• -Lorsqu’un traitement par un agoniste de la dopamine est envisagé, la cabergoline est indiquée en traitement de seconde intention, ou de second choix, chez les patients qui ne tolèrent pas les alternatives thérapeutiques, par ex. un médicament sans alcaloïdes de l’ergot de seigle, ou qui n’y répondent pas. Dans ce cas, la cabergoline peut être utilisée en monothérapie ou en traitement adjuvant en complément de la lévodopa et d’un inhibiteur de la dopa-décarboxylase pour le traitement des signes et des symptômes de la maladie de Parkinson.
• -Le traitement devrait être instauré sous la supervision d’un spécialiste. Le bénéfice de la poursuite du traitement devrait être régulièrement évalué en tenant compte du risque de réactions fibrotiques et de valvulopathie (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Lorsqu'un traitement par un agoniste de la dopamine est envisagé, la cabergoline est indiquée en traitement de seconde intention, ou de second choix, chez les patients qui ne tolèrent pas les alternatives thérapeutiques, par ex. un médicament sans alcaloïdes de l'ergot de seigle, ou qui n'y répondent pas. Dans ce cas, la cabergoline peut être utilisée en monothérapie ou en traitement adjuvant en complément de la lévodopa et d'un inhibiteur de la dopa-décarboxylase pour le traitement des signes et des symptômes de la maladie de Parkinson.
• +Le traitement devrait être instauré sous la supervision d'un spécialiste. Le bénéfice de la poursuite du traitement devrait être régulièrement évalué en tenant compte du risque de réactions fibrotiques et de valvulopathie (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Cabaser doit toujours être pris au cours d’un repas.
• +Cabaser doit toujours être pris au cours d'un repas.
• -La différence de sensibilité individuelle des patients exige d’augmenter lentement les doses.
• +La différence de sensibilité individuelle des patients exige d'augmenter lentement les doses.
• -On commencera par des doses faibles de 0,5 mg par jour que l’on augmentera lentement jusqu’à l’atteinte de la réponse thérapeutique. Les comprimés de Cabaser 1 mg peuvent être fractionnés en deux moitiés en appuyant dessus. La dose thérapeutique recommandée est de 2–3 mg/jour. Il semble que le risque d’effets indésirables (valvulopathies en particulier) soit accru aux doses plus élevées (voir sous «Effets indésirables – Expériences post-marke­ting»).
• +On commencera par des doses faibles de 0.5 mg par jour que l'on augmentera lentement jusqu'à l'atteinte de la réponse thérapeutique. Les comprimés de Cabaser 1 mg peuvent être fractionnés en deux moitiés en appuyant dessus. La dose thérapeutique recommandée est de 2-3 mg/jour. Il semble que le risque d'effets indésirables (valvulopathies en particulier) soit accru aux doses plus élevées (voir sous «Effets indésirables - Expériences post-marketing»).
• -Le traitement doit être initié avec une dose de 1 mg chez les patients traités par d’autres agonistes de la dopamine. Si le patient est déjà soumis à un traitement par la lévodopa, on pourra réduire progressivement les doses de lévodopa tout en augmentant celles de Cabaser jusqu’à l’obtention d’un équilibre optimal entre les deux médicaments.
• -L’augmentation de la dose journalière de 1 mg doit se faire à intervalles de 2 semaines jusqu’à l’obtention de la dose optimale.
• -Dans le traitement associant la cabergoline à la lévodopa/carbidopa, la dose thérapeutique recommandée de Cabaser se situe entre 2–3 mg par jour. Il semble que le risque d’effets indésirables (valvulopathies en particulier) soit accru aux doses plus élevées (voir sous «Effets indésirables – Expériences post-marketing»).
• +Le traitement doit être initié avec une dose de 1 mg chez les patients traités par d'autres agonistes de la dopamine. Si le patient est déjà soumis à un traitement par la lévodopa, on pourra réduire progressivement les doses de lévodopa tout en augmentant celles de Cabaser jusqu'à l'obtention d'un équilibre optimal entre les deux médicaments.
• +L'augmentation de la dose journalière de 1 mg doit se faire à intervalles de 2 semaines jusqu'à l'obtention de la dose optimale.
• +Dans le traitement associant la cabergoline à la lévodopa/carbidopa, la dose thérapeutique recommandée de Cabaser se situe entre 2-3 mg par jour. Il semble que le risque d'effets indésirables (valvulopathies en particulier) soit accru aux doses plus élevées (voir sous «Effets indésirables - Expériences post-marketing»).
• -Hypersensibilité à la cabergoline, à d’autres alcaloïdes de l’ergot de seigle ou à l’un des excipients (voir «Composition»).
• -Enfants et adolescents: L’utilisation de Cabaser n’a pas été étudiée chez l’enfant et l’adolescent.
• -Insuffisance hépatique grave et cholestase.
• -Un traitement simultané par l’érythromycine, le kétoconazole ou d’autres médicaments dégradés par le cytochrome P450 peut potentiellement entraîner des taux excessifs de cabergoline. En conséquence, une telle co-médication est contre-indiquée (voir «Interactions»).
• -Antécédents d’affections fibrosantes pulmonaires, péricardiques et/ou rétropéritonéales.
• -Présence anatomique d’une valvulopathie de l’une ou l’autre valvule cardiaque (par ex. mise en évidence à l’échocardiographie d’un épaississement valvulaire, d’une insuffisance valvulaire ou d’une altération valvulaire mixte avec insuffisance et sténose).
• +·Hypersensibilité à la cabergoline, à d'autres alcaloïdes de l'ergot de seigle ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +·Enfants et adolescents: L'utilisation de Cabaser n'a pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent.
• +·Insuffisance hépatique grave et cholestase.
• +·Un traitement simultané par l'érythromycine, le kétoconazole ou d'autres médicaments dégradés par le cytochrome P450 peut potentiellement entraîner des taux excessifs de cabergoline. En conséquence, une telle co-médication est contre-indiquée (voir «Interactions»).
