• -Principe actif: Irinotecani hydrochloridum trihydricum.
• -Excipients: Sorbitolum, Acidum lacticum, Aqua ad iniectabilia.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution à diluer pour perfusion, flacons-ampoules unidose Cytosafe de 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml et 300 mg/15 ml de chlorhydrate d'irinotécan (concentration 20 mg/ml).
• -Solution stérile, limpide, jaune clair.
• +Principes actifs
• +Irinotecani hydrochloridum trihydricum.
• +Excipients
• +Sorbitolum, acidum lacticum, aqua ad iniectabilia.
• -Campto, en association avec le 5-fluorouracile (FU)/acide folinique (AF) ou en association avec le bévacizumab et le 5-FU/AF, est indiqué pour le traitement de première intention de patients présentant un carcinome colique ou rectal métastatique.
• -Campto en monothérapie est indiqué pour le traitement du cancer colorectal avancé après échec d'un traitement antérieur par 5-FU (traitement de 2e ligne).
• +Campto, en association avec le 5-fluorouracile (FU)/l'acide folinique (AF) ou en association avec le bévacizumab et le 5-FU/AF, est indiqué pour le traitement de première intention de patients présentant un carcinome colique ou rectal métastatique.
• +Campto en monothérapie est indiqué pour le traitement du cancer colorectal avancé après échec d'un traitement antérieur par le 5-FU (traitement de 2e ligne).
• -La posologie recommandée est de 125 mg/m² de Campto administrés en perfusion intraveineuse de 90 minutes une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives, suivies de 2 semaines sans traitement. D'une manière générale, lorsque Campto est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit toutes les «3 semaines». Cependant, l'administration «hebdomadaire» peut être considérée comme une alternative chez les patients pouvant nécessiter un suivi plus strict.
• -En association avec 5-FU/AF (traitement de 1e ligne):
• +La posologie recommandée est de 125 mg/m² de Campto administrés en perfusion intraveineuse de 90 minutes une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives, suivies de 2 semaines sans traitement. D'une manière générale, lorsque Campto est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit «toutes les 3 semaines». Cependant, l'administration «hebdomadaire» peut être considérée comme une alternative chez les patients pouvant nécessiter un suivi plus strict.
• +En association avec le 5-FU/AF (traitement de 1e ligne):
• -Perfusion intraveineuse de Campto 80 mg/m² en 30-90 min., suivi de AF (500 mg/m², en perfusion de 2 heures), puis de 5-FU (2.3 g/m² pendant 24 h), administré une fois par semaine pendant 6 semaines, suivi d'une semaine sans traitement.
• -Administration «toutes les 2 semaines» (DeGramont/dGM):
• -Au jour 1, perfusion intraveineuse de Campto 180 mg/m² en 30-90 min., une fois toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion AF (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-FU (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures). Au jour 2, AF et 5-FU sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma.
• +Perfusion intraveineuse de Campto 80 mg/m² de 30 à 90 minutes, suivie d'une perfusion d'AF (500 mg/m², en perfusion de 2 h), puis de 5-FU (2.3 g/m² en perfusion de 24 h), administré une fois par semaine pendant 6 semaines, suivi d'une semaine sans traitement.
• +Administration «toutes les 2 semaines» (De Gramont/dGM):
• +Au jour 1, perfusion intraveineuse de Campto 180 mg/m² de 30 à 90 minutes, une fois toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'AF (200 mg/m² en perfusion de 2 h) et de 5-FU (400 mg/m² en bolus suivi de 600 mg/m² en perfusion de 22 h). Au jour 2, l'AF et le 5-FU sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma.
• -La posologie de Campto correspond à celle utilisée en monothérapie (pour les deux schémas thérapeutiques). Le cétuximab est administré une fois par semaine en perfusion intraveineuse; la dose initiale est de 400 mg/m² pendant 2 h, les doses suivantes sont de 250 mg/m² pendant 1 h. Campto doit être administré au plus tôt 1 h après la fin de la perfusion de cétuximab. Pour de plus amples indications sur le mode d'emploi et la posologie du cétuximab, consulter l'information professionnelle d'Erbitux.
• +La posologie de Campto correspond à celle utilisée en monothérapie (pour les deux schémas thérapeutiques). Le cétuximab est administré une fois par semaine en perfusion intraveineuse; la dose initiale est de 400 mg/m² pendant 2 h, les doses suivantes sont de 250 mg/m² pendant 1 h. Campto doit être administré au plus tôt 1 h après la fin de la perfusion de cétuximab.
• +Pour de plus amples indications sur le mode d'emploi et la posologie du cétuximab, consulter l'information professionnelle d'Erbitux.
• -Le traitement avec Campto doit être poursuivi tant que l'on ne peut objectiver une progression de la maladie ou jusqu'à ce que les effets indésirables qui se manifestent ne soient plus tolérables.
• -Posologies spéciales
• -Ajustement de la dose dû à l'apparition d'effets indésirables
• -Campto doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.
• -Avant chaque administration du traitement, les doses de Campto et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.
• +Le traitement avec Campto doit être poursuivi jusqu'à la progression objectivable de la maladie ou jusqu'à ce que les effets indésirables qui surviennent ne soient plus tolérables.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Campto doit être administré après amélioration convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.
• +Avant chaque traitement par perfusion, les doses de Campto et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.
• -·toxicité hématologique: neutropénie grade 4, fièvre ou infection liée à une neutropénie (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombocytopénie et leucopénie grade 4;
• -·toxicité non hématologique grade 3-4.
• -Patients en insuffisance hépatique
• +·toxicité hématologique: neutropénie grade 4, fièvre ou infection liée à une neutropénie (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombopénie et leucopénie (grade 4);
• +·toxicité non hématologique (grade 3-4).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Chez les patients ayant une hyperbilirubinémie et une augmentation des transaminases lors de métastases hépatiques, la clairance de l'irinotécan est diminuée (voir «Pharmacocinétique»). Aussi, une surveillance fréquente de la formule sanguine devra être réalisée pour ces patients et la dose devra être réduite comme suit:
• +Chez les patients présentant une hyperbilirubinémie et une augmentation des transaminases lors de métastases hépatiques, la clairance de l'irinotécan est diminuée (voir «Pharmacocinétique»). Aussi, un hémogramme devra être réalisé fréquemment chez ces patients et la dose devra être réduite comme suit:
• -·Chez les patients présentant une bilirubine ≤1.5 fois la limite supérieure de la normale «ULN» (grade 1) et des transaminases >5.0-20.0 fois l'ULN (grade 3): dose initiale 60 mg/m2.
