• -composante analgésique de la neuroleptanalgésie;
• -analgésique de base d'une anesthésie générale ou locale;
• -perfusion continue pour le maintien de l'analgésie lors d'interventions de longue durée.
• +·composante analgésique de la neuroleptanalgésie;
• +·analgésique de base d'une anesthésie générale ou locale;
• +·perfusion continue pour le maintien de l'analgésie lors d'interventions de longue durée.
• - Dose i.v. bolus de fentanyl
• -Durée approx. de l'intervention µg/kg de poids corporel ml/10 kg de poids corporel
• +Durée approx. de l'intervention Dose i.v. bolus de fentanyl
• + µg/kg de poids corporel ml/10 kg de poids corporel
• -Chez les patients âgés, l'élimination du fentanyl se trouve retardée en raison d'une clearance diminuée. Comme avec d'autres opioïdes, il convient de réduire la dose initiale chez les patients âgés (>65 ans) et affaiblis. Lors de la détermination des doses suivantes, il convient de prendre en compte les effets de la dose initiale.
• +Chez les patients âgés, l'élimination du fentanyl se trouve retardée en raison d'une clairance diminuée. Comme avec d'autres opioïdes, il convient de réduire la dose initiale chez les patients âgés (>65 ans) et affaiblis. Lors de la détermination des doses suivantes, il convient de prendre en compte les effets de la dose initiale.
• +L'utilisation concomitante de fentanyl et de dépresseurs du SNC, notamment de benzodiazépines ou de médicaments apparentés, chez des patients respirant spontanément implique un risque accru de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma et de décès. Si l'on décide d'administrer du fentanyl en même temps qu'un dépresseur du SNC, notamment une benzodiazépine ou un médicament apparenté, la dose efficace la plus faible des deux médicaments doit être utilisée et la durée du traitement concomitant doit être aussi courte que possible. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour détecter des signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation profonde. À cet égard, il est formellement recommandé d'informer les patients et leurs soignants d'être attentifs à ces symptômes (voir «Interactions»).
• +
• -Les médicaments agissant sur le système nerveux central barbituriques, benzodiazépines, neuroleptiques, gaz halogénés ou autres dépresseurs non spécifiques du SNC (par ex. l'alcool) peuvent renforcer la dépression respiratoire induite par les opioïdes. Réduire la posologie du fentanyl chez les patients ayant reçu de ces médicaments.
• -Le fentanyl est une substance soumise à une clearance élevée. Elle est métabolisée rapidement et de façon extensive, principalement par le CYP3A4.
• -L'utilisation simultanée d'inhibiteurs de cet isoenzyme peut augmenter la concentration de fentanyl. L'itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4) n'a pas entraîné d'effet significatif sur la pharmacocinétique du fentanyl i.v. à une dose orale de 200 mg par jour pendant 4 jours.
• -Le ritonavir, l'un des inhibiteurs les plus puissants du CYP3A4, administré oralement, réduit la clearance du fentanyl i.v. des deux tiers et prolonge la demi-vie de plus du double; après une dose unique de fentanyl i.v., le pic de concentration plasmatique était pourtant inchangé.
• -L'utilisation simultanée de fluconazole ou de voriconazole et de fentanyl peut augmenter l'exposition au fentanyl.
• -En cas d'utilisation du fentanyl en dose unique, un encadrement et une surveillance particulièrement méticuleuse des patients sont recommandés lors de l'administration simultanée d'un puissant inhibiteur du CYP3A4. En cas de traitement continu, il faut envisager une réduction de la dose du fentanyl, afin d'éviter une accumulation du fentanyl, ce qui pourrait augmenter le risque d'apparition d'une dépression respiratoire durable ou retardée.
• +Médicaments dépresseurs du système nerveux central (SNC)
• +Les médicaments agissant sur le système nerveux central, tels que les barbituriques, les benzodiazépines ou médicaments apparentés, les neuroleptiques, les anesthésiques généraux et d'autres dépresseurs non spécifiques du SNC (par ex. l'alcool) peuvent renforcer la dépression respiratoire induite par les opioïdes. Réduire la dose du fentanyl chez les patients ayant reçu ce type de médicaments exerçant un effet dépresseur sur le SNC.