• +·Antécédents d'affections fibrosantes pulmonaires, péricardiques et/ou rétropéritonéales.
• +·Présence anatomique d'une valvulopathie de l'une ou l'autre valvule cardiaque (par ex. mise en évidence à l'échocardiographie d'un épaississement valvulaire, d'une insuffisance valvulaire ou d'une altération valvulaire mixte avec insuffisance et sténose).
• -Cabaser doit être administré avec une prudence particulière aux patients souffrant des maladies suivantes: maladies cardiovasculaires graves, syndrome de Raynaud, ulcères gastro-intestinaux, hémorragies gastro-intestinales, hypotension artérielle. Parce que l’administration de Cabaser peut être suivie d’une chute tensionnelle symptomatique, la prise d’autres antihypertenseurs doit avoir été éclaircie auparavant. Cabaser peut rendre problématique le maniement de machines et la conduite de véhicules (voir plus bas). Une prudence particulière est de mise chez les patients ayant des antécédents d’états psychotiques.
• +Cabaser doit être administré avec une prudence particulière aux patients souffrant des maladies suivantes: maladies cardiovasculaires graves, syndrome de Raynaud, ulcères gastro-intestinaux, hémorragies gastro-intestinales, hypotension artérielle. Parce que l'administration de Cabaser peut être suivie d'une chute tensionnelle symptomatique, la prise d'autres antihypertenseurs doit avoir été éclaircie auparavant. Cabaser peut rendre problématique le maniement de machines et la conduite de véhicules (voir plus bas). Une prudence particulière est de mise chez les patients ayant des antécédents d'états psychotiques.
• -Des affections fibrosantes et des inflammations des séreuses telles que pleurésie, épanchement pleural, pachypleurite, fibrose pulmonaire, péricardite, épanchement péricardique, lésion valvulaire d’une ou de plusieurs valves cardiaques (aortique, mitrale ou tricuspide) ou fibrose rétropéritonéale ont été observées après utilisation au long cours de dérivés de l’ergotamine tels que la cabergoline. Dans certains cas, les symptômes ou les manifestations de la valvulopathie se sont améliorés après l’arrêt de la cabergoline.
• -Une étude de cohorte rétrospective européenne de grande envergure a confirmé l’augmentation du risque de régurgitation valvulaire (odds ratio: 3,66; IC à 95%: 1,83–7,35) consécutif à un traitement par agonistes dopaminergiques. Chez les patients qui avaient reçu un traitement prolongé par le pergolide avant d’être passés à la cabergoline, ce risque a encore été significativement accru. Les odds ratios correspondants reposent toutefois sur un petit nombre de cas.
• -Dans quelques cas, une augmentation de la vitesse de sédimentation globulaire (VSG) a été observée. Pour cette raison, il est recommandé d’effectuer une radiographie du thorax en cas d’augmentation inexpliquée de la vitesse de sédimentation.
• -Le dosage du taux de créatinine sérique peut également s’avérer utile pour le diagnostic des affections fibrosantes.
• -La survenue d’une valvulopathie a été associée à l’exposition à des doses cumulées. Pour cette raison, les patients doivent être traités par la plus faible dose efficace possible.
• -Avant l’instauration du traitement
• -Un bilan cardiovasculaire comprenant une échocardiographie ou un examen ultrasonographique du coeur doit être pratiqué chez tous les patients pour rechercher une éventuelle valvulopathie asymptomatique. Les examens suivants peuvent également être utiles avant le début du traitement: VSG ou autres marqueurs de l’inflammation, exploration fonctionnelle pulmonaire/radiographie du thorax, fonction rénale. Lorsqu’une valvulopathie fibrosante est diagnostiquée, le patient ne devra pas être traité par la cabergoline (voir «Contre-indications»).
• +Des affections fibrosantes et des inflammations des séreuses telles que pleurésie, épanchement pleural, pachypleurite, fibrose pulmonaire, péricardite, épanchement péricardique, lésion valvulaire d'une ou de plusieurs valves cardiaques (aortique, mitrale ou tricuspide) ou fibrose rétropéritonéale ont été observées après utilisation au long cours de dérivés de l'ergotamine tels que la cabergoline. Dans certains cas, les symptômes ou les manifestations de la valvulopathie se sont améliorés après l'arrêt de la cabergoline.
• +Une étude de cohorte rétrospective européenne de grande envergure a confirmé l'augmentation du risque de régurgitation valvulaire (odds ratio: 3,66; IC à 95%: 1.83-7.35) consécutif à un traitement par agonistes dopaminergiques. Chez les patients qui avaient reçu un traitement prolongé par le pergolide avant d'être passés à la cabergoline, ce risque a encore été significativement accru. Les odds ratios correspondants reposent toutefois sur un petit nombre de cas.
• +Dans quelques cas, une augmentation de la vitesse de sédimentation globulaire (VSG) a été observée. Pour cette raison, il est recommandé d'effectuer une radiographie du thorax en cas d'augmentation inexpliquée de la vitesse de sédimentation.
• +Le dosage du taux de créatinine sérique peut également s'avérer utile pour le diagnostic des affections fibrosantes.
• +La survenue d'une valvulopathie a été associée à l'exposition à des doses cumulées. Pour cette raison, les patients doivent être traités par la plus faible dose efficace possible.
• +Avant l'instauration du traitement
• +Un bilan cardiovasculaire comprenant une échocardiographie ou un examen ultrasonographique du cœur doit être pratiqué chez tous les patients pour rechercher une éventuelle valvulopathie asymptomatique. Les examens suivants peuvent également être utiles avant le début du traitement: VSG ou autres marqueurs de l'inflammation, exploration fonctionnelle pulmonaire/radiographie du thorax, fonction rénale. Lorsqu'une valvulopathie fibrosante est diagnostiquée, le patient ne devra pas être traité par la cabergoline (voir «Contre-indications»).