• -·Chez les patients présentant une bilirubine >1.5-3.0 fois l'ULN (grade 2) et des transaminases ≤5.0 fois l'ULN (grade 2): dose initiale 60 mg/m2.
• -·Chez les patients présentant une bilirubine >1.5-3.0 fois l'ULN (grade 2) et des transaminases >5.0-20.0 fois l'ULN (grade 3): dose initiale 40 mg/m2
• +·Chez les patients présentant une bilirubine ≤1.5 fois la limite supérieure de la normale «LSN» (grade 1) et des transaminases >5.0-20.0 fois la LSN (grade 3): dose initiale de 60 mg/m2.
• +·Chez les patients présentant une bilirubine >1.5-3.0 fois la LSN (grade 2) et des transaminases ≤5.0 fois la LSN (grade 2): dose initiale de 60 mg/m2.
• +·Chez les patients présentant une bilirubine >1.5-3.0 fois la LSN (grade 2) et des transaminases >5.0-20.0 fois la LSN (grade 3): dose initiale de 40 mg/m2
• -·Chez les patients ayant une bilirubine ≤1.5 fois l'ULN (grade 1), la dose recommandée de Campto est de 350 mg/m² toutes les 3 semaines.
• -·Chez les patients ayant une bilirubine >1.5-3.0 fois l'ULN (grade 2), la dose recommandée de Campto est de 200 mg/m² toutes les 3 semaines.
• -·Les patients ayant une bilirubine >3.0 fois l'ULN (grade 3 ou 4) ne doivent pas être traités avec Campto (voir «Contre-indications»).
• -En association
• +·Chez les patients présentant une bilirubine ≤1.5 fois la LSN (grade 1), la dose recommandée de Campto est de 350 mg/m² toutes les 3 semaines.
• +·Chez les patients présentant une bilirubine >1.5-3.0 fois la LSN (grade 2), la dose recommandée de Campto est de 200 mg/m² toutes les 3 semaines.
• +·Les patients présentant une bilirubine >3.0 fois la LSN (grade 3 ou 4) ne doivent pas être traités avec Campto (voir «Contre-indications»).
• +Traitement associé:
• -Patients en insuffisance rénale
• -Il n'a pas été effectué d'études spécifiques chez des patients en insuffisance rénale. De ce fait, l'utilisation de Campto chez de tels patients doit se faire avec prudence. L'irinotécan ne doit pas être utilisé chez les patients dialysés.
• -Enfants et adolescents
• -L'efficacité et la tolérance de Campto n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent. L'utilisation n'est donc pas recommandée.
• -
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Il n'a pas été effectué d'études spécifiques chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale. De ce fait, la prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Campto chez ces patients. L'irinotécan ne doit pas être utilisé chez les patients dialysés.
• -Il n'a pas été effectué d'études pharmacocinétiques chez des patients âgés. Aussi convient-il de choisir la dose avec un soin particulier chez ces patients, car les personnes âgées présentent fréquemment une réduction des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus intense (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients âgés. Aussi convient-il de choisir la dose avec un soin particulier chez ces patients, car les personnes âgées présentent fréquemment une réduction des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +L'efficacité et la tolérance de Campto n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. L'utilisation n'est donc pas recommandée.
• +
• -·Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou avec une occlusion intestinale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·Antécédents d'hypersensibilité sévère à l'irinotécan ou à l'un des excipients du Campto.
• -·Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement«).
• +·Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Antécédents d'hypersensibilité sévère à l'irinotécan ou à l'un des excipients de Campto.
• +·Grossesse et allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -·Insuffisance médullaire sévère.
• -·Indice de performance OMS de grade >2.
• +·Dysfonction médullaire sévère.
• +·Indice de performance de grade OMS >2.
• -Etant donné la nature et la fréquence des effets indésirables, Campto ne doit être prescrit dans les cas suivants qu'après que l'on aura évalué le bénéfice escompté et les éventuels risques thérapeutiques:
• -·Chez les patients présentant un facteur de risque, notamment ceux dont le «Performance Status» selon les critères de l'OMS = 2
• -·Chez les patients qui peut-être ne suivent pas les recommandations pour le traitement des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et durable, combiné avec une abondante prise de liquides, en cas d'apparition de diarrhée tardive). Ces patients doivent être traités seulement en milieu hospitalier sous contrôle strict.
• +Étant donné la nature et la fréquence des effets indésirables, Campto ne doit être prescrit dans les cas suivants que lorsque le bénéfice escompté et les éventuels risques thérapeutiques auront été évalués:
• +·Chez les patients présentant un facteur de risque, notamment ceux avec un indice de performance de grade OMS =2
• +·Chez les patients susceptibles de ne pas suivre les recommandations concernant le traitement des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et durable, combiné avec une abondante prise de liquides en cas d'apparition de diarrhée tardive). Ces patients doivent être traités uniquement en milieu hospitalier sous contrôle strict.
• -Si la diarrhée tardive n'est pas traitée immédiatement et correctement, elle peut menacer le pronostic vital, surtout en cas de neutropénie concomitante.
• -Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée dite «tardive», qui peut survenir plus de 24 heures après l'administration de Campto et à tout moment jusqu'à la prochaine cure. En outre, le patient doit être informé avant sa sortie qu'en cas d'apparition de la diarrhée, il doit immédiatement commencer le traitement approprié et avertir le médecin.
• -En moyenne, la première selle liquide apparaît le 5e jour lors de l'administration «toutes les 3 semaines» et le 11e jour lors de l'administration «hebdomadaire» après la perfusion de Campto.
• -Les patients présentant un risque accru de diarrhée sont ceux qui ont subi antérieurement une radiothérapie abdomino-pelvienne, ceux qui présentent une leucocytose et les patients dont le «Performance Status» selon les critères de l'OMS est ≥2.
• -Dès la première selle liquide, le patient soit se mettre à boire abondamment des boissons riches en électrolytes. De surcroît, un traitement antidiarrhéique adapté doit être débuté. Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures).
• -Ce schéma thérapeutique doit être poursuivi sans modification pendant 12 heures après les dernières selles liquides. Le lopéramide ne doit pas être administré pendant moins de 12 h et, en aucun cas, pendant plus de 48 h consécutives, en raison du risque d'iléus paralytique.
• -Le traitement de la diarrhée doit être prescrit par le service hospitalier dans lequel Campto a été administré. Lors de la sortie du patient, il conviendra de s'assurer que celui-ci a chez lui en réserve la médication appropriée, de manière à pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue.
• +Si une diarrhée tardive n'est pas traitée immédiatement et correctement, elle peut menacer le pronostic vital, surtout en cas de neutropénie concomitante.