• +L'utilisation concomitante de ce type de médicaments et de fentanyl chez les patients respirant spontanément peut accroître le risque de dépression respiratoire, de sédation profonde, de coma et de décès (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (inhibiteurs du CYP3A4)
• +Le fentanyl est une substance soumise à une clairance élevée. Il est métabolisé rapidement et de façon extensive, principalement par le CYP3A4. Lors de l'administration de fentanyl, l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A4 peut entraîner une diminution de la clairance du fentanyl. Après administration d'une dose unique de fentanyl, la phase de risque de dépression respiratoire peut être prolongée, c'est pourquoi une prise en charge particulière et une surveillance plus longue du patient peuvent s'avérer nécessaires. Lors de l'administration de doses répétées de fentanyl, le risque de dépression respiratoire aiguë et/ou retardée peut être accru et nécessiter une diminution de la dose de fentanyl afin d'éviter une accumulation du fentanyl.
• +Le ritonavir (un puissant inhibiteur du CYP3A4) administré oralement a diminué de deux-tiers la clairance d'une dose intraveineuse unique de fentanyl, sans toutefois modifier les concentrations plasmatiques maximales du fentanyl. En revanche, l'itraconazole (un autre inhibiteur puissant du CYP3A4) n'a pas entraîné d'effet significatif sur la pharmacocinétique du fentanyl i.v. à une dose orale de 200 mg par jour pendant 4 jours. L'administration concomitante d'autres inhibiteurs puissants ou moins puissants du CYP3A4, tels que le voriconazole ou le fluconazole, et de fentanyl peut également entraîner une exposition accrue et/ou prolongée au fentanyl.
• +Inhibiteurs de la monoamine oxydase (inhibiteurs de la MAO)
• -La posologie d'autres médicaments déprimant le SNC doit être réduite après l'administration de fentanyl.
• -En cas d'utilisation simultanée d'étomidate et de fentanyl, la clearance plasmatique totale et le volume de distribution de l'étomidate diminuent d'un facteur 2 à 3, tandis que la demi-vie n'est pas modifiée.
• -L'utilisation simultanée de fentanyl et de midazolam intraveineux entraîne une augmentation de la demi-vie plasmatique terminale et une diminution de la clearance plasmatique du midazolam.
• +La posologie d'autres médicaments déprimant le SNC doit être réduite après l'administration de fentanyl. Cela est particulièrement important après des interventions chirurgicales, car l'analgésie profonde est associée à une forte dépression respiratoire qui peut persister ou réapparaître pendant la phase postopératoire. L'administration d'un médicament dépresseur du système nerveux central, tel qu'une benzodiazépine ou un médicament apparenté, au cours de cette phase peut accroître le risque de dépression respiratoire de manière disproportionnée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En cas d'utilisation simultanée d'étomidate et de fentanyl, la clairance plasmatique totale et le volume de distribution de l'étomidate diminuent d'un facteur 2 à 3, tandis que la demi-vie n'est pas modifiée.
• +L'utilisation simultanée de fentanyl et de midazolam intraveineux entraîne une augmentation de la demi-vie plasmatique terminale et une diminution de la clairance plasmatique du midazolam.
• -Les études sur animaux ont montré sa toxicité au niveau des fonctions de reproduction, à des doses toxiques pour la mère (v. «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
• -L'administration i.m. ou i.v. de fentanyl est déconseillée pendant l'accouchement, (y c. en cas de césarienne), parce que le fentanyl franchit la barrière placentaire et peut abaisser la respiration spontanée durant la période néonatale. Au cas où Fentanyl-Mepha i.v. serait tout de même administré, des appareils de support ventilatoire pour la mère et l'enfant doivent être immédiatement disponibles en cas de besoin. Un antagoniste des opioïdes pour l'enfant doit toujours être disponible.