• -L’apparition des maladies fibrosantes pouvant être insidieuse, il est judicieux de rechercher régulièrement chez les patients la présence de manifestations suggérant une fibrose progressive. En conséquence, une attention particulière sera portée aux signes et symptômes suivants au cours du traitement:
• -– signes pleuropulmonaires tels que dyspnée, souffle court, toux persistante ou douleurs thoraciques;
• -– insuffisance rénale ou sténose urétrale/sténose de vaisseaux abdominaux, qui peuvent s’accompagner de douleurs lombaires et d’oedèmes des extrémités inférieures, ainsi que toute augmentation du périmètre abdominal ou contraction abdominale douloureuse pouvant suggérer une fibrose rétropéritonéale;
• -– insuffisance cardiaque, car une fibrose valvulaire ou péricardique se manifeste souvent par des signes d’insuffisance cardiaque. En cas d’apparition de tels symptômes, il conviendra d’exclure une fibrose valvulaire (et une péricardite constrictive).
• -Une surveillance clinique et diagnostique appropriée est recommandée permettant le dépistage précoce d’une valvulopathie ou d’une fibrose valvulaire. Une première échocardiographie devra être effectuée au cours des 3 à 6 mois qui suivent l’instauration du traitement. Par la suite, la fréquence de la surveillance échocardiographique sera déterminée après un examen clinique approprié et en tenant particulièrement compte, chez chaque patient, des symptômes objectifs et subjectifs décrits précédemment; toutefois, une échocardiographie devrait être réalisée tous les 6 à 12 mois au moins.
• -Le traitement par la cabergoline doit être arrêté lorsque l’échocardiographie met en évidence l’apparition d’une régurgitation valvulaire, ou son aggravation, l’apparition d’une insuffisance valvulaire ou l’apparition d’un épaississement valvulaire (voir «Contre-indications»). La nécessité d’avoir recours à d’autres examens (par ex. examen clinique, auscultation cardiaque minutieuse, radiographies, échocardiographie, scanner) devra être déterminée au cas par cas.
• +L'apparition des maladies fibrosantes pouvant être insidieuse, il est judicieux de rechercher régulièrement chez les patients la présence de manifestations suggérant une fibrose progressive. En conséquence, une attention particulière sera portée aux signes et symptômes suivants au cours du traitement:
• +·signes pleuropulmonaires tels que dyspnée, souffle court, toux persistante ou douleurs thoraciques;
• +·insuffisance rénale ou sténose urétrale/sténose de vaisseaux abdominaux, qui peuvent s'accompagner de douleurs lombaires et d'œdèmes des extrémités inférieures, ainsi que toute augmentation du périmètre abdominal ou contraction abdominale douloureuse pouvant suggérer une fibrose rétropéritonéale;
• +·insuffisance cardiaque, car une fibrose valvulaire ou péricardique se manifeste souvent par des signes d'insuffisance cardiaque. En cas d'apparition de tels symptômes, il conviendra d'exclure une fibrose valvulaire (et une péricardite constrictive).
• +Une surveillance clinique et diagnostique appropriée est recommandée permettant le dépistage précoce d'une valvulopathie ou d'une fibrose valvulaire. Une première échocardiographie devra être effectuée au cours des 3 à 6 mois qui suivent l'instauration du traitement. Par la suite, la fréquence de la surveillance échocardiographique sera déterminée après un examen clinique approprié et en tenant particulièrement compte, chez chaque patient, des symptômes objectifs et subjectifs décrits précédemment; toutefois, une échocardiographie devrait être réalisée tous les 6 à 12 mois au moins.
• +Le traitement par la cabergoline doit être arrêté lorsque l'échocardiographie met en évidence l'apparition d'une régurgitation valvulaire, ou son aggravation, l'apparition d'une insuffisance valvulaire ou l'apparition d'un épaississement valvulaire (voir «Contre-indications»). La nécessité d'avoir recours à d'autres examens (par ex. examen clinique, auscultation cardiaque minutieuse, radiographies, échocardiographie, scanner) devra être déterminée au cas par cas.
• -La cinétique de la cabergoline chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’a été étudiée que dans une étude à dose unique réalisée avec 1 mg de cabergoline. Une augmentation de l’exposition à la cabergoline est à craindre à mesure que l’insuffisance hépatique s’aggrave, de sorte qu’il faudra adapter la posologie et pratiquer régulièrement des tests fonctionnels hépatiques.
• +La cinétique de la cabergoline chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'a été étudiée que dans une étude à dose unique réalisée avec 1 mg de cabergoline. Une augmentation de l'exposition à la cabergoline est à craindre à mesure que l'insuffisance hépatique s'aggrave, de sorte qu'il faudra adapter la posologie et pratiquer régulièrement des tests fonctionnels hépatiques.
• -Des rapports font cas de troubles du contrôle des pulsions (incapacité de résister aux pulsions), de comportements inappropriés de type dépendance et également de troubles du comportement comme ceux observés dans les troubles obsessionnels chez des patients prenant des principes actifs dopaminergiques, y compris Cabaser. Une dépendance pathologique au jeu et une augmentation de la libido y compris une hypersexualité ont par exemple été rapportées. Ces symptômes sont principalement apparus lors de doses élevées et étaient généralement réversibles lors d’une réduction de la dose ou de l’arrêt du traitement.
• +Des rapports font cas de troubles du contrôle des pulsions (incapacité de résister aux pulsions), de comportements inappropriés de type dépendance et également de troubles du comportement comme ceux observés dans les troubles obsessionnels chez des patients prenant des principes actifs dopaminergiques, y compris Cabaser. Une dépendance pathologique au jeu et une augmentation de la libido y compris une hypersexualité ont par exemple été rapportées. Ces symptômes sont principalement apparus lors de doses élevées et étaient généralement réversibles lors d'une réduction de la dose ou de l'arrêt du traitement.