• +Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée dite «tardive», qui peut survenir plus de 24 h après l'administration de Campto et à tout moment jusqu'au cycle thérapeutique suivant. En outre, le patient doit être prévenu de la nécessité de commencer immédiatement le traitement approprié et d'avertir le médecin sans délai en cas de survenue d'une diarrhée.
• +En moyenne, la première selle liquide apparaît le 5e jour suivant la perfusion de Campto lors d'une administration «toutes les 3 semaines» et le 11e jour suivant la perfusion de Campto lors d'une administration «hebdomadaire».
• +Les patients présentant un risque accru de diarrhée sont ceux qui ont subi antérieurement une radiothérapie abdomino-pelvienne, ceux qui présentent une leucocytose et les patients présentant un indice de performance de grade OMS ≥2.
• +Dès la première selle liquide, le patient doit commencer à absorber en abondance de boissons riches en électrolytes. De surcroît, il convient de débuter un traitement antidiarrhéique adapté. Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 h). Ce schéma thérapeutique doit être poursuivi sans modification pendant 12 h après les dernières selles liquides. Le lopéramide ne doit pas être administré pendant moins de 12 h et, en aucun cas, pendant plus de 48 h consécutives, en raison du risque d'iléus paralytique.
• +Le traitement de la diarrhée doit être prescrit par le service hospitalier dans lequel Campto a été administré. Lors de la sortie du patient, il conviendra de s'assurer que celui-ci a chez lui en réserve les médicaments appropriés, de manière à pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue.
• -L'administration prophylactique d'un antibiotique oral à large spectre, en association avec le traitement antidiarrhéique, peut être administrée chez les patients ayant une diarrhée associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500/mm³).
• +L'administration prophylactique d'un antibiotique oral à large spectre, en association avec le traitement antidiarrhéique, peut être envisagée chez les patients avec diarrhée associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500/mm³).
• -·en cas de diarrhée associée à une fièvre,
• +·en cas de diarrhée associée à de la fièvre,
• -·en cas de vomissements avec une diarrhée tardive,
• -·en cas de diarrhée persistant après l'administration de lopéramide à hautes doses pendant 48 heures.
• -Chez les patients ayant présenté une forte diarrhée tardive, il est recommandé de procéder à une réduction de la dose lors des cures ultérieures (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·en cas de vomissements associés à une diarrhée tardive,
• +·en cas de diarrhée persistant après l'administration de lopéramide à hautes doses pendant 48 h.
• +Chez les patients ayant présenté une forte diarrhée tardive, il est recommandé de procéder à une réduction de la posologie lors de cycles thérapeutiques suivants (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -En cas d'effets indésirables hématotoxiques sévères, la dose de Campto doit être diminuée pour les administrations suivantes (voir «Posologies spéciales»).
• -Le traitement des patients ayant subi une irradiation pelvienne doit se faire avec une prudence accrue.
• +En cas d'effets indésirables hématotoxiques sévères, la dose de Campto doit être diminuée pour les administrations suivantes (voir «Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables»).
• +Chez les patients ayant subi une irradiation pelvienne, la prudence est de mise pour le traitement.
• -En cas de symptômes aigus de type cholinergique (par exemple diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels qu'hypersudation, crampes abdominales, myosis, larmoiements et/ou hypersalivation), il convient – en l'absence de contre-indications – d'administrer du sulfate d'atropine (0.25 mg par voie sous-cutanée) (voir «Effets indésirables»). La prudence est de rigueur chez les patients asthmatiques. Lorsque des réactions de type cholinergique se sont déjà manifestées lors d'une cure précédente, l'administration prophylactique de sulfate d'atropine est recommandée lors des cures ultérieures avec Campto.
• +En cas de symptômes aigus de type cholinergique (par exemple diarrhée précoce ainsi que différents autres symptômes tels qu'hyperhidrose, crampes abdominales, myosis, larmoiements exacerbés et/ou sialorrhée), il convient en l'absence de contre-indications d'administrer du sulfate d'atropine (0.25 mg par voie sous-cutanée) (voir «Effets indésirables»). La prudence est de rigueur chez les patients asthmatiques. Lorsque des réactions de type cholinergique se sont déjà manifestées lors d'un cycle thérapeutique précédent, l'administration prophylactique de sulfate d'atropine est recommandée pour les cycles thérapeutiques suivants par Campto.
• -Ces patients ne doivent pas être traités avec Campto tant que l'obstruction intestinale n'a pas été levée (voir «Contre-indications»).
• +Ces patients ne doivent pas être traités avec Campto tant que l'obstruction intestinale n'a pas été éliminée (voir «Contre-indications»).
• -L'administration de vaccins vivants ou atténués chez les patients immunosupprimés par une chimiothérapie (irinotécan y compris) peut provoquer des infections sévères ou fatales. Une immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous irinotécan.
• +L'administration de vaccins vivants ou atténués chez les patients immunosupprimés par une chimiothérapie (y compris l'irinotécan) peut provoquer des infections sévères ou fatales. Une immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous irinotécan.
• -La dose initiale doit être réduite et l'hémogramme doit être étroitement surveillé chez les patients présentant un syndrome de Gilbert avec une faculté réduite de glucuronidation (homozygotes pour UGT1A1×28). De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension, d'hypovolémie, d'hyponatrémie et de décompensation circulatoire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à un état septique (voir «Effets indésirables»).
• -Comme Campto contient du sorbitol (voir «Composition»), il ne doit pas être utilisé en cas d'intolérance congénitale au fructose.
• +La dose initiale doit être réduite et l'hémogramme doit être étroitement surveillé chez les patients présentant un syndrome de Gilbert et une faculté réduite de glucuronidation (homozygotes pour UGT1A1x28).
• +De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension, d'hypovolémie, d'hyponatrémie et de décompensation circulatoire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une septicémie (voir «Effets indésirables»).
• +Campto contient du sorbitol (voir «Composition») et ne doit pas à ce titre être utilisé en cas d'intolérance congénitale au fructose.
• -Les paramètres pharmacocinétiques d'irinotécan associé au 5-fluorouracile et à l'acide folinique sont comparables à ceux observés en monothérapie.
• -Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a pas non plus été observée lors d'association avec le bévacizumab ou le 5-FU/acide folinique.
• -Du fait de l'activité anticholinestérase de Campto, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants peut être antagonisé.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan associé au 5-fluorouracile et à l'acide folinique sont comparables à ceux observés en monothérapie.
• +Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a par ailleurs été observée lors d'association avec le bévacizumab et le 5-FU/l'acide folinique.
• +Du fait de l'activité anticholinestérasique de Campto, les médicaments ayant une activité anticholinestérasique peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium, tandis que ceux des agents non-dépolarisants peuvent être antagonisés.
