indésirables gastro-intestinaux et rénaux en rapport avec une déshydratation ont été observés chez des singes aux doses maximales (la disponibilité systémique était égale ou supérieure à celle de la dose clinique). Le profil de toxicité préclinique du mycophénolate mofétil semble correspondre aux effets indésirables observés durant les essais cliniques chez l'homme. On dispose donc désormais d'un volume de données considérable concernant la tolérance chez les patients (voir «Effets indésirables»).
• -Etant donné que le mycophénolate mofétil a fait preuve d'un effet tératogène (voir «Grossesse/Allaitement»), il ne faut ni écraser les comprimés pelliculés, ni ouvrir les capsules de CellCept. La poudre contenue dans les capsules de CellCept ne doit pas être inhalée ni entrer en contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact accidentel, bien laver au savon et à l'eau; rincer les yeux à l'eau courante.
• -Eviter tout contact de la poudre pour la préparation d'une suspension ainsi que tout contact direct de la suspension préparée et des solutions de CellCept i.v. avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact accidentel, bien laver au savon et à l'eau; rincer les yeux à l'eau courante.
• +Etant donné que le mycophénolate mofétil a un effet tératogène avéré (voir «Grossesse»), il ne faut ni écraser les comprimés pelliculés ni ouvrir les capsules de CellCept. La poudre contenue dans les capsules et pour la préparation d'une suspension orale de CellCept ne doit pas être inhalée ni entrer en contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact accidentel, bien laver au savon et à l'eau; rincer les yeux à l'eau courante.
• -Il est recommandé de faire préparer la suspension de CellCept par un professionnel de la santé avant de la remettre au patient:
• +Il est recommandé de faire préparer la suspension de CellCept par un professionnel de la santé avant de la remettre au patient. Le port de gants à usage unique est conseillé durant la préparation mais aussi par après, lors de l'essuyage de l'extérieur du flacon/bouchon et de la table.
• -8.Après préparation, le volume de la suspension est de 175 ml; le volume prélevable est de 160-165 ml.
• -1.a. Reconstituer le contenu d'un flacon-ampoule perforable de CellCept i.v. en ajoutant 14 ml de soluté glucosé à 5%.b. Agiter délicatement le flacon pour dissoudre le médicament.c. Avant toute dilution ultérieure, vérifier que la solution obtenue est limpide et incolore. Eliminer le flacon en cas de turbidité ou de coloration.
• -2.a. Diluer les solutions reconstituées de deux flacons dans 140 ml de soluté glucosé à 5% pour un volume total de 168 ml et une concentration de mycophénolate mofétil de 6 mg/ml.b. Vérifier que la solution obtenue est limpide et incolore. Eliminer la solution pour perfusion en cas de turbidité ou de coloration.
• +1. a. Reconstituer le contenu d'un flacon-ampoule perforable de CellCept i.v. en ajoutant 14 ml de soluté glucosé à 5%.b. Agiter délicatement le flacon pour dissoudre le médicament.c. Avant toute dilution ultérieure, vérifier que la solution obtenue est limpide et incolore. Eliminer le flacon en cas de turbidité ou de coloration.
• +2. a. Diluer les solutions reconstituées de deux flacons dans 140 ml de soluté glucosé à 5% pour un volume total de 168 ml et une concentration de mycophénolate mofétil de 6 mg/ml.b. Vérifier que la solution obtenue est limpide et incolore. Eliminer la solution pour perfusion en cas de turbidité ou de coloration.
• -Février 2016.
• +Novembre 2018.