• -Lors du traitement de patients parkinsoniens, la cabergoline a été mise en rapport avec des épisodes de somnolence et des attaques de sommeil soudaines. Des attaques soudaines de sommeil pendant les activités quotidiennes ont été observées, dans quelques cas sans signes d’alerte préalables, et notamment sans somnolence, et sans que le patient ait eu conscience de l’attaque de sommeil subie. On informera donc les patients en conséquence et on les instruira d’être particulièrement prudents s’ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines pendant le traitement par Cabaser. Les patients ayant déjà connu des épisodes de somnolence et/ou des attaques de sommeil ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines jusqu’à ce que le problème de la somnolence récidivante ou des attaques de sommeil soit résolu de manière sûre. Une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement seront prises en considération (voir «Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines»).
• +Lors du traitement de patients parkinsoniens, la cabergoline a été mise en rapport avec des épisodes de somnolence et des attaques de sommeil soudaines. Des attaques soudaines de sommeil pendant les activités quotidiennes ont été observées, dans quelques cas sans signes d'alerte préalables, et notamment sans somnolence, et sans que le patient ait eu conscience de l'attaque de sommeil subie. On informera donc les patients en conséquence et on les instruira d'être particulièrement prudents s'ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines pendant le traitement par Cabaser. Les patients ayant déjà connu des épisodes de somnolence et/ou des attaques de sommeil ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines jusqu'à ce que le problème de la somnolence récidivante ou des attaques de sommeil soit résolu de manière sûre. Une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement seront prises en considération (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• -L’influence de l’alcool sur la tolérance à Cabaser n’a pas été élucidée jusqu’ici.
• +L'influence de l'alcool sur la tolérance à Cabaser n'a pas été élucidée jusqu'ici.
• -Aucune interaction n’a été observée avec la L-dopa ou la sélégiline. L’administration concomitante d’autres médicaments antiparkinsoniens (non agonistes de la dopamine) n’était pas liée à une interaction mesurable qui aurait pu entraîner une modification de l’efficacité et de la sûreté de Cabaser.
• -Il n’existe aucune information sur une interaction possible entre Cabaser et d’autres dérivés d’alcaloïdes de l’ergot de seigle. Il est déconseillé d’administrer ces médicaments en même temps que Cabaser.
• -Parce que Cabaser exerce une stimulation directe des récepteurs de la dopamine, il ne doit pas être administré en même temps que des antagonistes de la dopamine tels que par ex. les phénothiazines, les butyrophénones, les thioxanthènes et le métoclopramide, car ces substances pourraient réduire l’effet thérapeutique de Cabaser.
• -Un traitement simultané par des antibiotiques macrolides (par ex. l’érythromycine), le kétoconazole ou d’autres médicaments dégradés par le cytochrome P450 peut potentiellement entraîner des taux excessifs de cabergoline et accroître les effets indésirables. Une telle co-médication est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Aucune interaction n'a été observée avec la L-dopa ou la sélégiline. L'administration concomitante d'autres médicaments antiparkinsoniens (non agonistes de la dopamine) n'était pas liée à une interaction mesurable qui aurait pu entraîner une modification de l'efficacité et de la sûreté de Cabaser.
• +Il n'existe aucune information sur une interaction possible entre Cabaser et d'autres dérivés d'alcaloïdes de l'ergot de seigle. Il est déconseillé d'administrer ces médicaments en même temps que Cabaser.
• +Parce que Cabaser exerce une stimulation directe des récepteurs de la dopamine, il ne doit pas être administré en même temps que des antagonistes de la dopamine tels que par ex. les phénothiazines, les butyrophénones, les thioxanthènes et le métoclopramide, car ces substances pourraient réduire l'effet thérapeutique de Cabaser.
• +Un traitement simultané par des antibiotiques macrolides (par ex. l'érythromycine), le kétoconazole ou d'autres médicaments dégradés par le cytochrome P450 peut potentiellement entraîner des taux excessifs de cabergoline et accroître les effets indésirables. Une telle co-médication est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Des études chez le rat et la souris n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes. Il n’existe aucune étude clinique contrôlée chez l’être humain; Cabaser doit par conséquent être pris avec précaution pendant la grossesse.
• -Etant donné l’effet pharmacologique de la cabergoline, il faut s’attendre à une diminution de la lactation. Vu qu’aucune information n’est disponible sur le passage de la cabergoline dans le lait maternel ni sur ses effets sur le nourrisson allaité, l’allaitement est déconseillé (voir «Pharmacocinétique/Distribution»).
• +Des études chez le rat et la souris n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes. Il n'existe aucune étude clinique contrôlée chez l'être humain; Cabaser doit par conséquent être pris avec précaution pendant la grossesse.
• +Etant donné l'effet pharmacologique de la cabergoline, il faut s'attendre à une diminution de la lactation. Vu qu'aucune information n'est disponible sur le passage de la cabergoline dans le lait maternel ni sur ses effets sur le nourrisson allaité, l'allaitement est déconseillé (voir «Pharmacocinétique/Distribution»).
• -On conseillera aux patients déjà sujets à des somnolences et/ou à des attaques de sommeil soudaines sous traitement par Cabaser, de renoncer à conduire des véhicules ou à exercer toute autre activité (par ex. utiliser des machines) par laquelle ils pourraient se mettre eux-mêmes ou mettre d’autres personnes en danger lors d’une baisse de leur vigilance. Les patients doivent être informés de ces problèmes et renoncer à de telles activités jusqu’à ce que leur problème de somnolence récidivante ou d’attaques de sommeil ait trouvé une solution sûre (voir «Mises en garde et précautions»).