• -L'irinotécan et son métabolite actif SN-38 sont métabolisés par l'isoenzyme du cytochrome P4503A4 humain (CYP3A4) et par l'uridine-diphosphate-glucuronyl-transférase 1A1 (UGT1A1) (voir aussi «Pharmacocinétique»). L'administration simultanée d'irinotécan et d'inhibiteurs de CYP3A4 et/ou de l'UGT1A1 peut augmenter l'exposition systémique à l'irinotécan ou au SN-38. Ceci doit être pris en considération lors de l'administration simultanée d'irinotécan.
• -Kétoconazole: L'administration simultanée d'irinotécan et de kétoconazole entraîne une diminution significative de l'AUC du métabolite glutaminique et une augmentation marquée de l'AUC du métabolite actif de l'irinotécan (SN-38), en comparaison à une dose unique d'irinotécan.
• -Inhibiteurs de la glucuronidation: En cas d'administration simultanée d'irinotécan et d'inhibiteurs de l'UGT1A1 tels que l'atazanavir ou l'erlotinib (l'atazanavir inhibe en outre le CYP3A4), l'exposition systémique au SN-38 peut être augmentée. Ceci doit être pris en considération lors de l'administration concomitante de ce médicament.
• +L'irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, sont métabolisés par l'isoenzyme du cytochrome P4503A4 humain (CYP3A4) et par l'uridine-diphosphate-glucuronyl-transférase 1A1 (UGT1A1) (voir aussi «Pharmacocinétique»). L'administration simultanée d'irinotécan et d'inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de l'UGT1A1 peut augmenter l'exposition systémique à l'irinotécan ou au SN-38. Cela doit être pris en considération lors de l'administration simultanée d'irinotécan.
• +Kétoconazole: l'administration simultanée d'irinotécan et de kétoconazole entraîne une diminution significative de l'ASC du métabolite glutaminique et une augmentation marquée de l'ASC du métabolite actif de l'irinotécan (SN-38), en comparaison à une dose unique d'irinotécan.
• +Inhibiteurs de la glucuronidation: en cas d'administration simultanée d'irinotécan et d'inhibiteurs de l'UGT1A1 tels que l'atazanavir ou l'erlotinib (l'atazanavir inhibe en outre le CYP3A4), l'exposition systémique au SN-38 peut être augmentée. Cela doit être pris en considération lors de l'administration concomitante de ce médicament.
• -Anticonvulsivants: L'administration simultanée de carbamazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne provoque une baisse des concentrations plasmatiques d'irinotécan et de ses métabolites, le SN-38 et le SN-38 glucuronidé.
• -Millepertuis (Hypericum perforatum): Lors d'une étude pharmacocinétique (n=5), l'administration concomitante d'irinotécan dosé à 350 mg/m2 et de 900 mg de millepertuis a induit une baisse de la concentration plasmatique du métabolite actif de l'irinotécan (SN-38) de 42%.
• -Grossesse/Allaitement
• +Anticonvulsivants: l'administration simultanée de carbamazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne provoque une baisse des concentrations plasmatiques de l'irinotécan et de ses métabolites, le SN-38 et le SN-38 glucuronidé.
• +Millepertuis (Hypericum perforatum): lors d'une étude pharmacocinétique (n=5), l'administration concomitante d'irinotécan dosé à 350 mg/m2 et de 900 mg de millepertuis a induit une baisse de la concentration plasmatique du métabolite actif de l'irinotécan (SN-38) de 42%.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer et patients dont les partenaires sont en âge de procréer
• +Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable en raison d'une éventuelle génotoxicité au cours du traitement et pendant les 6 mois qui suivent la dernière dose d'irinotécan. Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par irinotécan ne doit débuter que lorsque toute grossesse éventuelle a pu être exclue.
• +Les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable en raison d'une éventuelle génotoxicité au cours du traitement et pendant les 3 mois qui suivent la dernière dose d'irinotécan.
• -Aucune donnée sur l'emploi de Campto chez la femme enceinte n'est disponible. En expérimentation animale, l'irinotécan s'est avéré embryotoxique et tératogène. Campto ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.
• -Les femmes en âge de procréer qui sont traitées avec Campto seront informées qu'elles ne doivent pas être enceintes; en cas de grossesse, le médecin traitant devra être informé sans délai. Des mesures de contraception doivent être prises pendant le traitement et au minimum pendant 3 mois après la fin du traitement.
• +Il n'existe aucune étude adaptée et bien contrôlée sur l'administration d'irinotécan chez les femmes enceintes. L'irinotécan s'est avéré tératogène chez les rats et les lapins (voir «Données précliniques»). L'administration chez la femme enceinte peut nuire au fÅ“tus. L'utilisation de Campto est contre-indiquée pendant la grossesse.
• -On ignore si Campto passe dans le lait maternel. Chez l'animal, l'irinotécan est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit être absolument interrompu pendant la durée du traitement par Campto.
• -Autres informations voir «Données précliniques».
• +Chez l'animal, l'irinotécan est excrété dans le lait maternel.
• +Les données cliniques disponibles se limitent à une seule patiente. L'irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, ont été décelés dans le lait d'une patiente allaitante. Les effets sur les nouveau-nés/nourrissons sont inconnus. Comme d'éventuelles réactions indésirables graves ne peuvent être exclues chez les nourissons allaités, le traitement par irinotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement.
• -Les patients doivent être rendus attentifs à la possibilité de survenue de confusion ou de troubles de la vision dans les 24 heures qui suivent l'administration de Campto; ils seront incités à renoncer à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
• +Les patients doivent être rendus attentifs à la survenue éventuelle d'une confusion ou de troubles de la vision dans les 24 h qui suivent l'administration de Campto; ils seront incités à renoncer à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
• -La diarrhée tardive, qui survient plus de 24 heures après l'administration de Campto, constitue la toxicité dose-limitante de Campto. En moyenne, dans les études cliniques, la première selle liquide est apparue le 5e jour lors de l'administration «toutes les 3 semaines» et le 11e jour lors de l'administration «hebdomadaire» après la perfusion de Campto.
• -La neutropénie constitue un effet toxique dose-limitant. La neutropénie était réversible et non cumulative. Le délai moyen d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.
• -Les effets indésirables suivants liés de manière possible ou probable à l'administration de Campto ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² toutes les 3 semaines en monothérapie. Un même profil de tolérance a été observé chez 193 patients traités en monothérapie, suivant le schéma hebdomadaire, à la posologie de 125 mg/m² et en association avec 5-FU/AF (199 patients: 180 mg/m² toutes les 2 semaines ou 80 mg/m² toutes les semaines).