• +Les études sur animaux ont montré sa toxicité au niveau des fonctions de reproduction, à des doses toxiques pour la mère (v. «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu.
• +L'administration i.v. de fentanyl est déconseillée pendant l'accouchement, (y c. en cas de césarienne), parce que le fentanyl franchit la barrière placentaire et peut abaisser la respiration spontanée durant la période néonatale. Au cas où Fentanyl-Mepha i.v. serait tout de même administré, des appareils de support ventilatoire pour la mère et l'enfant doivent être immédiatement disponibles en cas de besoin. Un antagoniste des opioïdes pour l'enfant doit toujours être disponible.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l'administration en intraveineuse de fentanyl durant les études cliniques:
• +Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l'administration par voie intraveineuse de fentanyl durant les études cliniques:
• -Affections psychiques
• +Affections psychiatriques
• -Fréquents: bradycardie, tachycardie, hypotonie.
• +Fréquents: bradycardie, tachycardie, hypotension.
• -Données postmarketing
• +Données post-commercialisation
• -Très rares: Hypersensibilité (y compris choc anaphylactique, réaction anaphylactoïde et urticaire).
• +Très rares: hypersensibilité (y compris choc anaphylactique, réaction anaphylactoïde et urticaire).
• -Très rares: Convulsions, perte de connaissance, myoclonies.
• +Très rares: convulsions, perte de connaissance, myoclonies.
• -Très rares: Arrêt cardiaque (v. «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: arrêt cardiaque (v. «Mises en garde et précautions»).
• -Très rares: Dépression respiratoire (v. «Mises en garde et précautions»).
• -Affection de la peau
• -Très rares: Prurit.
• -Lorsque le fentanyl est administré avec un neuroleptique, les effets secondaires suivants peuvent survenir: sensation de froid et/ou frissons, agitation, hallucinations postopératoires et symptômes extrapyramidaux (v. «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: dépression respiratoire (v. «Mises en garde et précautions»).
• +Affection de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très rares: prurit.
• +Lorsque le fentanyl est administré avec un neuroleptique, les effets indésirables suivants peuvent survenir: sensation de froid et/ou frissons, agitation, hallucinations postopératoires et symptômes extrapyramidaux (v. «Mises en garde et précautions»).
• -Le fentanyl est un opiacé ayant des propriétés µ-agonistes possédant également une action correspondant à celle de la morphine sur les récepteurs δ et κ.
• +Le fentanyl est un opioïde synthétique possédant le mode d'action pharmacologique d'un agoniste µ.
• -Le fentanyl subit une importante biotransformation dans le foie par le CYP3A4. Son principal métabolite est le norfentanyl. Sa clearance est de 574 ml/min. Les premiers métabolites sont détectés quelques minutes déjà après administration i.v. Les principales voies de dégradation sont la N-désalkylation et l'hydroxylation oxydative. L'activité pharmacologique des métabolites est nulle ou très faible.
• +Le fentanyl subit une importante biotransformation dans le foie par le CYP3A4. Son principal métabolite est le norfentanyl. Sa clairance est de 574 ml/min. Les premiers métabolites sont détectés quelques minutes déjà après administration i.v. Les principales voies de dégradation sont la N-désalkylation et l'hydroxylation oxydative. L'activité pharmacologique des métabolites est nulle ou très faible.
• -Chez les malades dont le débit sanguin hépatique est diminué ou chez ceux souffrant d'une insuffisance hépatique grave, la clearance du fentanyl peut s'abaisser et, par conséquent, retarder son élimination. A ce jour, aucun cas d'élimination retardée n'a été observé chez les insuffisants rénaux.
• +Chez les malades dont le débit sanguin hépatique est diminué ou chez ceux souffrant d'une insuffisance hépatique grave, la clairance du fentanyl peut s'abaisser et, par conséquent, retarder son élimination. A ce jour, aucun cas d'élimination retardée n'a été observé chez les insuffisants rénaux.