• +On conseillera aux patients déjà sujets à des somnolences et/ou à des attaques de sommeil soudaines sous traitement par Cabaser, de renoncer à conduire des véhicules ou à exercer toute autre activité (par ex. utiliser des machines) par laquelle ils pourraient se mettre eux-mêmes ou mettre d'autres personnes en danger lors d'une baisse de leur vigilance. Les patients doivent être informés de ces problèmes et renoncer à de telles activités jusqu'à ce que leur problème de somnolence récidivante ou d'attaques de sommeil ait trouvé une solution sûre (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Patients nouvellement atteints
• +Patients nouvellement atteints:
• -Coeur et vaisseaux: Des effets indésirables cardiovasculaires ont été rapportés chez 30% des patients. Les effets les plus fréquemment apparus étaient l’hypotension posturale (10%), les oedèmes périphériques (14%) et les oedèmes non spécifiques (2%). 4,8% des patients ont rapporté des troubles du rythme cardiaque, 4,3% des palpitations et 1,4% un angor.
• +Cœur et vaisseaux: Des effets indésirables cardiovasculaires ont été rapportés chez 30% des patients. Les effets les plus fréquemment apparus étaient l'hypotension posturale (10%), les œdèmes périphériques (14%) et les œdèmes non spécifiques (2%). 4,8% des patients ont rapporté des troubles du rythme cardiaque, 4.3% des palpitations et 1.4% un angor.
• -Traitement associant la lévodopa
• -Au cours d’études cliniques, environ 1070 patients atteints de la maladie de Parkinson ont reçu Cabaser lors d’un traitement associant la L-dopa et 74% d’entre eux ont développé un effet secondaire indésirable généralement de degré faible à moyennement grave. Ces effets étaient en partie transitoires et ont exigé l’arrêt du traitement dans 15% des cas.
• -Système sanguin et lymphatique: Modification des paramètres de laboratoires standards: Hématologie: chez moins de 1,5% des patients traités, une chute cliniquement significative de l’hémoglobine, de l’hématocrite et des globules rouges a été relevée au cours du traitement. Toutefois, ces résultats ont été en grande partie réversibles, même sans adaptation de la posologie.
• +Traitement associant la lévodopa:
• +Au cours d'études cliniques, environ 1070 patients atteints de la maladie de Parkinson ont reçu Cabaser lors d'un traitement associant la L-dopa et 74% d'entre eux ont développé un effet secondaire indésirable généralement de degré faible à moyennement grave. Ces effets étaient en partie transitoires et ont exigé l'arrêt du traitement dans 15% des cas.
• +Système sanguin et lymphatique: Modification des paramètres de laboratoires standards: Hématologie: chez moins de 1.5% des patients traités, une chute cliniquement significative de l'hémoglobine, de l'hématocrite et des globules rouges a été relevée au cours du traitement. Toutefois, ces résultats ont été en grande partie réversibles, même sans adaptation de la posologie.
• -Coeur et vaisseaux: 27% des cas. Vertiges et/ou hypotension et/ou syncopes ont été le plus souvent observés (22%). Une chute tensionnelle d’importance clinique a été observée en position allongée et/ou debout chez moins de 20% des patients. Cet effet est apparu principalement au cours des premières semaines du traitement. Des modifications du pouls ou de l’ECG n’ont pas été observées.
• +Cœur et vaisseaux: 27% des cas. Vertiges et/ou hypotension et/ou syncopes ont été le plus souvent observés (22%). Une chute tensionnelle d'importance clinique a été observée en position allongée et/ou debout chez moins de 20% des patients. Cet effet est apparu principalement au cours des premières semaines du traitement. Des modifications du pouls ou de l'ECG n'ont pas été observées.
• -Les autres effets indésirables, prévisibles en raison de la classe pharmacologique du médicament, ont été une angine de poitrine (1%), un infarctus du myocarde (cas isolés) et une érythromélalgie (0,4%). Des oedèmes périphériques sont apparus dans 6% des cas.
• -Examens: une élévation significative des valeurs de la créatinine et de l’ALAT s’est manifestée respectivement dans 0,3% et 1,2% des cas. Il en va de même pour les triglycérides, qui ont augmenté dans 6,8% des cas traités.
• +Les autres effets indésirables, prévisibles en raison de la classe pharmacologique du médicament, ont été une angine de poitrine (1%), un infarctus du myocarde (cas isolés) et une érythromélalgie (0.4%). Des œdèmes périphériques sont apparus dans 6% des cas.
• +Examens: une élévation significative des valeurs de la créatinine et de l'ALAT s'est manifestée respectivement dans 0.3% et 1.2% des cas. Il en va de même pour les triglycérides, qui ont augmenté dans 6.8% des cas traités.
• -Chez les patients sous traitement par la cabergoline, des affections fibrosantes et des inflammations des séreuses telles que pleurésie, épanchement pleural, pachypleurite, fibrose pulmonaire, péricardite, épanchement péricardique, lésions valvulaires cardiaques ou fibrose rétropéritonéale ont été décrites (voir «Mises en garde et précautions»). L’incidence des lésions valvulaires cardiaques sous cabergoline n’est pas connue; d’après de nouvelles études sur la prévalence de la régurgitation valvulaire (le marqueur échocardiographique le plus sensible d’une lésion valvulaire avec insuffisance), la prévalence d’une régurgitation valvulaire pouvant être potentiellement attribuée à la cabergoline semble être de l’ordre de 20%, voire davantage et la régurgitation valvulaire doit donc être considérée comme très fréquente. La prévalence d’une valvulopathie (y compris régurgitation) et d’autres troubles fibrotiques (p.ex. péricardite et épanchement pleural) est plus élevée qu’avec les agonistes de la dopamine non dérivés de l’ergot de seigle. Le risque de valvulopathie semble particulièrement accru aux doses supérieures à 3 mg par jour et/ou si la durée d’utilisation dépasse 6 mois. Les informations sur la réversibilité de ces réactions sont très limitées.
• -Aux effets indésirables observés au cours des études cliniques s’ajoutent les événements suivants, rapportés depuis la commercialisation du produit:
• -Troubles du système immunitaire: réactions d’hypersensibilité.