• -Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000).
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Un cas de leucémie promyélocytaire aiguë a été rapporté en tant que leucémie secondaire. Le patient, qui avait été traité préalablement par d'autres cytostatiques et radiothérapie, a été traité par Campto et ensuite par une thérapie contenant des substances à base de platine.
• +La diarrhée tardive, qui survient plus de 24 h après l'administration de Campto, constitue la toxicité limitant la posologie de Campto. En moyenne, dans les études cliniques, la première selle liquide est apparue le 5e jour lors de l'administration «toutes les 3 semaines» et le 11e jour lors de l'administration «hebdomadaire» après la perfusion de Campto.
• +La neutropénie constitue un effet toxique qui limite la posologie. La neutropénie était réversible et non cumulative. Le délai moyen d'apparition du nadir était de 8 jours, que ce soit en monothérapie ou en association.
• +Les effets indésirables suivants, potentiellement ou probablement liés à l'administration de Campto, ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² toutes les 3 semaines en monothérapie. Un profil de tolérance identique a été observé chez 193 patients traités en monothérapie, suivant le schéma hebdomadaire, à la posologie de 125 mg/m² et en association avec le 5-FU/l'AF (199 patients: 180 mg/m² toutes les 2 semaines ou 80 mg/m² toutes les semaines).
• +Les catégories de fréquence sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
• +Un cas de leucémie promyélocytaire aiguë a été rapporté en tant que leucémie secondaire. Le patient, qui avait été traité préalablement par d'autres cytostatiques et radiothérapie, a été traité par Campto et ensuite par un traitement contenant des substances à base de platine.
• -Une neutropénie a été observée en monothérapie chez 78.7% des patients; chez 22.6% d'entre eux, elle s'est avérée de grade 4 (nombre de neutrophiles <500/mm3). Pour 18% des cures évaluables, le nombre de neutrophiles était <1000/mm³ et pour 7.6% des cures, le nombre de neutrophiles était <500/mm³. La récupération était généralement totale au 22e jour.
• -En association, une neutropénie est observée chez 79.5% des patients et est sévère dans 8.7% des cas.
• +Une neutropénie a été observée en monothérapie chez 78.7% des patients; chez 22.6% d'entre eux, elle s'est avérée de grade 4 (nombre de neutrophiles <500/mm3). Pour 18% des cycles évaluables, le nombre de neutrophiles était <1'000/mm³ et pour 7.6% des cycles, le nombre de neutrophiles était <500/mm³. La récupération était généralement totale au 22e jour.
• +En association, une neutropénie a été observée chez 79.5% des patients et elle s'est avérée sévère dans 8.7% des cas.
• -En association, une anémie est rapportée chez 96.5% des patients (3% avec une hémoglobine <8 g/dl).
• -En monothérapie, une thrombocytopénie (<100'000/mm3) a été fréquemment rapportée (7.4% des patients traités et 1.8% des cures et chez 0.9% des patients et 0.2% des cures avec un nombre de thrombocytes <50'000/mm3). Chez presque tous les patients, la récupération a été complète au 22e jour. En association, une thrombocytopénie (<100'000/mm3) est observée chez 30.3% des patients et 20.4% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère (<50'000/mm3) n'a été observée.
• +En association, une anémie a été rapportée chez 96.5% des patients (hémoglobine <8 g/dl dans 3% des cas).
• +En monothérapie, une thrombopénie (<100'000/mm3) a été fréquemment rapportée (chez 7.4% des patients traités et dans 1.8% des cycles thérapeutiques, ainsi que chez 0.9% des patients et dans 0.2% des cycles thérapeutiques avec un nombre de thrombocytes <50'000/mm3). Chez presque tous les patients, la récupération a été complète au 22e jour. En association, une thrombopénie (<100'000/mm3) a été observée chez 30.3% des patients et dans 20.4% des cycles. Aucune thrombopénie sévère (<50'000/mm3) n'a été observée.
• -Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps anti-thrombocytes a été rapporté après la mise sur le marché du Campto.
• +Un cas de thrombopénie périphérique avec anticorps anti-thrombocytes a été rapporté après la commercialisation de Campto.
• -Des infections bactériennes, fongiques et virales ont été rapportées. La fréquence globale des infections est «très fréquent».
• +Des infections bactériennes, fongiques et virales ont été rapportées. La fréquence globale des infections est «très fréquentes».
• -Occasionnellement, des réactions allergiques légères ainsi que de rares réactions anaphylactoïdes ont été rapportées.
• +Occasionnellement, des réactions allergiques légères ainsi que de rares réactions anaphylactoïdes ont été observées.
• -Très rare: hypokaliémies, principalement en relation avec des diarrhées et des vomissements.
• +Très rares: hypokaliémies, principalement en relation avec des diarrhées et des vomissements.
• -Après la mise sur le marché de Campto, il y a eu de très rares cas de troubles du langage transitoires associés à la perfusion de Campto.
• -Affections cardiovasculaires
• -Des cas occasionnels d'hypotension et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés. La survenue d'événements myocardiques ischémiques après un traitement par l'irinotécan a surtout été observée en cas d'affection cardiaque préexistante, en présence d'autres facteurs de risque connus d'affections cardiaques ou après une chimiothérapie cytotoxique antérieure.
• +Après la commercialisation de Campto, de très rares cas de troubles du langage transitoires associés à la perfusion de Campto ont été recensés.
• +Affections cardiaques et vasculaires
• +Des cas occasionnels d'hypotension et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés. La survenue d'événements myocardiques ischémiques après un traitement par irinotécan a surtout été observée en cas d'affection cardiaque préexistante, en présence d'autres facteurs de risque connus d'affections cardiaques ou après une chimiothérapie cytotoxique antérieure.
• -Une pneumonie interstitielle et une pneumonie présentant des infiltrats pulmonaires ont été observées occasionnellement. Une dyspnée précoce a été rapportée.
• +Une pneumonie interstitielle et une pneumonie présentant des infiltrats pulmonaires ont été observées occasionnellement. Une détresse respiratoire précoce a été rapportée.
• -Une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients en monothérapie et en association chez 21.6% des patients (7.4% des cycles) évaluables.
• -Les nausées et les vomissements sévères ont été très fréquemment observés chez environ 10% des patients en monothérapie malgré un traitement antiémétique, en association fréquemment chez 3.5% resp. 5% des patients.
• -Une insuffisance rénale, une hypovolémie, une hyponatrémie, une hypotension et une décompensation cardiaque ont rarement été rapportées en cas de déshydratation en relation avec une diarrhée et/ou des vomissements ou une septicémie.