• -Chez les nouveau-nés, la liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est d'environ 62% et est donc inférieure à celle observée chez l'adulte. La clearance et le volume de distribution sont augmentés chez le nourrisson et l'enfant. Les besoins en fentanyl peuvent donc le cas échéant être plus élevés.
• +Chez les nouveau-nés, la liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est d'environ 62% et est donc inférieure à celle observée chez l'adulte. La clairance et le volume de distribution sont augmentés chez le nourrisson et l'enfant. Les besoins en fentanyl peuvent donc le cas échéant être plus élevés.
• -D'après les données d'une étude dans laquelle du fentanyl a été administré par voie intraveineuse à des patients lors de transplantation rénale, il semble que la clearance du fentanyl chez ces patients est possiblement réduite. Si des patients avec une fonction rénale diminuée reçoivent du fentanyl, ils doivent être surveillés attentivement à l'égard de signes de toxicité du fentanyl. La dose doit être réduite si nécessaire (v. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +D'après les données d'une étude dans laquelle du fentanyl a été administré par voie intraveineuse à des patients lors de transplantation rénale, il semble que la clairance du fentanyl chez ces patients est possiblement réduite. Si des patients avec une fonction rénale diminuée reçoivent du fentanyl, ils doivent être surveillés attentivement à l'égard de signes de toxicité du fentanyl. La dose doit être réduite si nécessaire (v. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une augmentation de la clearance de jusqu'à 44% et une augmentation du volume de distribution entraînent une diminution de la concentration plasmatique de fentanyl. Une dose de fentanyl plus élevée peut donc le cas échéant s'avérer nécessaire.
• +Une augmentation de la clairance de jusqu'à 44% et une augmentation du volume de distribution entraînent une diminution de la concentration plasmatique de fentanyl. Une dose de fentanyl plus élevée peut donc le cas échéant s'avérer nécessaire.
• -En cas de surpoids, la clearance du fentanyl augmente. Chez des patients avec un IMC >30, la clearance du fentanyl augmente d'environ 10% par 10 kg de masse maigre.
• +En cas de surpoids, la clairance du fentanyl augmente. Chez des patients avec un IMC >30, la clairance du fentanyl augmente d'environ 10% par 10 kg de masse maigre.
• -Les études in-vitro sur des cellules de mammifères ont montré que le fentanyl avait des effets mutagènes, tout comme d'autres analgésiques opioïdes, ceci a été observé seulement à des concentrations cytotoxiques et en présence d'activateurs métaboliques. Les tests in-vivo de mutagénicité sur les bactéries et les rongeurs ont été négatifs avec le fentanyl.
• +Les études in-vitro réalisées sur des cellules de mammifères ont montré que le fentanyl avait des effets mutagènes, tout comme d'autres analgésiques opioïdes, ceci a été observé seulement à des concentrations cytotoxiques et en présence d'activateurs métaboliques. Les tests in-vivo de mutagénicité sur les bactéries et les rongeurs ont été négatifs avec le fentanyl.
• -La solution est à utiliser immédiatement après ouverture. Tout reste doit être jeté.
• +La solution est à utiliser immédiatement après ouverture. Les quantités résiduelles doivent être jetées.
• -Conserver à température ambiante (15–25 °C) à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants.
• +Conserver à température ambiante (15–25°C) à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants. Les quantités résiduelles non utilisées doivent être jetées.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Porter des gants pour ouvrir l'ampoule. Une exposition involontaire de la peau doit être traitée par un rinçage à l'eau de la surface concernée. N'utiliser ni savon, ni alcool, ni d'autres produits nettoyants susceptibles de causer une abrasion cutanée chimique ou physique.
• -Fentanyl-Mepha i.v.: amp. 10× 2 ml. (A+)
• -Fentanyl-Mepha i.v.: amp. 10× 10 ml. (A+)
• +Fentanyl-Mepha i.v.: amp. 10× 2 ml (A+)
• +Fentanyl-Mepha i.v.: amp. 10× 10 ml (A+)
• -Mars 2015.
• -Numéro de version interne: 1.2
• +Décembre 2018.
• +Numéro de version interne: 2.1