• +Chez les patients sous traitement par la cabergoline, des affections fibrosantes et des inflammations des séreuses telles que pleurésie, épanchement pleural, pachypleurite, fibrose pulmonaire, péricardite, épanchement péricardique, lésions valvulaires cardiaques ou fibrose rétropéritonéale ont été décrites (voir « Mises en garde et précautions »). L'incidence des lésions valvulaires cardiaques sous cabergoline n'est pas connue; d'après de nouvelles études sur la prévalence de la régurgitation valvulaire (le marqueur échocardiographique le plus sensible d'une lésion valvulaire avec insuffisance), la prévalence d'une régurgitation valvulaire pouvant être potentiellement attribuée à la cabergoline semble être de l'ordre de 20%, voire davantage et la régurgitation valvulaire doit donc être considérée comme très fréquente. La prévalence d'une valvulopathie (y compris régurgitation) et d'autres troubles fibrotiques (p.ex. péricardite et épanchement pleural) est plus élevée qu'avec les agonistes de la dopamine non dérivés de l'ergot de seigle. Le risque de valvulopathie semble particulièrement accru aux doses supérieures à 3 mg par jour et/ou si la durée d'utilisation dépasse 6 mois. Les informations sur la réversibilité de ces réactions sont très limitées.
• +Aux effets indésirables observés au cours des études cliniques s'ajoutent les événements suivants, rapportés depuis la commercialisation du produit:
• +Troubles du système immunitaire: réactions d'hypersensibilité.
• -Système nerveux: céphalée, attaques de sommeil (voir «Mises en garde et précautions» et «Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines»).
• -Coeur: péricardite, valvulopathie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Vaisseaux: hypertension. En tant que dérivé de l’ergot, Cabaser peut agir comme vasoconstricteur. Des vaso­spasmes dans les doigts et les orteils ont été rapportés.
• +Système nerveux: céphalée, attaques de sommeil (voir «Mises en garde et précautions» et «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• +Cœur: péricardite, valvulopathie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Vaisseaux: hypertension. En tant que dérivé de l'ergot, Cabaser peut agir comme vasoconstricteur. Des vasospasmes dans les doigts et les orteils ont été rapportés.
• -Troubles gastro-intestinaux: hémorragies gastro-intestinales, ulcère de l’estomac.
• +Troubles gastro-intestinaux: hémorragies gastro-intestinales, ulcère de l'estomac.
• -On ne dispose d’aucune expérience concernant le surdosage de Cabaser dans le traitement de la maladie de Parkinson; il est probable qu’un surdosage provoque une hyperstimulation des récepteurs dopaminergiques pouvant déclencher nausées, vomissements, troubles gastriques, hypotension, états confusionnels/psychoses ou hallucinations. En raison des propriétés émétisantes de Cabaser, il faudra éliminer le principe actif non absorbé et, si nécessaire, prendre les mesures de soutien de la pression artérielle.
• -De plus, il est éventuellement indiqué d’administrer en supplément un antagoniste de la dopamine.
• +On ne dispose d'aucune expérience concernant le surdosage de Cabaser dans le traitement de la maladie de Parkinson; il est probable qu'un surdosage provoque une hyperstimulation des récepteurs dopaminergiques pouvant déclencher nausées, vomissements, troubles gastriques, hypotension, états confusionnels/psychoses ou hallucinations. En raison des propriétés émétisantes de Cabaser, il faudra éliminer le principe actif non absorbé et, si nécessaire, prendre les mesures de soutien de la pression artérielle.
• +De plus, il est éventuellement indiqué d'administrer en supplément un antagoniste de la dopamine.
• -Mécanisme d’action
• -Cabaser est un dérivé dopaminergique de l’ergoline qui possède la propriété de stimuler les récepteurs de la dopamine D2 de façon durable.
• +Mécanisme d'action
• +Cabaser est un dérivé dopaminergique de l'ergoline qui possède la propriété de stimuler les récepteurs de la dopamine D2 de façon durable.
• -Etant donné que la substance agit sur les récepteurs dopaminergiques D2 au niveau des cellules lactophiles de l’hypophyse, on obtient chez le rat un abaissement de la sécrétion de prolactine avec des doses orales de 3–25 µg/kg. Le même résultat est observé in vitro avec une concentration de 45 pg/ml. En outre, Cabaser exerce un effet central dopaminergique en stimulant les récepteurs D2 à des doses supérieures à celles abaissant la prolactinémie. Il en résulte une amélioration du déficit moteur dans le modèle animal de la maladie de Parkinson. Les doses journalières nécessaires à l’obtention de cet effet étaient de 1–2,5 mg/kg chez le rat (doses orales) et de 0,5–1 mg/kg chez le singe (doses sous-cutanées).
• -Un effet pharmacodynamique qui n’est pas en corrélation avec l’action thérapeutique est l’abaissement de la pression artérielle. L’effet hypotenseur de Cabaser se manifeste en général durant les 6 premières heures qui suivent la prise du médicament; la baisse de pression maximale et la fréquence des épisodes sont dépendantes de la dose.
• -Des études cliniques contrôlées pratiquées chez des parkinsoniens traités par lévodopa/carbidopa ont montré que l’administration journalière unique de cabergoline à des doses moyennes de 4 mg après une phase de titrage (jusqu’à 5–6 mg/jour dans les diverses études) entraînait une diminution des fluctuations journalières de la motilité. L’addition de cabergoline à la lévodopa/carbidopa a amélioré le déficit moteur et permis de réduire la posologie de lévodopa/carbidopa.