• -Une constipation en relation avec Campto et/ou le lopéramide est fréquemment observée (moins de 10% des patients). Des cas occasionnels d'obstruction intestinale, d'iléus ou d'hémorragie gastro-intestinale sont rapportés. De rares cas de perforations intestinales et de colite, dont des cas de typhlite et de colite ischémique ou ulcérative, ont été rapportés.
• -Des cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, dont un avec documentation bactériologique (Clostridium difficile).
• +Une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients en monothérapie et chez 21.6% des patients en association (7.4% des cycles).
• +Des nausées et vomissements sévères ont été très fréquemment observés chez environ 10% des patients en monothérapie malgré un traitement antiémétique, ainsi que fréquemment chez respectivement 3.5% et 5% des patients en association.
• +De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypovolémie, d'hyponatrémie, d'hypotension et de décompensation cardiaque ont été rapportés chez des patients déshydratés, en relation avec une diarrhée et/ou des vomissements ou un septicémie.
• +Une constipation associée à la prise de Campto et/ou de lopéramide est fréquemment observée (moins de 10% des patients). Des cas occasionnels d'obstruction intestinale, d'iléus ou d'hémorragie gastro-intestinale ont été rapportés, tout comme de rares cas de perforations intestinales et de colite, dont des cas de typhlite et de colite ischémique ou ulcérative.
• +De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, dont un avec documentation bactériologique (Clostridium difficile).
• -En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit de la phosphatase alcaline, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9.2%, 8.1% et 1.8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques.
• +En monothérapie, une augmentation transitoire légère à modérée des taux sériques de transaminases, de phosphatase alcaline ou de bilirubine a été observée respectivement chez 9.2%, 8.1% et 1.8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques.
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine est observée chez 7.3% des patients.
• +Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sériques de créatinine a été observée chez 7.3% des patients.
• -Un syndrome aigu de type cholinergique transitoire s'est très fréquemment (42.5%) manifesté et s'est avéré sévère chez 9% des patients traités par monothérapie et chez 1.5% des patients traités par association. Les symptômes principaux ont été une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaises, vertiges, troubles de la vision, myosis, larmoiements et hypersalivation pendant la perfusion de Campto ou dans les 24 heures suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Une asthénie marquée a été observée chez moins de 10% des patients traités en monothérapie et chez 6.5% des patients traités par association. Dans les essais de phase II, l'asthénie a été prononcée chez 17.6% des patients. Le lien de causalité avec Campto n'a pas été étudié. Une fièvre sans infection concomitante ou neutropénie sévère est apparue chez 12% des patients traités par monothérapie et chez 7.5% des patients traités par association.
• +Un syndrome aigu de type cholinergique transitoire s'est très fréquemment (42.5%) manifesté et s'est avéré sévère chez 9% des patients traités en monothérapie et chez 1.5% des patients traités en association. Les symptômes principaux ont été une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, transpiration, frissons, malaise, vertiges, troubles de la vision, myosis, larmoiements et salivation accrus pendant la perfusion de Campto ou dans les 24 h suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une asthénie marquée a été observée chez moins de 10% des patients traités en monothérapie et chez 6.5% des patients traités en association. Dans les essais de phase II, l'asthénie a été prononcée chez 17.6% des patients. Le lien de causalité avec Campto n'a pas été étudié. Une fièvre sans infection concomitante ou neutropénie sévère est apparue chez 12% des patients traités en monothérapie et chez 7.5% des patients traités en association.
• -En association avec le cetuximab
• -Les effets indésirables mentionnés dans cette rubrique se rapportent à l'irinotécan. On ne dispose d'aucun indice indiquant que le cetuximab influence le profil d'effets indésirables de l'irinotécan ou vice-versa. Les effets indésirables supplémentaires survenant lors de l'association avec le cetuximab sont ceux qui sont attendus avec le cetuximab (p.ex. réactions cutanées >80%). Il convient donc de consulter également l'information professionnelle d'Erbitux.
• +En association avec le cétuximab
• +Les effets indésirables mentionnés dans cette rubrique se rapportent à l'irinotécan. On ne dispose d'aucun indice indiquant que le cétuximab influence le profil d'effets indésirables de l'irinotécan ou vice-versa. Les effets indésirables supplémentaires survenant lors de l'association avec le cétuximab sont ceux qui sont attendus avec le cétuximab (par ex. réactions cutanées >80%). Il convient donc de consulter également l'information professionnelle d'Erbitux.
• -Une hypertension de stade 3 a représenté le risque principal lors de l'administration d'irinotécan combiné au bévacizumab, à 5-FU et à l'acide folinique.
• -En outre, une augmentation de la diarrhée et de la leucopénie de degré 3 et 4 ont été constatées chez les patients traités par la quadruple association par rapport aux patients traités seulement par irinotécan/5-FU/acide folinique.
• +Une hypertension de stade 3 a représenté le risque principal lors de l'administration d'irinotécan combiné au bévacizumab, au 5-FU et à l'acide folinique.
• +En outre, une augmentation des cas de diarrhée et de leucopénie de degré 3 et 4 a été constatée chez les patients traités en quadruple association par rapport aux patients traités seulement par irinotécan/5-FU/acide folinique.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Des surdoses jusqu'à environ deux fois la dose thérapeutique conseillée et pouvant éventuellement mettre la vie en danger ont été rapportées. Les effets indésirables principaux observés dans ces cas étaient une neutropénie sévère et une diarrhée. Il n'existe aucun antidote connu. En cas de surdosage, il faut prendre toutes les mesures nécessaires pour prévenir une déshydratation due à la diarrhée ou une complication infectieuse.
• +Signes et symptômes
• +Des surdoses jusqu'à environ deux fois la dose thérapeutique conseillée et susceptibles de présenter un danger vital ont été rapportées. Les effets indésirables principaux observés dans ces cas étaient une neutropénie sévère et une diarrhée.
• +Traitement
• +Il n'existe aucun antidote connu. En cas de surdosage, il faut prendre toutes les mesures nécessaires pour prévenir une déshydratation due à une diarrhée ou à une complication infectieuse.
• -Code ATC: L01XX19
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• +Code ATC
• +L01XX19
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale in vivo sur des modèles murins de tumeurs (adénocarcinome P03 du canal pancréatique, adénocarcinome mammaire MA16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs qui expriment la P-glycoprotéine (MDR) (leucémies P388 réfractaires à la vincristine et à la doxorubicine).
• +L'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale in vivo sur des modèles murins de tumeurs (adénocarcinome P03 du canal pancréatique, adénocarcinome mammaire MA16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs qui expriment la P-glycoprotéine (MDR) (leucémies P388 réfractaires à la vincristine et à la doxorubicine).