• +Etant donné que la substance agit sur les récepteurs dopaminergiques D2 au niveau des cellules lactophiles de l'hypophyse, on obtient chez le rat un abaissement de la sécrétion de prolactine avec des doses orales de 3-25 µg/kg. Le même résultat est observé in vitro avec une concentration de 45 pg/ml. En outre, Cabaser exerce un effet central dopaminergique en stimulant les récepteurs D2 à des doses supérieures à celles abaissant la prolactinémie. Il en résulte une amélioration du déficit moteur dans le modèle animal de la maladie de Parkinson. Les doses journalières nécessaires à l'obtention de cet effet étaient de 1-2.5 mg/kg chez le rat (doses orales) et de 0.5-1 mg/kg chez le singe (doses sous-cutanées).
• +Un effet pharmacodynamique qui n'est pas en corrélation avec l'action thérapeutique est l'abaissement de la pression artérielle. L'effet hypotenseur de Cabaser se manifeste en général durant les 6 premières heures qui suivent la prise du médicament; la baisse de pression maximale et la fréquence des épisodes sont dépendantes de la dose.
• +Des études cliniques contrôlées pratiquées chez des parkinsoniens traités par lévodopa/carbidopa ont montré que l'administration journalière unique de cabergoline à des doses moyennes de 4 mg après une phase de titrage (jusqu'à 5-6 mg/jour dans les diverses études) entraînait une diminution des fluctuations journalières de la motilité. L'addition de cabergoline à la lévodopa/carbidopa a amélioré le déficit moteur et permis de réduire la posologie de lévodopa/carbidopa.
• -Le profil pharmacocinétique et métabolique de la cabergoline a été testé sur des volontaires sains des deux sexes ainsi que sur des femmes souffrant d’hyperprolactinémie et des patients atteints de la maladie de Parkinson.
• -La pharmacocinétique de la cabergoline semble indépendante de la dose aussi bien chez les volontaires sains (doses de 0,5–1,5 mg/jour) que chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (état d’équilibre dans le plasma pour des doses quotidiennes allant jusqu’à 7 mg/jour).
• +Le profil pharmacocinétique et métabolique de la cabergoline a été testé sur des volontaires sains des deux sexes ainsi que sur des femmes souffrant d'hyperprolactinémie et des patients atteints de la maladie de Parkinson.
• +La pharmacocinétique de la cabergoline semble indépendante de la dose aussi bien chez les volontaires sains (doses de 0.5-1.5 mg/jour) que chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (état d'équilibre dans le plasma pour des doses quotidiennes allant jusqu'à 7 mg/jour).
• -Après administration orale de la substance radiomarquée, l’absorption à partir du tractus gastro-intestinal a lieu entre 0,5–4 heures, les grandes fluctuations interindividuelles des concentrations plasmatiques pouvant s’expliquer par la réabsorption entéro-hépatique. L’alimentation ne semble pas influencer l’absorption et la biodisponibilité absolue.
• -La biodisponibilité absolue Fabs était de 30% chez la souris et de 63% chez le rat. Parce que la cabergoline a été administrée chez l’être humain uniquement par voie orale, on ne dispose d’aucune donnée sur la biodisponibilité absolue.
• +Après administration orale de la substance radiomarquée, l'absorption à partir du tractus gastro-intestinal a lieu entre 0.5-4 heures, les grandes fluctuations interindividuelles des concentrations plasmatiques pouvant s'expliquer par la réabsorption entéro-hépatique. L'alimentation ne semble pas influencer l'absorption et la biodisponibilité absolue.
• +La biodisponibilité absolue Fabs était de 30% chez la souris et de 63% chez le rat. Parce que la cabergoline a été administrée chez l'être humain uniquement par voie orale, on ne dispose d'aucune donnée sur la biodisponibilité absolue.
• -La cabergoline traverse la barrière hémato-encéphalique; toutefois, la liaison aux récepteurs de la dopamine dans le corps strié semble nettement plus forte que dans les autres régions dopaminergiques. La cabergoline franchit la barrière placentaire chez la rate, mais on ne dispose d’aucune étude dans ce domaine chez l’être humain. Chez la rate, la cabergoline et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Aucune information n’existe à ce sujet chez l’être humain.
• -La liaison aux protéines plasmatiques était différente selon l’espèce concernée. L’évaluation in vitro a indiqué les valeurs suivantes pour des concentrations de 0,1–10 ng/ml:
• -Souris Rat Lapin Singe Etre humain
• -74–76% 69–71% 51–52% 63–67% 41–42%
• +La cabergoline traverse la barrière hémato-encéphalique; toutefois, la liaison aux récepteurs de la dopamine dans le corps strié semble nettement plus forte que dans les autres régions dopaminergiques. La cabergoline franchit la barrière placentaire chez la rate, mais on ne dispose d'aucune étude dans ce domaine chez l'être humain. Chez la rate, la cabergoline et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Aucune information n'existe à ce sujet chez l'être humain.
• +La liaison aux protéines plasmatiques était différente selon l'espèce concernée. L'évaluation in vitro a indiqué les valeurs suivantes pour des concentrations de 0.1-10 ng/ml:
• +Souris Rat Lapin Singe Etre humain
• +74-76% 69-71% 51-52% 63-67% 41-42%
• -Sur la base du temps de demi-vie d’élimination plasmatique, l’état d’équilibre devrait être atteint au bout de 4 semaines, comme l’ont montré les taux plasmatiques moyens de cabergoline après administration d’une dose unique (37 ± 8 pg/ml) et après 4 semaines de doses orales multiples (101 ± 43 pg/ml).
• +Sur la base du temps de demi-vie d'élimination plasmatique, l'état d'équilibre devrait être atteint au bout de 4 semaines, comme l'ont montré les taux plasmatiques moyens de cabergoline après administration d'une dose unique (37±8 pg/ml) et après 4 semaines de doses orales multiples (101±43 pg/ml).
• -Les taux plasmatiques de cabergoline étant très faibles dans les premiers temps qui suivent la prise, on peut présumer que la cabergoline, comme d’autres dérivés de l’ergot de seigle (lisuride, terguride), est soumise à un effet de premier passage prononcé.