• -Des essais cliniques ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5-fluorouracile (5-FU) et traités «toutes les 3 semaines».
• -Dans 2 essais cliniques de phase III, Campto versus «soins palliatifs» et versus 5-FU respectivement, Campto a démontré une efficacité significativement supérieure en terme de survie médiane (9.2 versus 6.5 mois, resp. 10.8 versus 8.5 mois).
• -En association avec le 5-FU/l'acide folinique (traitement de 1re ligne)
• -Dans un essai de phase III, un collectif de 385 patients souffrant d'un cancer colorectal avancé a été traité en première ligne avec Campto + 5-FU/AF selon un schéma d'administration toutes les 2 semaines (De Gramont/dGM) ou un schéma d'administration hebdomadaire (AIO) (cf. «Posologie et méthodes d'administration»). Le taux de réponse (ITT-population) sous Campto + 5-FU/AF a été significativement supérieur à celui de l'association 5-FU/AF seule (34.8% versus 21.9%). Selon le schéma de traitement, les résultats sont de 39.6% versus 25.0% (n=97 patients) pour le schéma hebdomadaire (AIO) et 33.1% versus 21.0% (n=288 patients) pour le schéma toutes les 2 semaines (dGM). La survie globale médiane de tous les patients randomisés était significativement plus longue dans le groupe traité par l'association avec Campto comparée à celle du groupe traité par 5-FU/AF: 16.8 versus 14.0 mois (p=0.028). Selon le schéma de traitement, les résultats sont de 19.2 mois versus 14.1 mois pour le schéma hebdomadaire (AIO) et de 15.6 mois versus 13.0 mois pour le schéma toutes les 2 semaines (dGM).
• -En association avec le cetuximab
• +Des essais cliniques ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par le 5-fluorouracile (5-FU) et traités «toutes les 3 semaines». Dans 2 essais cliniques de phase III le à un «meilleur traitement de soutien» et au 5-FU respectivement, Campto a démontré une efficacité significativement supérieure en terme de survie médiane (9.2 versus 6.5 mois, resp. 10.8 versus 8.5 mois).
• +En association avec le 5-FU/l'acide folinique (traitement de première intention)
• +Dans un essai de phase III, un collectif de 385 patients atteints d'un cancer colorectal avancé ont été traités en première intention avec Campto + 5-FU/AF ou avec l'association 5-FU/AF seule, selon un schéma d'administration «toutes les 2 semaines» (De Gramont/dGM) ou un schéma d'administration «hebdomadaire» (AIO) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le taux de réponse (population ITT) sous Campto + 5-FU/AF a été significativement supérieur à celui de l'association 5-FU/AF seule (34.8% versus 21.9%). Selon le schéma de traitement, les résultats sont de 39.6% versus 25.0% (n=97 patients) pour le schéma «hebdomadaire» (AIO) et 33.1% versus 21.0% (n=288 patients) pour le schéma «toutes les 2 semaines» (dGM). La survie globale médiane de tous les patients randomisés était significativement plus longue dans le groupe traité par l'association avec Campto comparée à celle du groupe traité par le 5-FU/l'AF: 16.8 versus 14.0 mois (p=0.028). Selon le schéma de traitement, les résultats sont de 19.2 mois versus 14.1 mois pour le schéma «hebdomadaire» (AIO) et de 15.6 mois versus 13.0 mois pour le schéma «toutes les 2 semaines» (dGM).
• +En association avec le cétuximab
• -Au cours d'essais de phase I et II, la pharmacocinétique de l'irinotécan et du SN-38 (métabolite actif) a été évaluée chez 163 patients traités par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines à des doses allant de 100 à 750 mg/m², et chez 235 patients traités par perfusion intraveineuse hebdomadaire de 90 minutes à des doses allant de 50 à 180 mg/m². Le profil pharmacocinétique de l'irinotécan est comparable avec les deux schémas d'administration. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée pour le métabolite SN-38 avec les deux schémas d'administration.
• -Concernant le schéma d'administration toutes les 3 semaines à la posologie recommandée de 350 mg/m² (n=47), la moyenne des concentrations maximales plasmatiques (Cmax) en irinotécan et en SN-38 est respectivement de l'ordre de 6.2 µg/ml et 92 ng/ml, avec des surfaces sous courbe (SSC) correspondantes à 24.8 et 0.56 µg h/ml.
• -Concernant le schéma d'administration hebdomadaire à la dose recommandée de 125 mg/m² (n=64), la moyenne des concentrations maximales plasmatiques (Cmax) en irinotécan et en SN-38 sont, respectivement, de l'ordre de 1.7 µg/ml et 26 ng/ml avec des SSC correspondantes à 10.2 et 0.23 µg h/ml.
• +Absorption
• +Dans le cadre d'essais de phase I et II, la pharmacocinétique de l'irinotécan et du SN-38 (métabolite actif) a été étudiée chez 163 patients traités par perfusion intraveineuse de 30 minutes «toutes les 3 semaines» à des doses allant de 100 à 750 mg/m², et chez 235 patients traités par perfusion intraveineuse «hebdomadaire» de 90 minutes à des doses allant de 50 à 180 mg/m². Le profil pharmacocinétique de l'irinotécan était comparable pour les deux schémas d'administration. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques a été observée pour le métabolite SN-38 avec les deux schémas d'administration.
• +Concernant le schéma d'administration «toutes les 3 semaines» à la posologie recommandée de 350 mg/m² (n=47), la moyenne des concentrations maximales plasmatiques (Cmax) en irinotécan et en SN-38 était respectivement de l'ordre de 6.2 µg/ml et 92 ng/ml, avec des aires sous la courbe (ASC) d'environ 24.8 et 0.56 µg h/ml respectivement.
• +Concernant le schéma d'administration «hebdomadaire» à la dose recommandée de 125 mg/m² (n=64), la moyenne des concentrations maximales plasmatiques (Cmax) en irinotécan et en SN-38 était, respectivement, de l'ordre de 1.7 µg/ml et 26 ng/ml avec des ASC d'env. 10.2 et 0.23 µg h/ml.
• -La concentration maximale plasmatique (Cmax) en SN-38 est atteinte en 30 à 90 minutes après la fin de la perfusion.
• +La concentration maximale plasmatique (Cmax) en SN-38 était atteinte en 30 à 90 minutes après la fin de la perfusion.
• -Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) est de 150 l/m².La liaison aux protéines plasmatiques mesurée in vitro s'élève à environ 65% pour l'irinotécan et à environ 95% pour le SN-38.
• +Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) était de 150 l/m². La liaison aux protéines plasmatiques mesurée in vitro s'élève à environ 65% pour l'irinotécan et à environ 95% pour le SN-38.
• -L'irinotécan (CPT-11) subit une métabolisation extensive par divers systèmes enzymatiques: une hydrolyse par des carboxylestérases transforme l'irinotécan en un métabolite actif, le SN-38; une oxydation par le CYP3A4 du cycle pipéridine terminal résulte en divers produits d'oxydation pharmacologiquement inactifs, dont l'un peut être hydrolysé en SN-38 par les carboxylestérases; et une glucuronidation par l'UGT1A1 du SN-38 produit un métabolite inactif SN-38 glucuronidé (SN-38G). L'irinotécan sous forme inchangée correspond à la majorité des formes plasmatiques, suivi par le dérivé d'acide aminopentanoïque, le SN-38 glucuronidé et le SN-38.
• -Elimination
• +L'irinotécan (CPT-11) subit une métabolisation extensive par divers systèmes enzymatiques: une hydrolyse par des carboxylestérases transforme l'irinotécan en un métabolite actif, le SN-38; une oxydation par le CYP3A4 du cycle pipéridine terminal résulte en divers produits d'oxydation pharmacologiquement inactifs, dont l'un peut être hydrolysé en SN-38 par les carboxylestérases; et une glucuronidation par l'UGT1A1 du SN-38 produit un métabolite inactif, le SN-38 glucuronidé (SN-38G).
• +L'irinotécan sous forme inchangée correspond à la majorité des formes plasmatiques, suivi par le dérivé de l'acide aminopentanoïque, le SN-38 glucuronidé et le SN-38.
• +Élimination
• -Insuffisance hépatique
• -La pharmacocinétique de l'irinotécan a été étudiée chez 33 des patients cancéreux souffrant d'insuffisance hépatique. La clairance de l'irinotécan diminue de manière exponentielle avec l'augmentation de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Chez les patients ayant un taux de bilirubinémie compris entre 1.5 et 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la clairance de l'irinotécan est réduite de 40%. Chez de tels patients, une dose réduite d'irinotécan de 200 mg/m² correspond à des concentrations plasmatiques comparables à celles observées avec une dose de 350 mg/m² chez des patients ayant une fonction hépatique normale.
• -Insuffisance rénale
• -Il n'a pas été effectué d'études spécifiques chez des patients en insuffisance rénale.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique de l'irinotécan a été étudiée chez 33 des patients cancéreux atteints d'insuffisance hépatique. La clairance de l'irinotécan diminue de manière exponentielle avec l'augmentation de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Chez les patients présentant une bilirubinémie comprise entre 1.5 et 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la clairance de l'irinotécan est réduite de 40%. Chez de tels patients, une dose réduite d'irinotécan de 200 mg/m² correspond à des concentrations plasmatiques comparables à celles observées avec une dose de 350 mg/m² chez des patients cancéreux ayant une fonction hépatique normale.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Il n'a pas été effectué d'études spécifiques chez des patients présentant une insuffisance rénale.
• -L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris.
• -Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.
• -Cancérogénicité
• +L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro des cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.
• +Carcinogénicité
• -Embryotoxicité, fÅ“totoxicité et tératogénicité
• +Embryotoxicité, foetotoxicité et tératogénicité
• +Chez les rats, la radioactivité a été détectée dans le lait au cours des 5 minutes suivant l'administration intraveineuse d'irinotécan radiomarqué. Quatre heures après l'administration, la concentration était jusqu'à 65 fois plus élevée en comparaison de la concentration plasmatique.
• +
• -On ne connaît aucune incompatibilité pour l'heure.
• -Aucun autre médicament ou autres solutions de perfusion non recommandées ne doivent être mélangés à la perfusion.
• +On ne connaît aucune incompatibilité pour l'heure. Aucun autre médicament ni aucune autre solution de perfusion non recommandés ne doivent être mélangés à la perfusion de Campto.
• -Campto ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
• -Remarques concernant le stockage
• -Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et conserver à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
• -Tenir hors de la portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• -À des dilutions de 0.12, 1.4 et 3.0 mg/ml dans les solutions pour perfusion (solutions de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5%), Campto (Cytosafe) est chimiquement et physiquement stable pendant 28 jours à 5 °C tout comme à 30 °C lorsqu'il est conservé à l'abri de la lumière et dans des récipients en PEBD ou en PVC. Campto ne contient pas d'agents conservateurs. Utiliser la solution immédiatement après avoir ouvert les flacons-ampoules (Cytosafe). Si la solution n'a pas été préparée dans des conditions rigoureuses d'asepsie, elle peut si nécessaire être conservée à l'abri de la lumière au maximum pendant 24 h au réfrigérateur (2-8 °C) ou pendant 12 h à température ambiante (15-25 °C).
• +À des dilutions de 0.12, 1.4 et 3.0 mg/ml dans les solutions pour perfusion (solutions de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5%), Campto (Cytosafe) est chimiquement et physiquement stable pendant 28 jours à 5 °C tout comme à 30 °C lorsqu'il est conservé à l'abri de la lumière et dans des récipients en PEBD ou en PVC. Campto ne contient pas d'agents conservateurs. Utiliser la solution immédiatement après avoir ouvert les flacons-ampoules (Cytosafe). Si la solution n'a pas été préparée dans des conditions rigoureuses d'asepsie, elle peut si nécessaire être conservée à l'abri de la lumière au maximum pendant 24 heures au réfrigérateur (2-8 °C) ou pendant 12 h à température ambiante (15-25 °C).
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et conserver à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +
• -A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans l'ampoule la quantité voulue de Campto, immédiatement avant l'administration, en veillant à respecter les conditions d'asepsie, et l'injecter dans un flacon ou une poche de perfusion de 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0.9% soit une solution glucosée à 5%. Mélanger soigneusement Campto dans la solution à perfuser par rotation manuelle.
• +À l'aide d'une seringue graduée, prélever dans l'ampoule la quantité voulue de Campto, immédiatement avant l'administration, en veillant à respecter les conditions d'asepsie, et l'injecter dans un flacon ou une poche de perfusion de 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0.9% soit une solution glucosée à 5%. Mélanger soigneusement Campto dans la solution à perfuser par rotation manuelle.
• -Campto est perfusé pendant 30 à 90 minutes dans une veine périphérique ou centrale. La préparation ne doit pas être administrée en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse d'une durée inférieure à 30 minutes ou supérieure à 90 minutes.
• +Campto est perfusé pendant 30 à 90 minutes dans une veine périphérique ou centrale. La préparation ne doit pas être administrée en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse d'une durée inférieure à 30 minutes ou supérieure à 90 min.
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -Juillet 2019.
• -LLD V010
• +Juillet 2020.
• +LLD V011