• -Les difficultés méthodologiques limitent l’information sur le métabolisme. Cependant, compte tenu du modèle métabolique obtenu à partir des études toxicologiques effectuées chez l’être humain et l’animal, il est probable que la principale voie de biotransformation de la cabergoline soit l’hydrolyse et, dans une moindre mesure, l’oxydation.
• -Différents métabolites ont été identifiés dans l’urine, le plus important étant la 6-allyl-8-β-carboxy-ergoline en quantité correspondant à 4–6% de la dose administrée. Les autres métabolites représentaient moins de 3% de la dose. Tous les métabolites se sont avérés nettement moins efficaces que la cabergoline.
• +Les taux plasmatiques de cabergoline étant très faibles dans les premiers temps qui suivent la prise, on peut présumer que la cabergoline, comme d'autres dérivés de l'ergot de seigle (lisuride, terguride), est soumise à un effet de premier passage prononcé.
• +Les difficultés méthodologiques limitent l'information sur le métabolisme. Cependant, compte tenu du modèle métabolique obtenu à partir des études toxicologiques effectuées chez l'être humain et l'animal, il est probable que la principale voie de biotransformation de la cabergoline soit l'hydrolyse et, dans une moindre mesure, l'oxydation.
• +Différents métabolites ont été identifiés dans l'urine, le plus important étant la 6-allyl-8-β-carboxy-ergoline en quantité correspondant à 4-6% de la dose administrée. Les autres métabolites représentaient moins de 3% de la dose. Tous les métabolites se sont avérés nettement moins efficaces que la cabergoline.
• -Les résultats des études pratiquées chez l’animal, au cours desquelles une fraction importante de la radioactivité d’une dose orale de cabergoline marquée a été éliminée par le suc biliaire, permettent d’admettre que l’excrétion de cabergoline et de ses métabolites par la bile constitue une voie d’élimination essentielle. Chez l’être humain, l’élimination de la dose marquée radioactivement (3H-cabergoline/14C-cabergoline) s’effectue durant 10 jours principalement dans les fèces (55/72%) et en moindre quantité par les reins (18/20%) sous forme de métabolites. La cabergoline éliminée sous forme inchangée représente 2–3% de la dose administrée. La demi-vie d’élimination, évaluée sur la base de l’excrétion urinaire, était de 63–68 heures chez les volontaires sains et de 79–115 heures chez les patients souffrant d’hyperprolactinémie.
• +Les résultats des études pratiquées chez l'animal, au cours desquelles une fraction importante de la radioactivité d'une dose orale de cabergoline marquée a été éliminée par le suc biliaire, permettent d'admettre que l'excrétion de cabergoline et de ses métabolites par la bile constitue une voie d'élimination essentielle. Chez l'être humain, l'élimination de la dose marquée radioactivement (3H-cabergoline/14C-cabergoline) s'effectue durant 10 jours principalement dans les fèces (55/72%) et en moindre quantité par les reins (18/20%) sous forme de métabolites. La cabergoline éliminée sous forme inchangée représente 2-3% de la dose administrée. La demi-vie d'élimination, évaluée sur la base de l'excrétion urinaire, était de 63-68 heures chez les volontaires sains et de 79-115 heures chez les patients souffrant d'hyperprolactinémie.
• -L’existence d’une insuffisance rénale est sans influence sur l’élimination de la cabergoline. Un ajustement de la posologie n’est donc pas nécessaire. Toutefois, en cas d’insuffisance hépatique grave (>score 10 dans la classification de Child-Pugh, score maximal 12), une élévation de l’AUC est prévisible, rendant nécessaire un ajustement de la posologie (voir «Mises et garde et précautions»).
• +L'existence d'une insuffisance rénale est sans influence sur l'élimination de la cabergoline. Un ajustement de la posologie n'est donc pas nécessaire. Toutefois, en cas d'insuffisance hépatique grave (>score 10 dans la classification de Child-Pugh, score maximal 12), une élévation de l'AUC est prévisible, rendant nécessaire un ajustement de la posologie (voir «Mises et garde et précautions»).
• -Pratiquement tous les résultats d’une série d’études de toxicité aiguë et chronique sont le reflet de l’effet central dopaminergique de la cabergoline ou de l’inhibition prolongée de la prolactine dans les espèces ayant une physiologie hormonale spécifique différente de l’espèce humaine. Aucun potentiel tératogène, génotoxique ou carcinogène n’a été mis en évidence. Des tumeurs spécifiques à l’espèce animale sont apparues dans les organes de reproduction de la souris et du rat; elles sont dues au rapport estrogène/progestérone élevé qui apparaît chez les rongeurs en conséquence de l’inhibition de la prolactine par la cabergoline.
• +Pratiquement tous les résultats d'une série d'études de toxicité aiguë et chronique sont le reflet de l'effet central dopaminergique de la cabergoline ou de l'inhibition prolongée de la prolactine dans les espèces ayant une physiologie hormonale spécifique différente de l'espèce humaine. Aucun potentiel tératogène, génotoxique ou carcinogène n'a été mis en évidence. Des tumeurs spécifiques à l'espèce animale sont apparues dans les organes de reproduction de la souris et du rat; elles sont dues au rapport estrogène/progestérone élevé qui apparaît chez les rongeurs en conséquence de l'inhibition de la prolactine par la cabergoline.
• -Conserver à température ambiante (15–25 °C), à l’abri de la lumière et de l’humidité, dans le récipient d’origine.
• -Conserver les médicaments hors de portée des enfants!
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de la lumière et de l'humidité, dans l'emballage d'origine.
• +Tenir hors de portée des enfants!
• -Cabaser cpr 1 mg 20 (sécables). (B)
• -Cabaser cpr 2 mg 20 (sécables). (B)
• +Comprimés à 1 mg: 20 [B]
• +Comprimés à 2 mg: 20 [B]
• -Pfizer AG, Zürich.
• +Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.
• +LLD V003
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